肿瘤标记物.doc

肿瘤标志物的临床解析肿瘤标志物（tumor marker)定义1978年NCI提出 1979年确认并开始使用由肿瘤组织产生的存在于肿瘤组织本身，或分泌至血液或其他体液，或因肿瘤组织刺激，由宿主细胞产生而含量明显高于正常参考值的一类物质。应当具备：特异性强；敏感性好肿瘤标志物常用检测技术免疫学检测技术酶免疫测定技术, 荧光免疫测定技术, 放射免疫测定技术（RIA), 免疫组织化学技术 分子生物学检测技术DNA提取技术, DNA杂交技术, 限制性内切酶片段长度多态分析（RFLP）,PCR技术肿瘤标志物分类蛋白质类肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP） 癌胚抗原（CEA） 2微球蛋白 本-周蛋白 铁蛋白 前列腺特异性抗原 甲状腺球蛋白 SCC-Ag CYFRA21-1，组织多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA）糖类肿瘤标志物CA19-9 CA50 CA242 CA72-4 CA125 CA15-3(CA-27-29)酶类肿瘤标记物-L-岩藻糖苷酶 碱性磷酸酶 酸性磷酸酶 乳酸脱氢酶 神经元特异性烯醇化酶激素类肿瘤标志物促肾上腺皮质激素 降钙素 儿茶酚胺类 人绒毛膜促性腺激素多胺类肿瘤标志物 5-羟色胺蛋白质类肿瘤标志物(9)甲胎蛋白（AFP） 癌胚抗原（CEA） 2微球蛋白 本-周蛋白 铁蛋白 前列腺特异性抗原 甲状腺球蛋白 SCC-Ag CYFRA21-1甲胎蛋白（AFP）1956年在人胎儿血清中发现,单链糖蛋白590aa, MW70000, 胎儿6周开始合成，12-15周高峰，出生后1-2年降至成人水平, 正常妊娠中期达90-500ng/ml, 正常参考值：10ug/LAFP临床意义（1）原发肝癌 80% AFP400ng/ml, 原发肝癌 近20% AFP正常（2）病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/ml(3）内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高（4）妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常妊娠期AFP异常升高，胎儿神经管缺损、畸形？癌胚抗原（CEA）1965年在结肠癌血清中发现，具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，最初被认为是结/直肠癌的特异性肿瘤标志物，CEA在消化道外的肿瘤：肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等也存在。参考值：15ng/ml（RIA法）临床意义：（1）CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。（2）肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。（3）癌症越晚期，CEA越高，阳性率不高（4）体积越大，CEA越高（5）转移者，CEA高（6）腺癌敏感，其次是鳞癌和低分化癌，分化程度越高阳性率越高（7）正常人吸烟者CEA升高（8）癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高2-微球蛋白（ 2-MG）1968年 在肾小管病变患者尿中分离而获得的。 2-MG是构成细胞膜上组织相容性抗原（HLA）的一部分，在正常细胞新陈代谢中与HLA分离后释放入血。2-MG起源于人体间质、上皮细胞和造血系统的正常细胞以及恶性肿瘤细胞。参考值：2.5mg/L临床意义：（1）急、慢性单核细胞和慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌、结/直肠癌、肺癌、乳腺癌等血清2-MG 升高；（2）肾小球疾病血清2-微球蛋白（ 2-MG）升高，肾小管病变尿2-微球蛋白（ 2-MG）升高；（3）免疫性疾病血清2-微球蛋白（ 2-MG）升高本-周蛋白1846年发现，免疫球蛋白轻链，MW20000，加热到45-60时凝固，煮沸时又溶解，故有称凝溶蛋白，正常参考值：阴性临床意义：（1）多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病可升高（2）其他：红细胞增多症、巨球蛋白血症、淀粉样变性、慢性肾炎铁蛋白（Ft）1937年分离得到的含铁蛋白质，生理作用：具有强大的结合和储备铁的能力，由人体网状内皮细胞分泌，人体内的2/3的铁在肝、脾、骨髓和肠黏膜细胞中，某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白，铁蛋白（Ft）的含量能反映肝脏储铁量和体内储铁总量，铁蛋白（Ft）l 参考值：男性 20-280 ug/L，女性 12-145 ug/Ll 临床意义：（1）肝癌、肺癌、胆管癌、胰头癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系肿瘤、脑肿瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高（2）输血或铁剂治疗SF升高（3）再障、溶血性贫血、地中海贫血SF升高（4）原发性含铁血黄素沉积症SF升高（5）结缔组织病SF升高（6）各种肝脏疾病及慢性肾衰SF升高（7）感染性疾病SF升高（8）脑脊液Ft的测定有助于脑部疾病的诊断（9）缺铁性贫血SF下降前列腺特异抗原（PSA）l 1973年 PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中l 参考值：35岁 1.6 ug/L，36-45岁 2.0 ug/L，46-55岁 3.1 ug/L，56-66岁 5.4 ug/Ll 临床意义：PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生，是组织特异性抗原，而非癌特异抗原。良性前列腺增生症（BPH）时，血清PSA可增高；小型前列腺癌时PSA可无明显增高，即血清PSA在前列腺癌诊断中的敏感性和特异性仍有待提高。目前常把总PSA的阈值定为4.0 ug/L，采用相关指标来改善PSA的特异性。如前列腺特异抗原（PSA），PSA密度（PSAD），移行区PSA密度（PSA-TZ），游离和结合PSA分别测定，PSA产生速率（PSAV），分龄PSA参考值，良性前列腺增生相关性PSA（BPSA），前列腺特异性膜抗原（PSMA），综合评价指数（IPCa），前列腺特异抗原（PSA），虽然妇女没有前列腺器官，PSA也存在于几种女性组织和体液中，具有临床应用价值。PSA阳性乳腺癌患者治愈率较高。乳头溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危险性。（1）前列腺癌血清PSA升高，阳性率在50%-80%（2）前列腺增生、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病也可见血清PSA升高良性前列腺增生血清中游离PSA的比例是显著增高的。（3）PSA水平随年龄的增加而增加，一般以每年0.04ug/L的速度递增。（4）PSA水平与前列腺的体积有关，但两者并不具有相关性。（5）有关前列腺损伤的各种检查均可引起PSA的明显升高。甲状腺球蛋白甲状腺滤泡细胞合成正常参考值：60ug/L见于甲状腺癌，也可见于甲亢、甲状腺炎等鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag）1977年，子宫颈鳞状细胞癌中获得，参考值： 2.5 ug/L临床意义：（1）SCC-Ag在子宫颈癌、肺癌、食道癌、头颈部癌等各种鳞癌中升高子宫颈癌的阳性率 80%，肺鳞癌的阳性率 46.5%，食道癌的阳性率 31% 监测疗效、复发、转移、预后等（2）肝炎、肝硬化、肺炎、肾衰、结核等，有一定的SCC-Ag阳性率细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白19的片段（CK19），角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物。CK19主要分布在单层上皮细胞，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜、输尿管及肺泡上皮。参考值： 3.3 ug/L临床意义：（1）鳞状上皮细胞癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌、肺癌、腺癌、小细胞肺癌，转移性肺癌血清CYFRA21-1升高（2）子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌血清CYFRA21-1升高（3）血清CYFRA21-1值与肿瘤的进展程度和组织分型相关组织多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA），分子量在17 00045 000之间，分子结构和细胞骨架蛋白相类似，增值活跃的细胞，包括正常细胞和癌细胞，均能分泌这种蛋白 ，因此TPA不仅可作为一种细胞增值的指标，也可视为一种肿瘤标记物 TPA是鳞状上皮细胞的标记物，在基底细胞中无表达，可反映肿瘤患者体内肿瘤细胞的增值及凋亡状况 ，在消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出现异常升高，其中肺癌的阳性率可达60，胃肠道肿瘤的阳性率为54。 不含糖或脂的多肽，体现了肿瘤共有的增值特性，器官特异性较差，属广谱肿瘤标记物TPA的应用鉴别诊断胆管癌（TPA升高）和肝细胞癌（TPA不升高），和CEA以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌有无转移糖类肿瘤标志物CA19-9 CA125 CA15-3(CA-27-29) CA50 CA242 CA72-4糖类抗原19-9（CA19-9）1979年 胚胎期间的胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织也存在这种抗原，但正常人组织中含量甚微。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。参考值 37U/ml临床意义：（1）胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标，但早期诊断价值不大。（2）胃癌的阳性率 50%，结/直肠癌的阳性率60%，肝癌的阳性率65%（3）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等（4）某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等（5）CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断均有重要意义糖类抗原125（CA125）1983年，卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠，+骨髓瘤杂交=单克隆抗体 OC125 OC125识别的抗原为CA125，参考值 35U/mll 临床意义：（1）卵巢癌血清CA125升高，阳性率61.4%；治疗有效CA125下降；复发CA125升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的良好指标。（2）其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 结/直肠癌34% 乳腺癌40%（3）其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低；如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等（4）在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高（5）早期妊娠，也有CA125升高糖类抗原15-3（CA15-3）l 1980s，对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值，但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足l 参考值 28U/mll 临床意义：（1）乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性 60%，乳腺癌晚期的敏感性 80%CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值（2）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等（3）肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10%CA27-29 由乳腺癌转移至腹水中的细胞作为抗原所诱导的抗体（B27.29）组成 临床作用和CA15-3一样，主要用于转移性乳腺癌的诊断，糖类抗原50（CA50）l 1983年 广谱肿瘤标志物l 参考值 20U/mll 临床意义：（1）肝、肺、胃、结/直肠、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等（2）肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病血清CA50升高（3）某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。糖类抗原242（CA242）血清中的CA242在非鳞状组织中比鳞癌水平高，在小细胞肺癌中的分布与疾病状态相关，与疗效有关，对腺癌的检出率CA242高于CEA，两者联合检测会提高肿瘤检测的敏感性，参考值： 12U/ml临床意义：（1）胰腺癌、胆管癌CA242的阳性率高达88%-100%（2）肺腺癌阳性率76%，直肠腺癌阳性率79%，食管和乳腺癌阳性率为62%，小细胞肺癌的阳性率为50%，肺鳞癌的阳性率为9%（3）假阳性率较低，只有5%糖类抗原72-4（CA72-4）CA72-4 1981年，参考值：6U/ml临床意义：（1）胃癌的阳性率65-70%，有转移者更高（2）结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率（3）CA72-4还可作为治疗后随访的指标，以及复发和预后的判断酶类肿瘤标记物-L-岩藻糖苷酶 碱性磷酸酶 酸性磷酸酶 乳酸脱氢酶 神经元特异性烯醇化酶-L-岩藻糖苷酶，（-L-fucosidase，AFU） 是水解糖蛋白或糖脂中-L-岩藻糖苷键的酶 ，存在于多种细胞的溶酶体中，肝癌患者血清中AFU平均含量显著高于正常 临床意义：AFU对肝癌诊断的灵敏度和特异度分别为75和91，且与AFP的浓度无明显的相关性，AFP阴性肝癌和小肝癌患者血清中AFU阳性率分别为76.1和70.8，其中在小肝癌中AFU的阳性率高于AFP的阳性率，转移性肝癌和良性肝脏占位性病变AFU的假阳性率仅为17.6碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP） 正常存在于肝脏、胎盘和骨组织，异常可见于原发及继发性肝癌、胆管癌、前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤，可分成胎盘型、小肠型和肝型3种同工酶，ALP与其同工酶相结合，可提高诊断的敏感性和特异性 胎盘型ALP 正常胎盘大量表达，同时在宫颈、睾丸等组织也可出现不同程度的表达，精原细胞瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、何杰金病及肝癌中可观察到不同程度的异常升高，精原细胞瘤患者中，80以上可见胎盘型ALP的升高，仅有20存在HCG的升高，吸烟者胎盘型ALP可比正常人高10倍以上 肝型ALP肝型ALP在肝病患者中可有升高，在肝癌中阳性率达14.324.0，肝型ALP协助判断肝癌转移较优，可以作为AFP阴性肝癌诊断的辅助指标骨型ALP（BALP）大多出现在有骨转移的肿瘤患者中，尤其是见于某些高钙型的肿瘤患者，单独测定ALP在肿瘤早期很难反映肿瘤的转移。如，单独测定骨型ALP无法区分正常人、前列腺肥大和前列腺癌，对于晚期骨转移的前列腺癌具有重要的诊断价值。ALP急剧升高常意味着成骨细胞的破坏；ALP缓慢升高意味着溶骨性损伤，常见于乳腺癌的骨转移酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP） 主要存在于血细胞、一些细胞的溶酶体和前列腺中 ，前列腺中ACP（PACP）含量可比其他组织高出1001 000倍，具有免疫特异性，为前列腺组织特异性酶。成年男性血清中1/31/2的ACP来自前列腺 ，女性血清中ACP主要来自于血细胞及破骨细胞 临床意义：75的已转移前列腺癌患者血清中ACP活力可增高，未转移的前列腺癌患者血清ACP为正常水平或略有升高，一旦手术切除后，血清ACP可恢复正常 良性前列腺肥大、部分膀胱癌及某些部位的类癌中也有表达。正常和增生的前列腺组织PACP阳性表达有时强于前列腺癌，甚至少数前列腺癌还不表达PACP，因此最好与PSA同时应用 乳酸脱氢酶（LDH）人体中分布广泛恶性肿瘤：肝癌、胰腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等非肿瘤：肝炎、心肌梗死、肝硬化神经特异性烯醇化酶（NSE）NSE是神经母细胞瘤的肿瘤标志物，NSE也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物参考值 15 ug/L临床意义：（1）小细胞肺癌的鉴别诊断、监测效果、复发（2）神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等（3）神经内分泌肿瘤 NSE升高，如：嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等激素类肿瘤标志物促肾上腺皮质激素 降钙素 儿茶酚胺类 人绒毛膜促性腺激素促肾上腺皮质激素垂体前叶激素之一，正常参考值：5-180ng/L小细胞肺癌，先天性肾上腺皮质增生，原发性肾上腺皮质功能减退，肾上腺切除等降钙素甲状腺滤泡旁细胞分泌，正常参考值：100ng/L甲状腺髓样癌，乳腺癌，肺癌，胃肠道癌，等儿茶酚胺类儿茶酚胺是肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（D）的总称，正常参考值：E 20-40ng/L ,NE 125-310ng/L D 3922.1ng/L嗜铬细胞瘤，神经母细胞瘤，儿童交感神经肿瘤，视网膜母细胞瘤等非肿瘤：心肌梗塞，原发性高血压，心力衰竭等人绒毛膜促性腺激素胎盘合体滋养层细胞分泌，正常参考值：血10ug/L，尿60%的TM：CEA、CA724、CA19-9、 2-MG、CA50、胃癌抗原，其余TM的阳性率50%， 除CA72-4和胃癌抗原外，其他特异性差，单独作为胃癌的诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的指标尚难满足临床应用的要求，联合检测能提高胃癌的检出率，可达80%以上。多项TM的联合检测联合检测 检出胃癌的阳性率MG-Ag+CA72-4 86.5%CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95%CEA+CA50 56.7%-81.2%MG-Ag+CA19-9 70%CEA+CA19-9 60%-64.4%CEA+CA24-2+CA50 83.8%CEA+CA19-9+CA50 68%-77.3%CA50+AFP+CEA+ 2-MG 82.4%CA72-4、CA242、CEA、MG-Ag，四种TM联合检测为最佳组合，必要时可增加检测CA19-9，以其中两种阳性即判为阳性，或其中一种为阳性，结合影象学检查即可诊断。肠癌的实验室诊断肠癌是严重威胁人类健康的一种疾病，近年发病率逐年上升。大肠癌的发病率仅次于肺癌、胃癌居第三位。在西方国家居恶性肿瘤死亡率的第二位，中国的第五位。常用的诊断结/直肠癌的TM: CEA CA50 CA242 TPA CA19-9 2-MG SF等单一TM的应用CEA 52.5%TPA 82%CA50 64%SF 60%CA19-9 58%2-MG 60%CA24-2 50%多项TM的联合检测CEA+CA50+CA19-9其中两种阳性即判为阳性，或其中一种为阳性，结合影象学检查即可诊断。肝癌的实验室诊断肝细胞癌或原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，肝癌恶性度大，死亡率高，提高5年生存率的关键是早发现、早治疗。单一TM的应, AFP的特异性和敏感性较高 ，可高达85%-90%CA50 50%SF 77%CEA 62%-75%2-MG 72%多项TM的联合检测AFP+AIF+AFU联合测定可使肝癌的检出高达96%以上，若结合影象学检查即可明确诊断肺癌的实验室诊断肺癌是常见的恶性肿瘤，属于最难治的实体瘤之一，发病率逐年上升，死亡率在各类恶性肿瘤中居首位。5年生存率仅为13%，其中近60%的患者不能手术，大部分腺癌对化疗、放疗不敏感。常用的与肺癌有关的TM, SF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA21-1 SCC CA199 CA50 2-MG等多项TM的联合检测无法确定病理类型时： CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50SCLC：CEA ACTH NSE CA50NSCLC：CYFRA21-1 CEA SCC鳞癌：CYFRA21-1 SCC大细胞肺癌：CYFRA21-1 CA125肺腺癌：CYFRA21-1 CEA支气管肺癌：ACTH HCG卵巢癌的实验室诊断卵巢癌是女性生殖系统肿瘤仅次于宫颈癌、宫体癌的第三位妇科肿瘤，居女性恶性肿瘤的第六位，死亡率居妇科恶性肿瘤的第一位。由于卵巢癌发病率逐年增高以及早、晚期预后差异显著，在临床上缺乏特异性的早期诊断方法，5年生存率仅15%-20%.单项检测CA125 75%-82%CEA 25%-58%CA19-9 CA72-4 2-MG有一定的阳性率联合检测 CA125+CEA CA125在浆液性卵巢癌中常为阳性 CEA在黏液性卵巢癌中常为阳性 CA125+CA19-9+SF子宫颈癌的实验室诊断首选SCC,CEA和HCG睾丸癌的实验室诊断首选HCG、CEA和AFP等。甲状腺癌的实验室诊断与甲状腺癌有关的肿瘤标志物甲状腺滤泡细胞癌的TM：TG甲状腺髓样癌的TM：CT CEA NSE乳腺癌的实验室诊断CA153 CEA SF TPA CA27-29乳腺癌的实验室诊断CA153+CEA+TPA+SF膀胱癌的实验室诊断 2微球蛋白 65% 与肿瘤分期分级相关，TPACEA 62%肾癌的实验室诊断铁蛋白前列腺癌的实验室诊断血清PSA及F-PSA测定无疑是前列腺癌肿瘤标志物的首选项目，特别是F-PSA/PSA比值意义最大。当F-PSA/PSA比值F-PSA 10倍以上）是前列腺癌确诊的概率明显增高。胰腺癌的实验室诊断CA19-9CA199+CA242+CEA垂体瘤的实验室诊断PRL LH FSH ACTH TSH GH 嗜铬细胞瘤的实验室诊断肾上腺素，去甲肾上腺素，尿香草杏仁酸(VMA)鼻咽癌的实验室诊断IgA/VCA(EB病毒壳抗原)，敏感度高 90-93%IgA/EA(EB病毒早期抗原)，特异性高