高尿酸血症对肾损害的防治.pdf

专家笔谈高尿酸血症对肾损害的防治钱芸娟郝文科随着我国经济水平的不断提高，居民饮食结构发生了很大的变化。在动物蛋白占居民食谱的比例增加的同时，高尿酸血症的人群也日益增多。在高尿酸血症发生时，我们常常发现患者多伴随着肥胖、高血脂、糖尿病、肾脏病及动脉硬化性心脑血管病。虽然高尿酸血症与这些疾病的关系目前观点不一，但最近的一项报道分析了众多相关文献，从生物化学、细胞学、动物模型以及流行病学等多方面的资料证实，尿酸与高血压及心脏病发病均有较强的相关关系。最近在日本完成的一项有 人参与的动脉硬化风险因素社区调查，发现血尿酸是发生缺血性脑卒中的独立危险因素，一项对 例患者的观察发现，血尿酸是肾功能异常的独立危险因素，且其风险甚至高于尿蛋白量。而肾脏又是尿酸排泄的重要器官，当肾脏受到损害时，尿酸的排泄障碍，可加重高尿酸血症，从而对肾功能的损害造成恶性循环。因此，我们要重视高尿酸血症对肾脏的损害。尿酸是饮食中或内源性嘌呤核苷酸在体内的代谢终末产物，为有机弱酸，溶解度很低，溶解度主要与 值有关。在，值为 时，饱和度为 ，超过此浓度尿酸盐可在组织内沉积而造成组织损害。当尿液 值 畅 时，溶解的尿酸明显减少；尿液 值 畅 时，大部分尿酸以阴离子尿酸盐形式存在。另外，尿钠浓度升高，也可导致水尿酸钠复合物形成增多，溶解度增高。我国成人血尿酸正常值男性为 （畅 ），女性为 （畅 ），一般认为血尿酸超过 （畅 即可诊断为高尿酸血症。一、高尿酸血症的病因及发病机制嘌呤代谢紊乱所致的尿酸合成过多或肾脏排泄障碍引起的高尿酸血症，有原发性和继发性之分。原发性者其病因除少数由于酶缺陷引起外，大多尚未明确。继发性者主要由于恶性肿瘤、慢性肾衰竭及药物等多种原因引起。畅尿酸产生过多：饮食因素：由于生活条件的改善和生活习惯的改变而过多摄入高嘌呤食物是导致目前高尿酸血症增加的重要原因。这些食物包括大部分作者单位：广州，广东省人民医院 广东省老年医学研究所通讯作者：郝文科，：中华临床医师杂志（电子版）年 月第 卷第 期 （），肉类、海产品及含酒精食物。饮酒既可通过增加腺嘌呤核苷酸的分解而增加尿酸生成，也可通过乳酸、酮体等有机酸产生增多阻止肾小管尿酸的排出，还可以因为脱水增高血尿酸的浓度。内源性嘌呤产生过多：主要为尿酸代谢酶的缺陷，造成体内尿酸合成增加。目前已经发现的有磷酸核糖焦磷酸（）合成酶活性增加，使嘌呤合成的速度加快，血尿酸升高；次黄嘌呤唱 鸟嘌呤磷酸核糖转换酶（）活性降低或缺陷，使次黄嘌呤、鸟嘌呤等嘌呤碱不能被回收利用去合成次黄嘌呤核苷酸及鸟苷酸，故而生产大量黄嘌呤，使尿酸合成增加；葡萄糖唱 唱 磷酸酶缺乏，此酶缺乏使糖原不能分解成葡萄糖，戊糖分解增加，因而尿酸合成增加；谷酰胺磷酸核糖焦磷酸转移酶或黄嘌呤氧化酶的活性增加，使嘌呤合成加速，血尿酸升高。骨髓、淋巴增生性疾病：如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及其他恶性肿瘤、真性红细胞增多症等，由于细胞分裂增殖过盛，核酸分解增多，产生大量尿酸，使血尿酸急剧升高；尤其在进行化疗、放疗后，瘤细胞破坏增加，更易使血尿酸急剧升高，导致急性高尿酸血症。畅肾脏清除尿酸减少：肾脏是尿酸盐排泄的主要器官，人体内尿酸约 经肾脏排泄。肾脏对尿酸盐的排泄经过了肾小球滤过、分泌前重吸收、肾小管主动分泌、分泌后重吸收四个过程，简称四部件模式。其中任何过程出现异常均可使尿酸盐排泄减少，而导致血尿酸增加。肾小球滤过减少：有学者指出，在慢性肾脏病早期尿酸的清除率下降，即在肾小球滤过率正常时已出现，随着肾脏病的进展，肾功能逐渐减退，此时尽管肠道尿酸排泄可稍代偿性增加，但血尿酸浓度仍逐渐增高。肾小管分泌尿酸减少及重吸收增多：由于药物、中毒或内源性代谢产物抑制尿酸排泄和（或）再吸收增加是高尿酸血症的重要原因。噻嗪类利尿剂和襻利尿剂可增加肾小管对尿酸的重吸收，使血尿酸增高；较大剂量的 受体阻滞剂也可增加血尿酸；使用免疫抑制剂如钙调节神经蛋白抑制剂环孢素 的患者高尿酸血症发生率明显增多，且尿酸水平与使用剂量有关；雷帕霉素也常导致血尿酸增高。铅及重金属中毒性肾病，由于肾小管受损，使尿酸重吸收增加、排泄减少，也可使血尿酸升高。酒精中毒、乳酸性酸中毒、糖尿病酮症酸中毒使肾小管分泌尿酸受抑制，血尿酸升高。目前尿酸转运相关基因相继克隆，使我们有可能在分子水平对尿酸代谢进行调控。近年已发现 个尿酸盐转运蛋白（离子通道）参与了人近曲肾小管对尿酸盐的转运，即生电型的尿酸盐转运子 通道（唱 ），其主要参与近曲小管对尿酸盐的分泌；电中性的尿酸盐 阴离子交换子，（唱 ），其主要参与近曲小管对尿酸中华临床医师杂志（电子版）年 月第 卷第 期 （），盐的重吸收；有机阴离子家族成员（）和，它们可能与管周细胞对尿酸盐的摄取有关。活性降低和（或）唱 活性升高可能是高尿酸血症的重要发病机制。其他因素：胰岛素抵抗：近年来胰岛素抵抗患者大量增加，这些患者在表现为腹型肥胖、脂代谢紊乱等代谢综合征的同时，常伴有高尿酸血症。其高尿酸血症发生机制涉及胰岛素抵抗时血清胰岛素水平增高，胰岛素可刺激近端肾小管对钠和尿酸的重吸收。年龄性别：老年及男性是导致尿酸增高的两项不可控因素，而雌激素有促进尿酸排泄的作用，因此在男性或老年女性容易发生尿酸增高。充血性心力衰竭时，肾血流灌注量减少，肾小球滤过率降低使尿酸排出减少；约 未经治疗的高血压伴高尿酸血症。一般认为是由于肾血管阻力增加，使肾小球滤过率下降所致。冠心病、心肌梗死者常伴高尿酸血症。妊娠中毒症时，由于肾内血流动力学变化使肾小球受损尿酸滤过减少，血尿酸升高。二、高尿酸血症肾损害的分型及临床表现高尿酸血症肾损害临床上可分为三型，即急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病（痛风性肾病）、尿酸性肾结石。畅急性尿酸性肾病：常见于急性白血病、淋巴瘤及其他恶性肿瘤的化疗和放疗过程中，因肿瘤组织破坏、核酸分解代谢亢进致尿酸快速增加，大量尿酸结晶广泛阻塞肾小管腔，尿流阻塞导致少尿、无尿及急性肾功能衰竭。患者的尿中有大量的尿酸结晶及红细胞、白细胞。有学者提出患者的随意一次尿液标本中如果尿酸（）尿肌酐（）值 ，有助于急性尿酸性肾病的诊断。畅慢性尿酸性肾病（痛风性肾病）：起病隐匿。常见于中年以上的男性。由于病理改变为慢性间质性肾炎，因此肾小管功能受损早于肾小球功能受损，即尿浓缩稀释功能障碍出现较早。早期仅表现夜尿增多、多尿、尿比重降低、少量蛋白尿、多数不超过畅 ，尿蛋白电泳检查以小分子为主，有或无镜下血尿。患者常有腰部酸痛、轻度水肿、中度血压升高等表现。晚期肾间质纤维化使肾萎缩，纤维组织压迫血管引起肾缺血、肾小动脉硬化及肾小球硬化，导致肾功能不全。畅尿酸性肾结石：尿酸性肾结石为慢性高尿酸血症肾损害的一项重要表现。较小的结石可随尿排出，常不被患者察觉；较大的结石可梗阻尿路引起肾绞痛、血尿及继发感染，并可出现肾盂肾炎的表现。单纯性尿酸结石在 线片上不显影，而混合性结石可在 线片上显示出结石影。结石可为发现痛风或高尿酸血症的第一线索，它亦可出现在痛风诊断已明确的患者。三、预防与治疗由于大部分高尿酸血症的患者是无症状的，且对于血尿酸轻度升高（中华临床医师杂志（电子版）年 月第 卷第 期 （），即 ）是否就积极治疗仍有争议，因此有临床医师对高尿酸血症的治疗仍持保守态度。鉴于高尿酸血症的发生率呈逐年增高的趋势，尿酸增高对人体健康危害的研究越来越深入，因此笔者认为应尽量将尿酸水平控制在正常范围。控制高尿酸血症是防治高尿酸血症肾病及肾功能减退的重要措施。畅一般性预防措施：（）合理饮食：避免富含嘌呤和蛋白质的食品摄入以减少尿酸的来源，这些食物主要有动物的内脏、沙丁鱼、鸡、肉类、鱼、淡菜、小虾等，且这些食物呈酸性，不利于治疗。根据肾功能情况，合理的控制蛋白饮食，多吃新鲜菜类及水果，且这些食物为碱性，对治疗有利。戒酒、低脂、低糖饮食可减轻体重，避免血脂升高。（）大量饮水，使尿量增加至 以上有利尿酸的排泄，防止尿液浓缩和结石形成。（）碱化尿液，口服碳酸氢钠或枸橼酸钠，使尿 值保持在 畅 畅，尿酸在尿液中的溶解性增加，利于尿酸的排出及尿酸结石溶解。畅药物治疗：尿酸合成抑制剂别嘌呤醇，通过抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤转变为黄嘌呤、黄嘌呤变为尿酸，从而减少尿酸生成，同时尿酸排出量亦减少，故可以减少尿酸在肾脏的沉积和降低了尿酸结石的发生。由于此药不增加尿酸的排泄，对肾无损害，故适用于血尿酸高、尿酸排出多，已有结石的患者。初始量 ，分 次口服，必要时加量至 ，待血尿酸降至 时，改为维持量 ，在肾功能不全时，用量应减少。促进尿酸排泄的药物：（）丙磺舒，可抑制尿酸盐在近曲小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄而降低血中尿酸盐的浓度。开始用量为 畅 ，每日 次，如无消化道症状可逐渐增加剂量至 ，分 次口服。当血尿酸降至 时减为维持量畅 。（）黄吡酮竞争性抑制尿酸盐在近曲小管主动再吸收，排尿酸作用较丙磺舒强，不良反应较小。开始剂量 ，每 日增加 ，至每日剂量，最大剂量为 。（）苯溴马隆（商品名痛风利仙），主要是通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，开始剂量为 ，以后增至 ，最多为 ，维持剂量，隔日 次。该药不干扰嘌呤核苷酸代谢，毒性作用轻微，肝肾功能无明显影响，适用于长期治疗高尿酸血症。促进肠道排泄尿酸药：如一些活性炭类的吸附剂可在肠道排泄尿酸等有害物质。氯沙坦除可降低血压外，还可促进尿酸的排泄，其机制可能是在肾小管与尿酸竞争转运有关，并且具有保护肾功能的作用。中华临床医师杂志（电子版）年 月第 卷第 期 （），参考文献，？（），（）：，：，（）：陈香美，吴镝 尿酸性肾病 中华内科杂志，（）：，（，），（）：，唱 ，（）：，（）：孙瑞霞，李长贵，苗志敏 人肾脏尿酸盐转运分子机制研究进展 国外医学：泌尿系统分册，（）：（收稿日期：唱 唱）（本文编辑：宋澍清）本文文献标引格式：钱芸娟，郝文科 高尿酸血症对肾损害的防治 中华临床医师杂志（电子版），（）：中华临床医师杂志（电子版）年 月第 卷第 期 （），