互补机制联合调脂：优越的降胆固醇策略.doc

互补机制联合调脂：优越的降胆固醇策略（上）    
    大量研究证据表明，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化（AS）形成和发展的重要原因，降低LDL-C是治疗AS的核心目标。但目前临床血脂达标率仍然不足。在最近举办的“降胆固醇治疗的革命性突破”学术研讨会中，以高润霖和吕树峥教授为主席，美国路易斯维尔代谢和AS研究中心的哈罗德·贝斯（Harold Bays）和湖南湘雅二医院的赵水平教授分别做了精彩报告。
    本次会议内容将在《血脂专题报道》专栏连载2期，本期首先刊登哈罗德·贝斯教授的演讲内容，希望能对读者有所裨益。
    降胆固醇治疗的新思路
     哈罗德·贝斯（Harold Bays）教授以独特视角阐述了他汀联合胆固醇吸收抑制剂的调脂方案，其强效降脂作用令人深受启发。
    LDL-C：AS始动和进展的关键因素
    　　AS起始于过量LDL-C颗粒在动脉壁的积聚并激发病理性炎症反应，研究也表明，循环中载脂蛋白B（Apo B）水平越低越不利于脂质沉积。LDL-C进入动脉内皮被氧化修饰，促进内皮细胞分泌黏附分子，使血单核细胞迁移至内皮下，吞噬细胞摄取脂蛋白颗粒后成为脂样泡沫细胞，富含脂质的吞噬细胞和T细胞形成早期的AS斑块。
    斑块逐渐增大，以LDL-C为脂质核心，斑块外将形成纤维帽，过量脂质激发的持续性炎症反应导致斑块不稳定、破裂和血栓形成，从而引发急性冠脉综合征。
    脂病：由致病性脂肪组织引发代谢性疾病和冠心病的病理生理学过程
    　　流行病学调查表明，肥胖人群中，糖尿病、高血压、血脂异常发生率显著升高。
    目前认为，脂肪组织是一种内分泌和免疫组织。遗传和环境易感者由于正性能量平衡和久坐的生活方式导致脂病（Adiposopathy）。脂病在解剖学上表现为脂肪细胞肥大，脂肪组织增生超过血管的承载能力，异位脂肪沉积在内脏器官周围如肝脏、肌肉和胰腺。在生理学上表现为代谢和免疫功能不良，并由此导致代谢性疾病。
    这些肥大的脂肪细胞常常沉积于腹部，表现为腹型肥胖。脂病的治疗目标是减少病态脂肪组织在特定部位的沉积，例如减少其在腹部的沉积，从而显著降低代谢性疾病的风险。
    那么，脂病与血脂异常是怎样相关的呢？
    由于病态脂肪组织不能吸收更多的脂肪，导致大量游离脂肪酸释放，使肝脏向血液中分泌大量极低密度脂蛋白（VLDL）。VLDL通过胆固醇酯转运蛋白（CETP）以及脂蛋白脂酶的水解作用，产生小而密高密度脂蛋白（HDL）、VLDL残粒和小而密LDL。小而密HDL通过肾脏被清除，导致HDL水平下降，VLDL残粒和小而密LDL颗粒数量增加。
    同样，肠道大量吸收的胆固醇以乳糜微粒（CM）的形式进入肝脏，在CETP和脂蛋白脂酶的作用下，导致HDL水平下降，CM残粒和小而密LDL颗粒数量增加。
    这些血脂成分的改变最终都将引发AS和血管损伤。

    图1 美国流行病学调查中不同LDL-C靶目标水平的患者比率

    图2 同时抑制胆固醇合成和吸收示意图

    图3 依折麦布加小剂量他汀的疗效相当于他汀单药3次剂量加倍的效果
    胆固醇达标：合成和吸收双重抑制
    体内血浆胆固醇来源于两个途径：肝脏/外周组织合成和肠道吸收。通过外周组织合成的胆固醇以HDL的形式被转运到肝脏，而肠道吸收的胆固醇则以CM的形式进入肝脏。2/3~3/4胆汁来源和1/3~1/4饮食来源的胆固醇通过小肠黏膜吸收转化为CM，经淋巴系统进入肝脏。若通过合成或吸收转运至肝脏的胆固醇增多，则肝脏LDL受体下调，血浆LDL-C清除减少，血LDL-C水平升高，发生致AS作用。反之，肝脏胆固醇减少，则LDL受体上调，血浆LDL-C清除增加，血LDL-C水平降低。
    研究发现，以狩猎和采集为生的人群体内胆固醇水平约50~75 mg/dl，他们一生很少发生心血管疾病。美国人群胆固醇水平约为上述人群的2倍，AS疾病则成为第一位杀手。大量证据表明，LDL-C治疗达标能够降低高危患者心血管危险，因此指南提出LDL-C是预防AS的首要治疗目标。近年来，随着新证据的不断出现，指南指出最需要积极治疗的是冠心病高危和极高危患者，针对这些患者的LDL-C治疗目标被不断降低，而且危险程度越高的患者，针对其治疗的强度也越高。
    然而，随着指南推荐的目标越来越严格，患者达标的比例始终不尽人意（图1）。常用的他汀类药物单药治疗常不足以将患者的LDL-C水平降到指南规定的目标值。基于胆固醇的来源和代谢机制，同时抑制肝脏胆固醇的合成和肠道胆固醇的吸收不啻为一个很好的降脂治疗思路。由于单用他汀类药物，可增加肠道胆固醇的吸收，胆固醇吸收抑制剂依折麦布与他汀类药物的互补机制可在他汀治疗的基础上进一步降低血浆LDL水平（图2）。
    胆固醇吸收抑制剂+他汀：更有效降低LDL-C，提高达标率
    　　胆固醇吸收抑制剂依折麦布通过抑制小肠上皮刷状缘的CETP，可抑制肠道胆固醇向肝脏的转运。研究表明，依折麦布单药治疗可以使血LDL-C水平降低18%~20%，在他汀基础上加用依折麦布则可使LDL-C较基线降低18%~25%。
    他汀单药治疗每次剂量加倍仅使LDL-C再降低5%~6%。巴兰坦（Ballantyne CM）等2003年的研究则表明，10 mg依折麦布+10 mg阿托伐他汀的疗效与80 mg阿托伐他汀相似，即依折麦布加小剂量他汀的疗效相当于他汀单药治疗3次剂量加倍的效果（图3）。
    多项与不同他汀类药物的联合治疗研究均表明，依折麦布联合他汀治疗能达到更强的降低LDL-C作用。
    皮尔森（Pearson T）等的研究中，依折麦布+辛伐他汀（10/20 mg）使LDL-C降低51%，达到LDL-C<100 mg/dl治疗目标的比例为78%，显著优于阿托伐他汀10mg或20mg单药治疗的疗效（36%，40% 或 44%，58%）。
    依折麦布与他汀联合对于其他胆固醇成分如非HDL-C、ApoB、脂蛋白残粒，也较他汀单药有更好的抑制作用。
    此外，植物甾醇水平的升高也可增加动脉粥样硬化性疾病的风险。依折麦布能够显著降低谷甾醇和菜油甾醇等植物固醇的血浆浓度，是唯一已证实能够降低植物固醇水平的药物。
    高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平升高也被认为可增加心血管病危险，PROVE-IT研究（普伐他汀与阿托伐他汀疗效评价研究）显示，LDL-C水平<70 mg/dl、hs-CRP <2 mg/dl者心血管事件风险最低。依折麦布联合他汀类治疗能够提供卓越的降LDL-C和CRP的疗效。

互补机制联合调脂：优越的降胆固醇策略（下）    
    继2009年3月26日C12版刊登了“降胆固醇治疗的革命性突破”学术研讨会中美国路易斯维尔代谢和AS研究中心的哈罗德·贝斯教授的演讲精华后，本期将继续刊登赵水平教授对2项血脂热点研究的独到解读。
    热点研究解读
     中南大学湘雅二医院赵水平教授针对ENHANCE（依折麦布加或不加用辛伐他汀治疗家族性高胆固醇血症）和SEAS（使用辛伐他汀+依折麦布强化降脂治疗主动脉瓣狭窄患者的研究）这两项引起众多争议的研究发表了独到的看法。
    ENHANCE研究：阴性结果不影响目前临床强化降脂策略
    　　ENHANCE研究结果自发表后，全球血脂领域专家对它的反思和争论就没有停止过。该研究的假设是积极的降脂治疗能够有效降低胆固醇，改善动脉粥样硬化（AS）的进程。依折麦布与大剂量辛伐他汀联合使用在改善颈动脉内膜中层厚度（cIMT）方面较辛伐他汀更有效。
    然而，研究结果显示，联合治疗较单药治疗使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）进一步降低了16.5%（图1），C反应蛋白（CRP）降低26%，但两组的预设终点cIMT却没有显著变化，对照组没有发生进展，联合治疗组也没有显著降低。经过反思，专家们认为该研究的失败主要归因于研究设计的失误。
    根据对正常人群的调查发现，无论性别和种族，45岁人群的平均cIMT平均值为0.8 mm。ASAP研究（阿托伐他汀和辛伐他汀预防动脉粥样硬化进展的对比研究）与ENHANCE研究的对象同为家族性高胆固醇血症人群，但ASAP研究却取得了成功。究其原因，该研究患者的cIMT基线水平>0.9 mm，高于正常人群（图2）。而ENHANCE研究的研究者们并未设定cIMT的基线值，入组患者的cIMT仅约为0.68~0.7 mm，与正常人群相比并未增厚。在绝经后妇女中采用阿托伐他汀80 mg和安慰剂治疗的CASHMERE研究也未出现阳性结果，而该研究的基线cIMT也仅为0.7 mm。
    ENHANCE研究也激化了学者们关于cIMT作为替代终点来评价药物心血管益处的争论。cIMT是否能够反应临床终点？脑血管和心血管的AS变化是否存在差异？对两者的干预效果是否相同？这些问题尚有待探讨。
    AS是脂蛋白沉积在内膜下形成的斑块，但由于技术局限性，目前只能测定内膜加中膜的厚度。美国超声学会cIMT应用共识提出，cIMT反映与年龄密切相关的动脉壁老龄化程度，不能等同于亚临床AS。多项流行病学和临床研究显示，降低LDL-C，也可相应降低cIMT，但使用cIMT预测心血管事件需要设定基线值为1 mm左右，才可能观察出降脂药物的疗效。
    总之，ENHANCE研究是一项因研究者设计失误所致的失败研究，而不是失败的药物。如同对于高血压无左心室肥厚者，比较单药与联合用药对左室壁厚度的影响，不可能得出孰优孰劣的结果。降低LDL-C是降低心血管事件最关键的因素，两者的关系经历了大量证据的长期验证（图3）。ENHANCE研究的阴性结果不会影响目前临床降脂治疗临床实践。
    SEAS研究：尚不清楚药物降脂外效应是否独立于脂质的降低
    　　疾病发生机制的探索始于假说，而临床干预试验是证明假说的关键环节。老年退行性心脏瓣膜病及其进展是一个复杂的过程，虽然冠名为退行性，实际上脂蛋白沉积、瓣叶炎症及同时钙化和骨化因素均参与了病变过程。他汀类药物除降脂外也被认为有抗炎等作用，因此推断积极降脂治疗可有效延缓主动脉瓣狭窄。
    SEAS研究就是在上述假说的基础上进行设计的，入选患者为无症状且经超声心动图确诊为主动脉瓣狭窄，主要终点是主要心血管事件，次要终点是主动脉瓣事件和缺血性心血管事件。研究结果显示，药物治疗使患者LDL-C显著降低，缺血性心血管事件的次要终点显著降低22%，但主要心血管事件和主动脉瓣相关事件的次要终点都没有差异。
    该研究的另一个意外发现是，药物治疗组患者癌症发生率和死亡率升高。然而，这并不是新发现，降脂治疗使癌症发生和死亡风险增加是一个老问题，其他他汀的研究如胆固醇和复发事件研究（CARE）、普伐他汀在高危老龄患者中应用的前瞻性研究（PROSPER）也偶有报道。对SEAS研究癌症病例的分析发现，癌症病例并未在某个特定部位出现聚集现象，此外将SEAS研究与其他尚未完成的他汀联合依折麦布的心肾功能保护（SHARP）和急性冠脉综合征（IMPROVE-IT）研究进行荟萃分析表明，依折麦布并未造成癌症发病率的增加（图4）。
    SEAS研究结果表明，降低胆固醇不能延缓退行性主动脉狭窄的进展。研究同时表明，积极的降脂治疗只要能够有效降低胆固醇水平，就能减少高危人群动脉粥样硬化相关事件，此外，降脂治疗不会引发癌症发生率的升高。

    图1 依折麦布+辛伐他汀联合治疗使LDL-C较单药治疗降低16.5%

    图2 ASAP研究成功的关键是其患者基线cIMT水平>0.9 mm

    图3 多项血脂二级预防研究证实LDL-C降低与心血管事件减少显著相关

    图4 荟萃分析显示依折麦布治疗不会引发癌症增加
    总之，大量研究均已明确，LDL-C水平升高是心血管事件的危险因素，降低胆固醇水平可以让心血管事件高危患者获益。指南也不断推荐胆固醇治疗的新目标，但是临床实践和指南之间仍存很大的差距。这一方面可能与他汀常规剂量治疗不能帮助患者达标，而增加剂量仅能带来LDL-C 5%~7%的额外降幅，另一方面也可能与一些患者如家族性高胆固醇血症患者的基线胆固醇水平过高有关。对于他汀单药治疗不能达标的患者尤其是高危或极高危患者，采用依折麦布联合他汀双重抑制胆固醇的合成和吸收，可以显著提高患者血脂达标率。
    （晓雯 整理 ）