局灶性节段性肾小球硬化症.doc

局灶性节段性肾小球硬化症
文章来源： 　　　　 2006-7-24 11:36:56

局灶性节段性肾小球硬化症
肾脏病与透析肾移植杂志 2000年第2期第9卷 肾 活 检
作者：陈惠萍　曾彩虹　周虹
单位：陈惠萍（南京军区南京总医院　解放军肾脏病研究所 南京，210002）；曾彩虹（南京军区南京总医院　解放军肾脏病研究所 南京，210002）；周虹（南京军区南京总医院　解放军肾脏病研究所 南京，210002）
关键词：局灶性节段性肾小球硬化；组织学；诊断
　　1　病例报告
　　患者女性，32岁，因尿检异常21年，夜尿增多、血压升高2年，于1999-02-29入院患者21年前出现浮肿，无尿少、肉眼血尿，血压16.0／10.7　kPa（120／80　mmHg），肾功能正常，但尿检发现尿蛋白＋～3＋，隐血阴性，当时服用中药(不详)，症状缓解，尿蛋白±～＋。18年前浮肿又现，尿蛋白2＋，仍服中药和少量“强的松”(具体不详)，浮肿消退，尿检异常未见改善，蛋白2＋～3＋。近5年来间断服用“强的松”5～45　mg／d和“雷公藤多甙”治疗，尿检一直持续异常。2年前开始夜尿增多(1～2次)。并觉头昏、乏力，测血压26.7／16.0　kPa（200／120　mmHg），血BUN 7.5　mmol／L，SCr 156　μmol／L，当地医院予“心痛定”（10mg，3次／d）、“卡托普利”（25　mg，3次／d）治疗，血压降至16.0／12.0　kPa，然尿检仍未恢复，血Scr波动在120～145　μmol／L之间。病程中无关节痛、皮疹及发热。
　　体格检查：体温37℃，脉搏70次／min，呼吸18次／min，血压16.0／11.3　kPa（服降压药）。一般情况好，发育正常，营养良好，意识清晰，自动体位，查体合作。全身皮肤、粘膜未见黄染及出血点。浅表淋巴结未触及肿大。双睑无浮肿，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。耳鼻无异常，咽不红，扁桃体不大，颈软，气管居中，甲状腺不肿大，两肺呼吸音清，心率78次／min，律齐，未闻及病理性杂音。腹部略膨隆，肝脾肋下未触及。腹水征阴性。双肾区无叩痛，双下肢无浮肿，生理反射存在，病理反射未引出。
　　眼底检查：视盘边界清楚，网膜动脉管径尚正常，静脉充盈迂曲，部分动-静脉交叉处压迹，后极部未见明显出血渗出。
　　尿液检查：尿沉渣红细胞计数0.4万／ml，尿蛋白定量1.13　g／24h，NAG酶3.1　U／g*cr，C3、α－2M、溶菌酶均阴性，Ccr＝49.2　ml／min，尿酸化pH 5.4，HCO－346　mmol／L，TA　41　mmol／L，NH＋4　41　mmol／L，NAC　36　mmol／L，NH＋4／TA　0.1。尿渗量560　Osmmol／kg*H2O。
　　血常规：Hb　132　g／L，WBC　5.8×109／L，N 0.68，L 0.227，Plt　11.0×109／L。血清学检查：白蛋白47.0　g／L，球蛋白29.7　g／L，GPT　57　U／L，GOT　36　U／L，葡萄糖5.2　mmol／L，BUN　8.2　mmol／L，SCr　136　μmol／L，胆固醇6.22　mmol／L，甘油三酯 1.99　mmol／L，钾4.4　mmol／L，钠　143　mmol／L，氯 107　mmol／L；补体 C3　0.82　g／L，C4　0.23　g／L。RF因子、自身抗体阴性。冷球蛋白＜3.14　mg／L，乙肝抗HBs（＋），余均阴性，丙肝抗体阴性。
　　B型超声波检查：左肾104mm×39mm×46mm，右肾97.5mm×44mm×44mm，。皮髓界限不清楚，双肾结构稍模糊。肝、胆、脾：未见占位。X线检查：心肺无异常。心电图：“窦性心律”。入院后一周，在B超引导下行经皮肾穿刺活组织检查。
　　2　肾活检病理
　　光镜：取材好，镜下1条皮质，1条皮髓交界组织，共21个肾小球。肾小球无分叶，体积大小不一，以局灶节段性病变为特点。其中6个小球呈球性硬化(28.5%)，硬化球中见“透明滴”，包囊壁增厚，囊外纤维化。8个肾小球节段性病变明显，细胞数不多，约100个／球，系膜区明显增宽，内见2～3个系膜细胞（插页图1），偶见内皮细胞成对，见泡沫变性，袢节段开放，节段塌陷，并与囊壁粘连(插页图2)，3处球门处袢塌陷，入球动脉透明变性(插页图3)，2处丝球体与尿极粘连(插页图4)，开放的袢可见内皮下嗜伊红物(透明滴)(插页图5)。余肾小球病变较轻，体积明显增大(插页图6)，细胞数110个／球，袢开放好，包囊壁节段增厚。肾小管-间质病变中度，灶性小管萎缩、基膜增厚(插页图7)，间质区域增宽，小动脉透明变性(插页图1)。
　　免疫荧光：IgM＋，C3＋＋＋，弥漫分布于系膜区和血管袢，IgA、IgG、C4、C1q均阴性(插页图8)
　　病理诊断：局灶性节段性肾小球硬化性病变。
　　3　讨　　论
　　3．1　局灶性节段性肾小球硬化（Focal　Segmental　Glomerulosclerosis，FSGS）　是一病理形态学诊断名词，它既是特发性FSGS的定义，描述了组织学改变局灶、节段的病变特点，也是其它多种疾病如糖原累积症、获得性免疫缺陷病毒感染、高血压等疾病发展到一定阶段的共同形态学改变［1］。FSGS不是一个独立性疾病，而是一组具有共同病理改变特征的症候群，按其病因，可将FSGS分为原发性和继发性二大类(表1)［2］。
表1　局灶性节段性肾小球硬化的分类
原发性(特发性)FSGS
继发性FSGS
　　继发于肾单位数量(肾小球)减少
　　　返流性肾病
　　　肾脏发育异常
　　　肾单位稀少巨大症
　　　病理性肥胖
　　　镰状细胞性贫血
　　　原发性肾小球疾病
　　继发性遗传性肾脏病
　　继发于局灶增生性肾小球肾炎
　　HIV相关肾病
　　海洛因相关的FSGS
　　3．2　定义　FSGS的定义指一些（局灶性）而不是全部肾小球“硬化”。肾小球血管丛的某些／某个袢(节段)硬化而不是象老化那样出现整个肾小球的“球性”硬化。一般“局灶性”病变是指有病变的肾小球＜50％，“节段”则为累及肾小球的部分毛细血管袢。“硬化性”病变的实质是肾小球毛细血管袢塌陷、基质增加［2～4］。由于发生硬化性病变的病理生理机制不一，因此硬化区域中的无细胞／少细胞的成分也可不相同，在特殊染色时（PAS，PASM或Masson三色染色），它们常呈阳性反应。
　　3．3　组织学分型　根据形态学改变特点可将其分为四种类型：①周边型：肾小球周边硬化，硬化区常与壁层上皮细胞粘连，儿童特发性FSGS多见此型；②混合型：肾小球脐部硬化伴血管极透明变性，病变始于血管极，成人特发性FSGS多见此种类型；③塌陷型：肾小球袢开放不良、皱缩，毛细血管袢广泛塌陷，此型多与病毒感染相关；④结节型：系膜基质增加，形成结节，常伴入球动脉透明变性，是糖尿病肾病典型的形态学改变［2～7］。
　　3．4　肾脏病理［2～4］
　　3．4．1　大体标本　早期：肾脏肿胀、苍白，由于小管上皮细胞内存在脂质，因此皮质区可见黄色条纹。晚期：肾脏体积缩小，表面见纤细的颗粒。
　　3．4．2　光镜　肾小球：关键的组织学改变是一些肾小球丛（＜50％）节段硬化，伴系膜区增宽和毛细血管袢腔塌陷。硬化首先发生在血管极，尤其是邻近入球小动脉处，由于硬化区逐渐增加，疾病晚期较多球性废弃。硬化区PAS和PASM染色阳性。
　　病变首先发生在皮髓交界处肾小球，以后累及皮质肾小球，未受累的肾小球体积明显增加，甚至肥大，此为FSGS的特征。
　　肾小球细胞数正常或呈现节段或弥漫细胞增生，覆盖在硬化袢上的脏层上皮细胞肿大、增生，核染色质深染，胞浆嗜碱性，可见PAS阳性的吸收滴，这种上皮细胞病变称为“细胞”病变［8］。病变尚轻的肾小球内皮细胞见泡沫细胞。除了肾小球体积增大，脏层上皮细胞空泡变性外，FSGS还有些“典型”病变，包括：①顶部病变（tip　lesion）［9，10］：肾小球丝球体与源于近端小管的包囊壁粘连。可伴／不伴毛细血管袢塌陷，壁层上皮细胞增生，“顶部”病变在FSGS中最常见，但其它疾病时也可见此类病变。②透明变性（Hyalinosis）：肾小球脐部、硬化灶的周边、毛细血管袢、内皮下腔隙见均质的、嗜伊红的、透明样的物质。有人认为此类物质为血浆蛋白“内渗”至毛细血管壁所致，通常PAS及Masson三色染色阳性，PASM阴性。
　　肾小管-间质：FSGS患者肾小管及间质病变较重。肾小管上皮细胞可见PAS阳性的吸收滴，早期即可出现局灶小管萎缩、基膜增厚，管腔内见透明管型。间质有／无炎细胞浸润，纤维化明显，重度小管-间质病变的FSGS患者有时难以与慢性间质性肾炎相区分。
　　血管：部分患者可见动脉透明变性，管壁增厚。
　　3．4．3　免疫荧光　肾小球免疫球蛋白和补体染色常阴性，硬化区节段性IgM和C3染色阳性，一般认为其位置相当于血浆蛋白渗出部位(透明滴)，这种现象是非免疫性“滞留”，而不是免疫性损伤的结果。脏层上皮细胞可见白蛋白，免疫球蛋白及C3染色阳性(蛋白吸收的结果)，有时很难和血管袢染色阳性相区别。肾小管白蛋白染色阳性，很可能表示蛋白重吸收。
　　3．4．4　电镜　脏层上皮细胞足突局灶、节段，偶尔见弥漫融合及微绒毛化，脏层上皮细胞与基膜分离由于存在新合成的基膜，脏层上皮细胞与基膜分离处可见基膜呈层状改变。内皮细胞胞浆内可见脂质空泡(相当于光镜的泡沫细胞)。硬化区系膜基质和基膜样物质增加。FSGS患者超微结构无特征性改变，其变化与病变轻、重，早、晚，是否存在肾病综合征等因素相关。
　　3．5　临床表现［2～4］　本病好发于儿童，成人的发病率也呈上升趋势，有统计从1974年至1993年间，FSGS的年发病率已从4％～10％提高到12％～25％。根据我院10　090例成人肾小球疾病病理类型的统计显示，本病占我国原发性肾小球疾病的5.7％，男女之比为2∶1。
　　儿童患者肾病综合征的发生率为7％～15％，成人则为10％～20％。25％～75％的患者可以合并有镜下血尿，发生高血压者占30％～50％，少数人虽然蛋白尿突出，但临床上无明显水肿症状，这种干性肾病的患者往往在起病后不久即出现肾功能恶化。有人提出FSGS存在种族差异，美裔非洲族最常见，其次为非洲血统人。
　　3．6　实验室检查［2～4］　FSGS患者一般病程较长，因此确诊时约20％～30％的患者血清肌酐和尿素氮异常，血清补体通常正常，自身抗体等也未见异常。
　　3．7　鉴别诊断
　　3．7．1　微小病变肾病（MCD）　可因组织量不足或未取到髓旁肾单位而被误诊。但MCD很少表现高血压和血尿，绝大多数患者对激素治疗敏感。此外，以下病理特点有助于MCD与FSGS之间的区别：①前者肾小球体积增大，而后者肾小球体积大小不一；②前者表现为弥漫性足突融合，而后者呈节段性；③后者可见脏层上皮细胞空泡变性［2，10～12］。
　　3．7．2　继发性FSGS　其它疾病导致的继发性FSGS除具有原发病的特征外，其组织学的特点包括：肾小球硬化程度轻重不一，肾小囊壁增厚，球周纤维化，小管间质病变呈斑片状分布，间质还可见大量的炎细胞浸润。
　　这些组织学上的鉴别诊断存在很大的缺陷，本质上讲不依靠病史，临床表现及实验室检查很难做出正确的鉴别诊断。尤其是原发性和继发生FSGS，靠组织形态学特点不能将它们区分。因此近来有人根据FSGS发病特点提出，脏层上皮细胞的表面标记如Cytokeratins等［11］，可以帮助我们区分原发及继发性FSGS。
　　3．8　治疗和预后［12，13］　仅10％～15％的患者对激素及免疫抑制剂治疗反应较好，多数无效。一般大量蛋白尿和肾病综合征患者主要采取对症处理，治疗目的是降压，减轻蛋白尿和保护肾功能。因此我们常采用的药物如转换酶抑制剂，雷公藤多甙及保肾片等。
　　FSGS患者预后并不乐观，约25％～40％的患者在10～15年后进展为终末期肾脏病，即使肾移植后也有20％～30％的患者在移植肾中仍可出现FSGS。FSGS患者预后不良的指标见表2。
表2　FSGS预后不良的指标
社会背景
　　非洲及西班牙裔患者
　　成人患者

　　有FSGS家族史者
　　HIV感染
　　滥用海洛因／可卡因
临床参数
　　肌酐升高
　　肾病综合征
　　急性肾衰发作
形态学参数
　　塌陷型FSGS
　　间质纤维化
　　小结　FSGS是一形态学诊断名词，它既是特发性FSGS的定义，也可以是多种疾病发展到一定阶段共同的形态学改变。FSGS病变最早发生在皮质深层皮、髓交界处的肾小球，早期病变包括肾小球体积增大，脏层上皮细胞空泡变性等；经典的FSGS为少细胞性肾小球硬化，增生性病变是早期活动性病变的标志。促进FSGS病变进展的诸因素包括：高血压、蛋白尿／高脂血症及生长因子等。要牢记FSGS患者形态学改变与功能变化往往不一致因此，不能以蛋白尿的多寡来判断其发病机制；特发性FSGS的诊断是排除性的，通常在临床表现、实验室及放射性检查均除外继发性原因后方可确定。
　　本例无继发性FSGS的病史及实验室检查资料，病程迁延，逐渐出现高血压及肾功能不全，且存在FSGS较特征的组织学改变(如透明滴，顶部病变等)，因此目前仍考虑特发性FSGS之诊断。
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