慢性阻塞性肺疾病相关性贫血.pdf

or T allele at the single2nucleotide polymorphism at position 1580:implications for disease.Biochem J,2003,369:1792184.16WurfelMM,Gordon AC,Holden TD,et al.Toll2like receptor 1polymorphisms affect innate immune responses and outcomes insepsis.Am J Respir Crit CareMed,2008,178:7102720.17Gao L,GrantA,Halder I,et al.Novel polymorphisms in the myosinlight chain kinase gene confer risk for acute lung injury.Am JRespir CellMolBiol,2006,34:4872495.18Ye SQ,Simon BA,Maloney JP,et al.Pre2B2cell colony2enhancingfactor as a potential novel biomarker in acute lung injury.Am JRespir Crit CareMed,2005,171:3612370.19Nonas SA,Moreno2VinascoL,Ma SF,et al.Use of consomic rats forgenomic insights into ventilator2associated lung injury.Am J PhysiolLung CellMol Physiol,2007,293:L2922302.20dos SantosCC,OkutaniD,Hu P,et al.Differential gene profiling inacute lung injury identifies injury2specific gene expression.CritCareMed,2008,36:8552865.21Kamp R,SunX,GarciaJG.Makinggenomicsfunctional:deciphering the geneticsof acute lung injury.Proc Am Thorac Soc,2008,5:3482353.22Wang X,Dalkic E,Wu M,et al.Gene module level analysis:identification to networks and dynamics.Curr Opin Biotechnol,2008,19:4822491.23OtiM,Brunner HG.The modular nature of genetic diseases.ClinGenet,2007,71:1211.24高芸.基于基因本体论的生物信息个人数据库平台.生命科学研究,2004,8:65270.25Gharib SA,Liles WC,Matute2BelloG,et al.Computationalidentification of key biological modules and transcription factors inacute lung injury.Am J Respir Crit Care Med,2006,173:6532658.26Simon BA,Easley RB,Grigoryev DN,et al.Microarray analysis ofregional cellular responses to local mechanical stress in acute lunginjury.Am J PhysiolLungCellMol Physiol,2006,291:L8512861.27Kamp R,SunX,GarciaJG.Makinggenomicsfunctional:deciphering the geneticsof acute lung injury.Proc Am Thorac Soc,2008,5:3482353.(收稿日期:2009202224)综述 慢性阻塞性肺疾病相关性贫血陈红 邓佳 冯玉麟四川大学华西医院(四川成都 610041)COPD是一种可预防、可治疗,以气流不完全可逆受限并呈进行性发展为特征的疾病,与肺部对有害气体或有毒颗粒的异常炎症反应有关。在全球范围内COPD是引起死亡和功能致残的主要疾病之一。COPD在全球患病率和死亡率位居第四,并呈不断上升的趋势1。本病具有明显的肺外效应,包括引起全身系统性炎症、代谢改变、神经激素激活,以及对肌肉骨骼、心血管系统等其他系统的影响等2。既往认为COPD仅引起红细胞增多,但近期研究发现COPD引起的系统性炎症可影响红细胞的生成,贫血亦同样存在于部分COPD患者。目前认为,COPD导致的贫血与其他许多慢性疾病如慢性心衰一样,同属于一种慢性病性贫血(anemia ofchronic disease,ACD),称为COPD相关性贫血,其患病率高于继发性红细胞增多症在COPD的患病率325。本文就COPD相关性贫血的流行病学概况、病理生理机制、临床重要性及干预的最新研究进展如下综述。一、流行病学概况目前对COPD相关性贫血的研究较少,尚无确切统计数据表明其患病率。国外几个大型研究报导的患病率差别较大,可能与试验设计、研究对象选择、贫血诊断标准不同等因素有关,多在10%15%之间,和心衰患者伴发贫血的患病率 相当3。Chambellan等4纳入19801999年 共2524例 通讯作者:冯玉麟,E2mail:feng_长期家庭氧疗(LTOT)的重度COPD患者,贫血患病率为:男性1216%,女性812%。John等6回顾性地调查了19962003年德国柏林各大学慈善医院因COPD住院的312例患者,贫血患病率为2311%。Shorr等7的回顾性队列研究纳入19972005年华盛顿大型保健中心的2404例COPD患者,排除其他共患疾病后,贫血患病率为33%。Cote等8的研究纳入683例COPD患者,贫血患病率为17%,而红细胞增多症仅6%。John等5的病例 2 对照研究纳入101例COPD患者,贫血患病率为13%。国内尚无这方面的报道。二、病理生理机制当机体红细胞生成减少或破坏过多或丢失时,就会发生贫血。目前对COPD相关性贫血的机制研究报道较少,现有研究认为COPD相关性贫血属于ACD范畴,其产生主要涉及红细胞生成减少,红细胞破坏过多也部分参与了贫血的发生。红细胞生成减少涉及三种机制:造血原料不足、造血细胞异常及造血调节异常。1.造血调节异常 2 促红细胞生成素(EPO)质和量的异常:EPO是红细胞生成的主要调节物质,其完全缺乏时,几乎没有红细胞生成。不同发育阶段的红系细胞上EPO受体数量不同。EPO主要促进红系祖细胞的增殖与分化,同时作为存活因子抑制其凋亡;还可加速红细胞增殖与Hb合成、促进网织红细胞成熟与释放。现已证实COPD是一种系统性炎症性疾病,COPD患者外周血中各种异常增高的炎性细胞606中国呼吸与危重监护杂志2009年11月第8卷第6期 Chin J Respir Crit CareMed,November 2009,Vol18,No16因子:I L21、I L26、TNF2、I L28等,特别是I L21与TNF2,降低了EPO对低氧刺激的增生反应,生成减少,从而间接抑制了红细胞的增殖,这在离体实验中已被证实9。这种效应在吸烟的COPD患者和AECOPD患者尤为明显10,11。同时,在炎症状况下,红系造血祖细胞对EPO的增生刺激反应减弱,EPO水平与Hb水平不匹配,即EPO抵抗,或可理解为EPO质量的下降12。可见EPO生成减少及EPO抵抗共同导致了红细胞合成的减少。这是贫血发生的主要机制。2.造血原料不足 2 内环境铁稳态失衡:铁是合成Hb的必需原料。在COPD患者中,增高的炎性细胞因子通过促使循环中的铁向网状内皮系统转运,使贮存铁增加,而红系细胞可利用铁减少,从而限制了红细胞生成。在TNF2 和I L21制备的小鼠模型已观察到血铁减少和贫血13,14。因此铁缺乏是相对的,这与缺铁性贫血的绝对铁缺乏不同。3.造血细胞异常 2 红系造血祖细胞增生受损:增高的炎性细胞因子可作为造血的负调控因子直接抑制造血过程,特别是TNF2 与I L21直接抑制了红系造血祖细胞的增殖与分化。潜在机制可能包括导致细胞上EPO受体表达下调,诱导不稳定自由基对细胞的直接毒性作用等12。同时,炎性细胞因子可诱导巨噬细胞激活,吞噬衰老红细胞,缩短其半衰期。因此,红细胞寿命缩短,即破坏过多,也部分参与了贫血的发生。可见,多种炎性细胞因子通过不同途径在不同水平上影响了红细胞的生成或增加了其破坏,这是COPD相关性贫血发病机制的核心5。同时,其他因素亦可能共同参与了贫血的发生,如吸烟通过氧化应激干扰了红细胞的生成;胆茶碱可减少COPD患者红细胞的增殖;其他共存疾病亦有影响,如上消化道出血、叶酸缺乏、营养不良等。并且各因素相互影响,持续的TNF2 增高导致体重降低和厌食,甚至恶病质,营养不良是炎症作用的结局,又会加重炎症,由此形成恶性循环4,5,8。同时,缺氧可有效刺激红细胞增生。现有研究也证实氧疗可能削弱缺氧驱动的红细胞增生机制,这种效应可能部分抵消了血氧分压升高带来的益处。COPD对红细胞生成的影响表现在两方面:系统性炎症对红细胞生成的抑制作用与低氧对红细胞生成的刺激作用。因此,对COPD患者来说,Hb水平反映了缺氧对红细胞增生的刺激作用与致贫血机制(主要是系统性炎症对红细胞的增生抑制)二者作用的最终结局。当致贫血机制占优势时,便发生了贫血3,8。三、临床重要性1.COPD相关性贫血的危险因素:系统性炎症是导致COPD相关性贫血发生的根本原因,贫血与炎症的严重程度相关,在AECOPD患者,这种影响尤为明显5。Chambellan等4的研究表明,红细胞压积与年龄及FEV1/FVC呈负相关(r=-01245和-01068),和PaCO2及BM I呈正相关(r=01161和01127)。这与其他多项研究结论一致。同时该研究提示贫血与性别、吸烟状况无明显相关性。值得注意的是,在其他多种慢性疾病中,贫血随原发病的严重程度加重而加剧,而在COPD患者无此联系。在Shorr等7的研究中,轻、中、重度COPD患者贫血患病率分别为2712%、2417%和2311%。似乎贫血在轻中度患者比重度更常见,因为Hb水平反映的是缺氧对红细胞增生的刺激作用和系统性炎症对红细胞增生抑制的最终结局。在轻度患者,缺氧不明显,主要是系统性炎症抑制红细胞的生成;而在重度患者,严重的低氧对红细胞增生的强烈刺激作用部分抵消了炎症对红细胞生成的抑制作用,因此贫血发生率相对轻中度患者低。而摄入减少、消耗增加是引起贫血的原因或结果还是互为因果尚需进一步研究证实。总结现有研究,系统性炎症、高龄、肺功能下降、低体重和高PaCO2、营养不良、生活条件恶劣等可能是贫血发生的危险因素3,5,6,8。2.贫血对COPD患者临床症状的影响:与非贫血患者相比,合并贫血的COPD患者呼吸困难和活动受限往往更严重6,15。在Cote等8的研究中,贫血和非贫血的COPD患者的呼吸困难评分(MRC)和六分钟步行试验(6MWT)均数分别为218/216,265/325 m(P 0105)。Hb水平和呼吸困难的增加及活动耐力的下降成线性关系。在回归模型中,控制了其他影响因素后,贫血是呼吸困难和活动耐力降低的独立预测因子,研究提示其原因可能是贫血导致COPD患者能量消耗增加、肌肉进行性萎缩、体重下降加快4,8。3.贫血对COPD患者预后的影响:Chambellan等4的研究采用COX模型对2524例接受LTOT的COPD患者进行生存分析,结果提示:当红细胞压积 55%时,3年生存率为70%(95%CI:63%76%),红细胞压积每提高5%,生存率也相应提高,而死亡危险相应下降。COPD死亡患者与存活者相比,红细胞压积显著降低(39%5%/42%5%,P0101),贫血是预后的独立预测因子,其重要性仅次于年龄。Cote等8的研究发现贫血的COPD患者和非贫血患者的中位生存期分别为49和74个月(P0101)。但该研究未证实贫血是预后的独立预测因子的结论,这可能与前一个研究纳入的是更严重的患者有关。同时,Chambellan等4,8的研究还发现红细胞压积和住院率及住院时间均呈负相关,是住院率、累积住院时间的独立预测因子。而红细胞增多对生存无任何影响,与不良临床结局无明显相关。4.贫血对COPD患者生活质量和卫生经济学的影响:合并贫血的COPD患者较非贫血患者出现了更严重的呼吸困难和活动耐力下降,以及其他一些症状的加重,这在一定程度上影响了患者的生活质量。目前尚无确切的数据表明这种影响有多大。同时,因治疗贫血,患者的经济支出增加。据Shorr等7的研究统计,合并贫血的COPD患者较非贫血患者年支出更高(二者年支出均数分别为 17 240、6492,P 65岁或有更多危险因素的患者,如肺部疾病、冠心病、慢性肾功能不全患者,能显著改善其临床症状和生活质量。对COPD相关性706中国呼吸与危重监护杂志2009年11月第8卷第6期 Chin J Respir Crit CareMed,November 2009,Vol18,No16贫血患者,Hb水平增高可提高肺部气体交换的效率,增强血液携氧能力,改善血流动力学,从而改善呼吸模式和肺动态过度充气,减少分钟通气量,降低呼吸功,进而缓解呼吸困难并提高活动耐力16。研究显示,部分依赖呼吸机辅助呼吸的COPD相关性贫血患者,其Hb水平提高到120 g/L后脱机更容易。同时,Hb水平增高能提高运动时的血氧含量,改善骨骼肌功能,但需更多研究进一步证实3,17219。2.干预措施(1)基础治疗:目前尚无COPD相关性贫血的治疗指南,COPD患者应维持多高的Hb水平亦无定论。但治疗基础疾病、控制炎症状态、延缓肺功能下降、改善营养状态、维持一定的体重,理论上应能从中受益3。(2)输血:输血是一个见效迅速、疗效肯定并广泛应用的治疗方案。特别是用于重症(Hb 80 g/L)或危及生命(Hb 65 g/L)的贫血。但输血也存在很多问题,长期输血作为治疗方案是不推荐的,应重视基础疾病的治疗12。(3)补铁:COPD相关性贫血的补铁治疗尚有争议。因为此种铁的缺乏是可利用铁减少的结果,是一种铁相对缺乏状态,与缺铁性贫血的铁绝对缺乏不同。且吸收的铁仅有小部分可用于红细胞合成。同时铁对细胞免疫有抑制作用,补铁治疗形成的有害羟自由基可能造成组织损伤和内皮功能障碍,并增加急性心血管事件的发生。对铁蛋白水平高于100 ng/mL的患者应重视基础疾病的治疗,而不推荐补铁治疗4,12。(4)EPO的使用:不同疾病、不同个体对EPO的治疗反应不同,EPO治疗反应不佳和炎症反应水平的增高有关,也和铁的利用低下有关,EPO治疗效应有待进一步考证12。五、小结COPD相关性贫血属于一种ACD。COPD患者Hb水平取决于低氧对红细胞生成的刺激和系统性炎症对红细胞生成抑制二者的平衡情况。有研究提示低氧刺激红细胞的增生表现在量的改变而炎症引起红细胞质的改变20。目前我国对COPD相关性贫血的患病率尚无报导,国外报道多在10%15%。贫血可加剧患者的呼吸困难与活动受限,从而使患者的生活质量降低,卫生经济负担增加。贫血是预后的独立预测因子,提高COPD相关性贫血患者Hb水平能改善预后。COPD患者在行氧疗的同时应积极治疗贫血,可提高氧疗疗效。而COPD患者具体应维持多高的Hb水平,是否低于某个阈值就会引发不良临床结局,尚需大规模前瞻性的干预性研究提供循证医学证据。COPD相关性贫血应该引起临床医生的重视,同时,我们期待能找到在炎症条件下能有效地刺激红细胞生成的激素或细胞因子3,4,12。参考文献1Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Globalstrategy for the diagnosis,management,and prevention of chronicobstructive pulmonary disease:GOLD executive summary.Am JRespir Crit CareMed,2007,166:5322555.2AgustiAG,Noguera A,Sauleda J,et al.Systemic effects of chronicobstructive pulmonary 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