药品生产洁净区.doc

药品生产洁净区(室)洁净度的保证
出处：北京欣惠泽奥科技有限公司专营实验室仪器、分子生物学试剂、生物化学试剂、细胞培养基、实验室器材及玻璃器   发布日期：2011-1-20 9:49:43   浏览次数：205

　　近年来，随着GMP认证及复认证工作的进行，特别是GMP(2009年4月公示)专家讨论版的出台，进一步强调了“药品质量是设计和生产出来的”，保证药品质量的生产的环境要求也在提高，洁净技术工程受到制药企业的普遍关注。下面将对药品生产中影响洁净度的因素进行分析，愿有助于大家更深刻了解微生物污染及其控制，以便在实际应用中有更进一步的提高。
　　药品生产中的洁净区(室)是指将一定空间范围内的空气中微粒子、有害气体、细菌等污染物排除，并将室内温度、洁净度、室内压力、气流速度与气流分布、噪音振动及照明、静电控制在某一需求范围内，而所给予特别设计的房间。也就是说不论外在空气条件如何变化，其室内均能具有维持原先所设定要求的洁净度、温湿度及压力等性能特性。根据以上功能按洁净程度要求不同又分为100级、1万级、10万级、30万级4个级别(或A、B、C、D4个级别)。
　　1 合理选择洁净室送(回)风方式
　　1.1 送风方式的选择
　　1.1.1 乱流式(TurbulentFlow)
　　空气由空调箱经风管与洁净室内的高效空气过滤器(HEPA)进入洁净室，并由洁净室两侧隔间墙板或高架地板回风。气流非直线型运动而呈不规则之乱流或涡流状态。
　　优点：构造简单、系统建造成本低，洁净室之扩充比较容易，在某些特殊用途场所，可并用无尘工作台，提高洁净室等级。
　　1.1.2 层流式(Laminar)
　　层流式空气气流运动成一均匀的直线形，空气由覆盖率100%的过滤器进入室内，并由高架地板或两侧隔墙板回风，此型式适用于洁净室等级较高的环境。其型式可分为水平层流式和垂直层流式2种。
　　(1)水平层流式：水平式空气自过滤器单方向吹出，由对边墙壁的回风系统回风，尘埃随风向排出室外，一般在下流侧污染较严重。优点：构造简单，运转后短时间内即可达稳定状态。缺点：建造费用比乱流式高，室内空间不易扩充。
　　(2)垂直层流式：房间天花板完全以ULPA过滤器覆盖，空气由上往下吹，可得较高的洁净度，在生产中或工作人员所产生的尘埃可快速排出室外而不会影响其他工作区域。优点：管理容易，运转开始短时间内即可达稳定状态，不易受作业状态或作业人员影响。缺点：构造费用较高，弹性运用空间困难，天花板吊架相当占空间，维修更换过滤器较麻烦。
　　1.1.3 复合式(MixedType)
　　所谓复合式即为将乱流式及层流式予以复合或并用，可提供局部超洁净的空气。
　　(1)洁净隧道(CleanTunnel)，以HEPA或ULPA过滤器将工作区域100%覆盖，使洁净度等级提高至100级以上，可节省安装运转费用。此型式需将作业人员的工作区与产品和机器维修隔离，以避免机器维修时影响工作及产品品质。
　　洁净隧道还有弹性扩充容易、维修设备时可在维修区轻易执行等优点。
　　(2)洁净管道(CleanTube)，将产品流程经过的自动生产线包围并净化处理，将洁净度等级提至100级以上。因产品和作业员及发尘环境相互隔离，少量送风即可得到良好洁净度，可节省能源，不需人工的自动化生产线最适宜使用。药品、食品业界及半导体业界均适用。
　　(3)并装局部洁净室(CleanSpot)，将洁净室等级10000～100000之乱流洁净室内之产品制程区的洁净度等级提高为10～1000级以上，以为生产之用;洁净工作台、洁净工作棚、洁净风柜即属此类。
　　根据实际生产的需要可以选择不同的送风方式来满足生产，保证产品质量。
　　1.2 洁净室内气流影响洁净室的洁净度
　　1.2.1 洁净室的气流方向影响其洁净度
　　人、机器间隔、建筑结构等所产生的尘埃移动、扩散受到气流的支配。洁净室利用高效HEPA过滤空气，其尘埃阻隔率达99.97%～99.99995%之多，因此经过此过滤器过滤的空气可以说十分干净。然而洁净室内除了人以外，尚有机器等发尘源，这些发生的尘埃一旦扩散，即无法保持洁净空间，因此必须利用气流将发生的尘埃迅速排出室外。
　　1.2.2 气流速度左右洁净室洁净性能
　　0.3～0.5m/s的气流速度为一般洁净室所选择，此气流速度属微风区域，易受人、机器等的运动引起的干扰而趋于混乱，即使提高风速可抑制此影响以保持洁净度，但提高风速，将导致运转成本增加。所以，应在满足要求的洁净度水平下，能以最适宜的风速供应，减少能源消耗。
　　另一方面，欲稳定洁净室的洁净度，始终均一气流为重要因素，均一气流若无法保持，表示风速有异，特别是在壁面，气流会沿着壁面发生涡流作用，此时要实现高洁净度事实上很困难。
　　垂直层流式要保持气流均一必须做到以下几点：(1)进风面的风速不可差异;(2)地板回风板回风不可有速度上的差异。速度过低(<0.2m/s)或过高(>0.7m/s)均有涡流现象发生，而0.5m/s的速度，气流则较均一，目前一般洁净室，其风速均取在0.3～0.5m/s之间。
　　影响洁净室的气流因素很多，如生产设备、人员、洁净室装材、照明器具工作桌等障碍物，在相接处均会有涡流现象发生，其附近的洁净度将会较差，同时对于生产设备上方气流的分流点，亦应列入考虑因素。
　　2 理顺生产工艺，合理布置空间
　　2002年实施的《洁净厂房设计规范》明确指出，洁净厂房“工艺平面布置应合理、紧凑。洁净室或洁净区内只布置必要的工艺设备以及有空气洁净度要求的工序和工作室”。合理布局首先要理顺工艺流程，避免迂回往返。工作室的平面空间应合理，既有利于操作，又便于维修，不应预留闲置面积和空间。合理的空间与面积，也有利于合理的分区，防止混杂事故。
　　洁净室面积和空间的大小关系着送风量的多少，决定着空调能耗的大小，影响工程的投资，并非越大越好。
　　但洁净室的空间面积太小可能不便于操作、维修。所以，设计合理的空间面积应考虑到设备操作、维修的需要。生产区和储存区应有与生产规模相适应的空间面积，用以安置设备、物料，便于操作和维修。一般洁净室高度控制在2.20～2.60m，对个别较高的设备可在局部加高，而不宜全面提高洁净区的高度。车间内部应设有物料的中间站，其面积足以存放物料、中间产品、待验品和成品，且便于明确分区，以最大限度地减少差错和交叉污染。
　　3 控制人流、物流，阻止带入微生物或微粒杂质
　　洁净室应设专用的人流、物流通道。人员应按规定的净化程序进入，并应严格控制人数。对于物料可在除去浮尘后拆去外包通过缓冲间或传递柜送入。不同洁净等级的洁净区物品则通过传递窗传送。中间站宜设在中心位置，以便缩短运送距离。洁净区内不设与本岗位无关的管道。充分利用上下或周围的技术夹层，所有公用管道、工艺管道的主干管均在技术夹层安装。穿越地面、隔墙的管道尽可能靠近使用点并敷设套管，套管内的管道不应有焊缝，管道与套管之间应有可靠的密封措施。进入洁净室的管道应为不锈钢材质。
　　4 完善设备功能，减少污染机会
　　设备的材质、加工精度、密闭程度以及管理制度都与交叉污染有关。所以除了合理布局外，提高设备的自动化水平和组成联动的生产线，以减少操作人员，降低人员的活动频率，也是防止交叉污染的必要措施。
　　产尘量较大的固体制剂车间，要防止发生交叉污染。(1)选购的设备应有防护罩及携带有除尘装置;(2)要采取隔离措施，将其分成操作室和前室或操作室和辅机室。前室在平面布置上一般采用单机单室，辅机室可设在非洁净区，检修门设在走廊一侧。如压片、自动包衣、胶囊分装等设备可采用此类分隔方法;(3)对于有些不带除尘辅机设备又不密封的单机，如粉碎机、粉剂或颗粒包装机，则可把隔离区内的排风经过滤后再送回隔离区，即形成自循环。
　　在生产过程中，有些药品引湿性强，当要求空气相对湿度低于50%甚至45%时，冷冻除湿很难达到要求。在许多除湿措施中，氯化锂转轮除湿较适用。除湿机可装在有特殊除湿要求的洁净室或单独设置空调送回风，以净化的空气作为该岗位低湿的保护性空气，自成一个循环系统。
　　5 科学设置空调净化系统
　　5.1 根据洁净度等级分设空调净化系统
　　对生产β-内酰胺类、避孕药品、激素类、强毒微生物及抗肿瘤药品、放射性药品等的洁净室，要单独设置空调系统，室内要保持正压，与相邻房间或区域之间要保持相对负压，送风口和排风口均应安装高效空气过滤器，以将这些药物的污染降至最低限度。其排风口与其他药物净化空调系统的新风口之间应相隔一定的距离。送风、回风和排风的启闭应有连锁装置。
　　下列情况的空气净化系统，如经处理仍不能避免交叉污染时，则不应利用回风。应单独设局部排风系统，洁净室的排风口应有防倒灌装置。(1)固体物料的粉碎、称量、配料、混合、制粒、压片、包衣、灌装等工序;(2)固体口服制剂的颗粒、成品干燥设备所使用的净化空气;(3)用有机溶媒精制的原料药精制、干燥工序;(4)凡工艺过程中产生大量有害物质、挥发性气体的生产工序。
　　对面积较大、空气洁净度较高，位置集中及消声、振动控制要求严格的洁净室宜采用集中式净化空调系统。反之，可采用分散式净化空调系统。根据生产工艺要求设置值班风机，并保持室内空气洁净度和正压，防止室内结露。
　　风管断面尺寸应考虑对内壁的清洁处理，并在适当位置设清扫口。净化空气调节系统的新风管、回风总管，应设密闭调节阀。送风机的吸入口处和需要调节风量处，应设调节阀。洁净室内的排风系统，应设置调节阀、止回阀或密闭阀。总风管穿过楼板和风管穿过防火墙处，必须设置防火阀。
　　净化空气调节系统的风管和调节阀以及高效空气过滤器的保护网、孔板和扩攻孔板等附件的制作材料和涂料，应根据输送空气的洁净度要求及其所处的空气环境条件确定。在中效和高效的空气过滤器前后，应设置测压孔。在新风管和送回风总管以及需要调节风量的支管上，应设置风量测定孔。风管以及风管的保温、消声材料及其粘结剂，应采用非燃烧材料或难燃烧材料。将高效过滤器设置在围护结构的进风口上，其本意是防止污染进入生产系统(包括管路与机组)。由于高效过滤器承担了阻止微生物向洁净区渗漏的重责，一旦产生泄漏，就无法保证产品质量。为了防止在长期运行过程中因高效过滤器表面密封条弹性降低或老化，还要求定期测试，因此对进风口内高效过滤器要求泄漏检查。另外还要强调的是，在更换高效过滤器时最好先将管路进行消毒。
　　5.2 选用适宜的空气过滤器
　　空气过滤器(以下简称“过滤器”)的不当使用，也直接关系到洁净效果，影响着药品的质量。
　　选择过滤器要确定过滤器效率：终级过滤器(高效或亚高效)的性能可靠性强，初级过滤器和中效过滤器维护方便。过滤器的过滤面积大，能容纳的粉尘就多，其寿命就长。而且过滤面积大，气流穿过材料的速度就低，过滤器的阻力就小。研究表明，对于同种结构、同样滤材的过滤器，当阻力确定时，过滤面积增加50%，过滤器的使用寿命会延长70%～80%;面积增加1倍，过滤器的使用寿命约增加2倍。增加过滤面积时，显然要考虑过滤器的结构和现场条件。例如袋式过滤器，可以通过增加滤袋的数量和滤袋的长度来增加过滤面积;对于传统有隔板过滤器，可以减小隔板间距以增加滤纸褶数的可能性。
　　初效滤器的过滤效率偏低也能影响其使用寿命。因此，应首先根据送风的洁净要求确定末级过滤器的效率，然后选择起保护作用的过滤器(预过滤器)，如果这级过滤器亦需保护，再在它的上风端增设过滤器。应妥善匹配各级过滤器的效率，若相邻两级的效率相差太大，则前一级起不到保护后一级的作用。
　　因挡风板故障或设计失误，使风机直吹过滤器，造成过滤器非正常损坏的事时有发生。虽然能杀菌的新滤材不断推出，但其杀菌功能再强，也难以调动过滤器上的灰尘去杀菌。如果确实需要消灭混在过滤器积灰中的微生物，就要采取相应的手段，而对过滤器本身不应寄予过高希望。
　　5.3 过滤效果也受气候因素影响
　　杨柳树较多的地区，在空调设计时就应该采取相应措施，如改变进风口高度或在进风口加护网。若措施不当，那就只剩一招：在飘絮的季节勤换过滤器。
　　初春的早晨，北方气温往往很低，雨水在地面可以结成薄冰。滤材上的雨滴在这时有可能结冰，并迅速地将过滤器封堵。由蓬松材料制成的过滤器(大多数低效率过滤器)能挺一阵子。当滤材为致密的滤纸时，1h就足以将过滤器封死。雾滴是更小、更轻的液态颗粒物，它在0℃以下的物体表面结成冰晶。过滤器会因冰晶附身而透不过气来。如果可能出现冰雨或树挂，最好留有一套过滤器备件，以备应急使用。
　　雾滴容易与滤材上的积灰混成泥巴。若滤料很蓬松，泥浆会随风进入过滤器下风端，过滤器还能凑合着用;如果滤材致密或吸水变软，泥巴会将过滤器封死。有些过滤器可能不怕连阴雨，但怕持续的雾天。阴雨天粉尘少，而且稍有措施就能将雨水挡在过滤器之外。雾天的粉尘可一点也不会少，更何况，现有各种措施也挡不住与雾接触。
　　绝大多数情况下，风速越低，过滤器的使用效果越好。小粒径粉尘的扩散作用(布朗运动)明显，风速低了，气流在过滤材料中滞留的时间就长一些，粉尘就有更多的机会撞击障碍物，因此过滤效率就高。经验表明，对于高效过滤器，风速减少50%，粉尘的透过率会降低近一个数量级(效率数值增加一个9)，风速增加1倍，透过率会增加一个数量级(效率降低一个9)。
　　6 定期消毒灭菌，消灭污染源
　　工业洁净室从来不会顾及沉积在系统或室内的没有生命的微粒(或称为一次污染)，也没有考虑由此会发生微生物二次污染。事实上，微生物在不利环境中会长期潜伏，一旦条件合适就会大量繁殖。只要整个系统中存在一次污染就可导致长期持续的潜在风险如果我们控制措施不力，就有可能使这种潜在风险显现出来，从而出现微生物的污染。事实表明，单纯的净化除菌无法有效地控制生物污染，单靠过滤器难以防范，还需要灭菌技术。
　　消毒灭菌的方法有物理和化学两大方法，有关书籍都可查到它们的使用对象、原理和方法，这里只简单说明一下臭氧消毒方法的注意点。
　　空气消毒用臭氧发生装置时要达到阀值浓度，发生浓度低于阀值浓度，是达不到灭菌效果的，而浓度过高会造成运行成本增加，所以应该计算选用合适范围的发生浓度的臭氧发生装置。臭氧的灭菌效果在湿度为70%～80%条件下最理想，在湿度低于45%时效果较差，所以一般使用中，特别是制药车间无菌室、病房等使用应注意在环境中适当增加湿度。
　　7 结语
　　通过强调除菌控制保证送入洁净无菌的空气、强调气流控制稀释或排除人员发菌、压差控制消除室外污染空气的渗漏、人物流生产流程区域控制等一系列措施，提供了一个综合的保障，实现了现代无菌洁净区(室)。
　　由此可见，采用综合措施来实施全新的微生物污染控制概念，将除菌的物理性能与杀菌的化学性能有机地结合在一起，将宏观的空气净化技术与微观技术结合起来，为药品生产提供了一种切实可行的洁净保障体系。

洁净室的压差控制

对制药厂各洁净室压差进行控制，其目的是保证洁净室在正常工作或平衡暂时受到破坏时，空气都能从洁净度高的区域流向洁净度低的区域，使洁净室的洁净度不受到污染空气的干扰。洁净室压差控制是制药厂洁净厂房净化空调系统设计的重要环节，是保证洁净区洁净度的重要措施。《洁净厂房设计规范》GB50073－2001（以下简称《洁净规范》）的洁净室压差控制章节包括5条内容，全部是针对洁净室压差控制的条款。《药品生产质量管理规范》（1998年修订）第十六条要求，洁净区要有指示压差的装置。

洁净室压差控制分为3个步骤：
第一步，确定洁净区各洁净室的压差；
第二步，计算洁净区各洁净室维持压差的压差风量；
第三步，采取技术措施，保证洁净室压差风量，维持洁净室压差恒定。

第一步：确定洁净区各洁净室的压差
    按照《洁净规范》6.2.l条和6.2.2 条的要求，洁净室与周围的空间必须维持一定的压差，并应按生产工艺要求决定维持正压差或负压差。不同等级的洁净室以及洁净区与非洁净区之间的压差，应不小于5 帕，洁净区与室外的压差，应不小于10帕。
同一洁净区各洁净室的压差
    在实际工程中，确定同一洁净区各洁净室的压差，可以把每个洁净室的压力与洁净区走廊相比较， 以洁净区走廊压力值为基准。因为洁净区走廊贯穿每一个洁净室，每个洁净室与洁净区走廊的压差确定了，洁净室之间的压差也就确定了。所有洁净室的压力值都以洁净区走廊压力值为基准，互相间的压差值就不会混乱。如固体制剂车间，可以确定洁净区走廊正压值为18帕（洁净区室外为0帕）；粉碎间、称量间散尘严重，一般通过前室与洁净区走廊相连，为避免房间内含尘量较大的气流通过走廊扩散到其它房间，可以确定粉碎间、称量间正压值为12帕，前室正压值为15帕。这样，粉碎间、称量间相对于前室为负压，前室相对于洁净区走廊为负压。气流从洁净区走廊流向前室，从前室流向粉碎间、称量间。净干器具存放间用于存放洗净、烘干的器具，为避免污染，可确定该房间正压值为21帕，以避免走廊气流流入该房间。
不同等级洁净区之间的压差
    确定不同等级洁净区之间的压差，可以先确定低洁净度级别洁净室的正压，再依次提高正压值基数，确定高洁净度级别洁净室正压。如，水针剂车间含10万级洁净区、万级洁净区、局部百级洁净区。10万级洁净区走廊正压值为18帕，因此就要提高万级洁净区整体的正压值。总之，万级洁净区与10万级洁净区相邻房间之间要有不小于5帕的正压差。万级洁净区有百级洁净区房间，对此，只要提高百级洁净区房间正压即可。
特殊情况洁净区的压差
    某些药品的生产车间，比如软胶囊生产车间，在同一洁净区内有相对湿度不同的洁净室，对此，应控制比较干燥的洁净室，相对相邻洁净室为正压，以免湿空气流向干燥的洁净室。青霉素类等高致敏性药品的生产厂房，分装室等有药粉暴露的洁净室应保持相对负压。
第二步：确定维持压差的压差风量
    洁净区各洁净室维持正压差的压差风量，需要由室外新风补充。因此洁净室正压差风量的大小，直接影响到净化空调系统的新风比，以及净化空调系统的耗能量。洁净区各洁净室维持负压差的压差风量，由该洁净室外渗入洁净室，在很多情况下，其是未经净化处理的室外风，因此洁净室负压差风量的大小，直接关系到负压洁净室的洁净度。目前，常见的计算洁净室压差风量的方法有缝隙法和换气次数法。缝隙法即根据洁净室门窗等缝隙总长度来估算洁净室压差风量，但在实际应用中，统计门窗等条缝数量的工作比较繁琐且易造成错漏，目前已较少应用。换气次数法，即根据洁净室换气次数来估算洁净室压差风量。在实际工程应用中，该方法具有简便、易行、较准确等优点，是常用的方法。《洁净规范》条文说明第6.2.3条推荐换气次数法，并提出按下列数据选用：压差5帕时，1～2次/小时，压差10帕时，2～4次/小时。其他工具书也有推荐值，如《实用供热空调设计手册》（以下简称《手册》）推荐值为压差4.9 帕时，0.7 次/小时，压差9.81帕时，1.2 次/小时。
    但是，在实际应用中，人们发现，《洁净规范》推荐的数据趋于保守，消耗压差风量大，不经济；而《手册》推荐的数值比较适宜。在实际工程中，完全可以通过加强洁净室围护结构气密性，从而减少房间压差风量。根据洁净室压差值大小，压差风量宜按l～2次/小时的换气次数选用。
第三步：维持洁净室压差恒定
    上述洁净室压差值、压差风量，都只是理论值，需要采取一定的技术措施和设施来实现。在实际工程中，控制洁净室压差的方式有多种：
    一般的情况下，采取定风量系统的方式较多，即首先保证洁净室送风量相对恒定，调节洁净室回风量或排风量，从而控制洁净室压差风量，维持洁净室压差值；还可在洁净室回（排）风支管上安装手动对开多叶调节阀或蝶阀，调节回（排）风量，控制室内压差。其优点是设备简单，有效。
    在空调系统调试时调好洁净室内压差的方法，其缺点是在空调系统运行过程中，洁净室内压差偏离设定值时，调节比较麻烦。该方法与其它方式配合使用，是目前工程中常见的控制洁净室压差的手段之一。在洁净室回（排）风口，安装阻尼层（如单层无纺布、不锈钢滤网、铝合金滤网、尼龙滤网等），能够有效地保证洁净室的正压，但需经常更换作为阻尼层的过滤网，以防洁净室内正压过高。
    在相邻房间隔墙上安装余压阀，以控制正压。其优点是设备简单，可靠，缺点是余压阀尺寸比较大，通风量有限，不方便安装，也不方便与风管连接，只能在个别洁净室安装。
    在洁净室回（排）风支管调节阀阀轴上，安装电动执行系统，从而与相对应的阀门配套组成电动调节阀。根据反馈的洁净室压差值，微调阀门开度，自动调节洁净室内压差恢复到设定值。此种方式用于控制洁净室内压差比较可靠、精确，控制系统造价也不高，在工程实践中应用较多，该系统可安装在需要显示压差的洁净室或典 型洁净室的回（排）风支管调节阀上。
在洁净室送风支管回（排）风支管上安装文丘里风量控制阀。

    文丘里阀有三种类型——
    定风量阀，可提供稳定的气流量；
    双稳态阀，可提供两种不同的气流量，即最大、最小流量；
    变风量阀，可通过对指令低于1秒钟的响应和流量反馈信号闭环控制空气流量。

    文丘里阀具有不受风管压力变化影响、反应迅速（小于1 秒钟）,调节精确等特点，但设备比较昂贵，适合应用在某些要求控制负压的生物制品生产厂房，有毒、生物安全实验室（如P3级生物实验室）等场所。因为要考虑人身安全问题，系统压差控制必须是高精度、高可靠性的。对此，通过使用定风量阀、双稳态阀可以严格控制洁净室（或实验室）送风量、排风量，从而形成稳定的压差风量，控制洁净室（或实验室）压差稳定；使用变风量阀对房间进行调控，使送风管阀流量追踪排风管阀流量，可形成稳定的压差风量，控 制洁净室（或实验室）压差稳定。