~(99)Tc~m-奥曲肽眼眶显像在甲状腺相关眼病中的临床应用.pdf

论著作者单位3太原,山西医科大学第一医院核医学科(段炼现在长治医学院附属和平医院核医学科,6)通讯作者 李险峰,xf2xf 63199Tcm2奥 曲 肽 眼 眶 显 像 在 甲 状 腺 相 关眼 病 中 的 临 床 应 用段炼 李险峰 陆克义 张承刚 胡光 刘建中 李思进【摘要】目的 研究99Tcm2奥曲肽眼眶显像在判断甲状腺相关眼病(T AO)患者眼部炎性反应活动度中的临床价值。方法 根据临床活动度评分(C AS)标准,将30例T AO患者分为活动组和非活动组,11例正常志愿者为对照组。所有对象行99Tcm2奥曲肽眼眶断层显像,并计算眼眶奥曲肽摄取比值(UR)。6例活动组患者于抗炎治疗后进行了二次显像。结果 3组眼眶的奥曲肽UR均数分别为11400118、11150110及11070120,活动组与非活动组、对照组两两相比,差异均有统计学意义(均P0105)。所有TAO患者的UR与其C AS具有良好的相关性(rall=01859,P 01001)。对活动组患者的治疗前后UR比较,差异有统计学意义(t=4139,P=01007)。治疗前后C AS比较,差异有统计学意义(Z=-5151,P 01001),表明治疗后评分降低,治疗有效。结论 99Tcm2奥曲肽眼眶显像可帮助临床医师判断TAO炎性反应活动度,为制订治疗方案提供依据,并可用于疗效评价。(中华眼科杂志,2006,42:106821072)【关键词】格雷夫斯病;受体,生长抑素;放射性核素显像;奥曲肽;锝Clin ical application of orb ita l scin tigraphy with99Tcm2octreotide in patien ts w ith thyro id a ssocia tedoph tha lmopathy DUANL ian,LI Xian2feng,LUKe2yi,ZHANGCheng2gang,HUGuang,LI U J ian2zhong,LI Si2jin.Departmen t of NuclearM edicine,the First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,ChinaCorresponding author:LI Xian2feng,Email:lixianfeng2lxf2631net【Abstract】O bjectiveTo analyze the feasibility of estimation of thyr oid associated ophthal mopathy(T AO)activity with orbital scintigraphy using99Tcm2octreotide1M ethodsTherewere 30 casesof TAO and11 volunteers w ithout eye disease or thyr o id disease(control group,CG)1Some examinations wereperfor med before treatmen t1Based on the clinical activity score(C AS),all T AO patientswere divided into2 group s,active group(AG)and inactive group(I AG)1Orbit scintigraphy study of orbit was completedwithin 110-115 h after intravenous injection of 740 MBq99Tcm2octreotide1The best transverse slice fordisplaying eye was selected to take semi quantitative analysis1The regionsof interestof rightorb it(R),leftorbit(L)and occip ital(O)were selected1The up take ratios(UR)were calculated in(R+L)/2O1Andthen,all active patients accepted immunosuppressive therapy with p rednisone after131I therapy1 Six patientsperfor med octreotide scan t wice1The statistical analyses included ANOVA,Spear man regression analysisandpairedt2test using SPSS 10101Results99Tcm2octreotide biokinetics showed a rapid blood clearance throughurinary system1The orbit appeared as a“cold area”in CG1The orbit uptake of AG had a visual orbitalaccumulation of99Tcm2octreotide,but little in I AG(URact=11400118,URinact=11150110,URcontr=11070120)1There was a significant difference between I A G and AG of UR(P 01001)1A statisticallysignificant co rrelation was found bet ween CAS and UR(URallvs1C ASall,r=01859,P01001)1After 12weeks treatmentw ith p rednisone,the signs and symptomsof inflammation had lightened,UR pretreatvs1URposttreat(t=4139,P=01007);CAS p retreatvs1CAS posttreat(Z=-5151,P 01001)1Conclu sion sOrbital scintigraphy with99Tcm2octreotide is a method for judging activity of inflammation in TAO based onthe distribution of somatostatin receptors,ly mphocyte infiltration and fibroblast activating in retr obulbar tissue1There is a good correlation between CAS and UR1The scintigraphy can esti mate activity of TAO and help tofor mulate therapy pr ogram and evaluate the therapeutic effects1(Chin J Ophthal mol,2006,42:106821072)【Key word s】Gravesdisease;Recep tors,somatostatin;Radio nuclide i maging;Octreotide;Technetium 甲 状 腺 相 关 眼 病(yy,T O)是眼眶最常见的疾病之一,在8601中华眼科杂志2006年12月第42卷第12期 Chin J Ophthal mol,December 2006,Vol42,No1128:0 000104 000:Em ail:li ian eng l2netth roidassociatedophthalmopathA国内外 成年 人 眼眶 疾 病中 均为 第1位,约 占20%1。目前国内外对此病的治疗基本趋于一致 2,如果眼部病变正处于炎性反应活动期,应及时给予糖皮质激素、生长抑素类似物或局部放射治疗等,可取得较为满意的效果;若已过活动期,进入纤维化静止期,即使给予以上特殊治疗也无明显益处。因此,迅速准确地判断眼部病变的炎性反应程度是临床医师最为关注的问题。本研究根据活动期TAO患者球后间隙浸润的淋巴细胞和活化的成纤维细胞表面表达大量的生长抑素受体(somatostatinreceptor,SSTR),使用放射性核素99Tcm(锝)标记的一种生长抑素类似物奥曲肽,对T AO患者进行眼眶显像,研究眼部的炎性反应程度和评价疗效。资料与方法一、研究对象选择T AO患者的标准是:眼睑肿胀,上睑退缩,下落迟缓,瞬目反射减少,单眼或双眼进行性向前突出(16 mm);眼外肌受累,活动受限,出现复视或斜视;B超检查示眼外肌肥大;伴甲亢者游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT)3、游离甲状腺素(free thyroxin,FT)4升高,高灵敏度促甲状腺激素(sensitive thyrotropin,sTSH)降低。为了与核素奥曲肽显像进行分析,对每例患者在治疗前后均根据Mourits等 3 推荐的临床活动度评分(clinical activityscore,CAS)方案进行活动度评分并分组。30例T AO患者中20例处于炎性反应活动期(CAS3分),其中男性10例、女性10例,年龄1163岁,平均36岁,平均病程2615个月;10例处于非活动期(CAS 3分),其中男性5例、女性5例,年龄1767岁,平均40岁,平均病程4911个月。另外,有11名健康志愿者(无眼部疾患、甲状腺病史或家族史)被列为对照组,其中男性6名、女性5名,年龄2063岁,平均37岁,均签署了知情同意书。T AO患者均接受了必要的临床检查,眼压在正常范围之内(822 mm Hg,1 mm Hg=01133 kPa),而眼突出度均超出正常范围(1416 mm)。二、方法1.药物的制备:奥曲肽药盒由北京欣科思达医药有限公司提供,每支内含奥曲肽冻干粉50g。标记时将1G BqT O溶液加入药盒中,摇匀,放置5,加入维生素1()即可,注意最后体积。放化纯测定采用薄层双层析法,若放化纯 90%,即为合格,本研究中所有标记物的放化纯 90%。每人次的使用剂量约为740 MBq,采用肘静脉注射。2.显像设备、图像的采集和处理:显像设备为美国Adac公司生产的Vertex双探头单光子发射型计算 机 断 层 仪(single photonemissioncomputedtomography,SPECT),配低能高分辨率平行孔准直器,能峰140 KeV(1eV=1160210-19J),窗宽20%。所有患者治疗前进行显像,6例活动期患者治疗3个月后再次显像。受检者在注射药物前1 h,服用高氯酸钾400 mg以封闭腺体和黏膜,99Tcm2奥曲肽静脉注射后110115 h完成眼眶断层显像。眼眶断层像采集条件:图像矩阵128128,旋转360,6/帧,50 s/帧,使用Butter worth滤波截止频率(cutoff)为015,陡度因子(order)为6。采用双盲法,由两名经验丰富的核医学技师分别对图像进行分析处理。通常在横断面图像中,选择显示眼眶最佳的1帧图像,分别画出右眼眶(R)、左眼眶(L)及枕部颅骨(O)的感兴趣区(region ofinterest,RO I),其大小均为16个像素,勾画时注意避开鼻咽部(图1),并获取每个感兴趣区内的示踪剂平均摄取计数,最后计算出(R+L)/2 O的摄取比值(uptake ratios,UR)。图1 感兴趣区处理示意图,分别为右眼眶、左眼眶及枕部的RO I3.TAO治疗方法与疗效的观察:根据T AO患者的奥曲肽眼眶显像和CAS判断患者是否处于活动期,再进行抗炎治疗。对于活动期T O患者,根据具体的情况采取不同的方案,适合碘疗的先行碘疗,然后进行抗炎治疗;不适合碘疗的采用抗甲状腺药9601中华眼科杂志2006年12月第42卷第12期 Chin J Op hthalmol,Dece mber 2006,Vo l42,No11282 299cm-4m inC 0 1 m l 1 m g2 m lA图2 第1行为活动期T AO患者断层像,第2行为非活动期TAO患者断层像,从左至右分别为冠状面、横断面及矢状面图像。活动期T AO患者(CAS评分R=6,L=6)头部断层图像,眼球处为冷区,球后间隙可见显像剂明显浓聚(URR=1.43,URL=1.65)。非活动期T AO患者(CAS评分R=2,L=2)头部断层图像,球后间隙有显像剂轻微摄取(URR=1.19,URL1.04)。二者球后间隙显像剂分布情况和UR值均有明显差别物治疗,同时进行抗炎治疗;甲状腺功能正常的T AO患者,只用抗炎治疗。抗炎治疗方案:泼尼松50 mg/d,2周;45 mg/d,2周;以后每2周减10 mg至停 药(餐后015 h顿服)。判断疗效主要依靠CAS评分及治疗前后眼球突出度、眼部超声或CT测定眼外肌直径等指标的变化。治疗成功或有效的标准为CAS评分降低,治疗失败的标准为CAS评分升高。三、统计学分析方法用SPSS1010软件进行分析,对UR等数据进行正态性检验、单因素 方差分析,并与CAS进行Spear man秩相关分析。活动期T AO患者治疗前后的UR作配对t检验,CAS作配对W ilcoxon符号秩检验。以P 0105作为差异有统计学意义。结果一、99Tcm2奥曲肽眼眶显像的图像变化健康志愿者99Tcm2奥曲肽眼眶图像,双眼球周围间隙显像剂摄取不明显,眼眶基本上显示为“冷区”;活动期T AO患者显像图中可见双眼球周围间隙显像剂摄取异常增高,在冠状面断层像呈现“猴眼”形影,在横断面断层像中呈楔形影,而在矢状面断层像呈“C”的镜像影(图2第1行);非活动期TAO患者眼眶仅有轻度摄取显像剂(图2第2行)。20例活动期T AO患者较10例非活动期T AO患者眼眶摄取显像剂明显增高。活动期T AO患者治疗后相对治疗前球后间隙显像剂摄取明显减低(图3)。二、99Tcm2奥曲肽眼眶显像的定量分析以枕部作为校正因子,获得T AO患者与健康志愿者的眼眶奥曲肽UR。T AO活动组的眼眶摄取率URact为11400118,CASact为41501125;非活动组的眼眶摄取率URinact为11150110,CASinact为11501100;正常对照组的眼眶摄取率URcontr为11070120。结果表明,3组UR间比较,差异有统计学意义(F=221594,P 01001);两两组间比较,活动组TAO患者眼眶摄取率均高于非活动组和正常对照组,差异有统计学意义(均P 1 5)。三、眼眶球后间隙T2奥曲肽摄取比值和S图3 活动期TAO患者治疗前后图像。3A为治疗前断层像,3B为治疗后断层像,从上到下分别为横断面、矢状面及冠状面图像。治疗前(CAS评分R=8,L=6)头部断层图像,球后间隙可见显像剂明显浓聚(URR=1.66,URL=1.65)。治疗后(CAS评分R=2,L=2)头部断层图像,球后间隙有显像剂轻微摄取(URR=1.17,URL=1.15)。治疗前后球后间隙显像剂分布情况和UR值均有明显差别,治疗后明显低于治疗前。治疗后(3D)患者眼征较治疗前(3C)有明显改善评分的相关性对患者的眼眶UR与CAS评分进行Spearman秩相关分析,散点图显示所有T O患者的99Tm2奥曲肽显像眼眶摄取率UR与其S具有很好的相关 性(=185,1)(图)。活动组T O0701中华眼科杂志2006年12月第42卷第12期 Chin J Ophthal mol,December 2006,Vol42,No1128AP0 099cmCAAcallCArall09P0 0014A图4TAO患者CAS评分与URall的散点图和非活动组TAO患者的99Tcm2奥曲肽显像眼眶摄取率UR与其CAS评分也有一定的相关性(rac t=01771,P01001;rinact=01735,P=01016)。四、治疗效果的随访在随访过程中对活动组患者的治疗前后CAS进行了配对Wilcoxon符号秩检验,差异有统计学意义(Z=-5151,P 01001),表明治疗后评分降低,治疗有效。活动组T AO患者中有6例治疗后进行了显像,其治疗前后UR分别为11420106、11160102,治疗前后CAS分别为61001150、31000175,治疗前后UR比较差异有统计学意义(t=4139,P=01007)。治疗后UR明显低于治疗前UR,且与CAS变化一致,表明99Tcm2奥曲肽眼眶显像对评价T AO活动度、制订治疗方案及疗效观察有一定价值。活动组患者的眼征有明显改善,治疗前后的眼球突出度和眼外肌直径变化提示治疗有效。讨论T AO是一种以细胞免疫为主,有体液免疫参与,并与遗传、吸烟等因素相关的自身免疫性疾病 4。Anastaia等 5 研究认为仅在T AO疾病早期或活动期,眼外肌间质和球后结缔组织中有大量T淋巴细胞浸润,而在非活动期淋巴细胞浸润不明显。因此,临床应用免疫抑制剂或眼眶局部放疗6 治疗TAO活动期或炎性反应期患者,通过抑制自身免疫和成纤维细胞合成、释放糖胺聚糖取得显著疗效,而对于静止期或纤维化期病变基本无效。总之,T AO患者的活动度准确判断,对于治疗方案的制订和疗效有重要意义。由于通过T O患者的临床症状和体征判断活动度有一定的主观性,人们一直在寻找一种客观的检查手段。在影像学中,超声和CT可以检测T AO眼外肌直径、视神经有无受累及测量眼球突出度,常用于患者的筛选和鉴别诊断。与奥曲肽显像相比,超声和CT无法区分T AO的活动期和静止期。MR I是利用原子核在磁场内共振而产生信号,根据炎性反应期和纤维化期组织的信号差异来区分病变的活动度。生长抑素受体眼眶显像是利用核医学示踪技术和分子免疫学机制,对T AO患者炎性反应期球后组织的淋巴细胞和成纤维细胞表面的SSTR进行显像,球后组织的“热区”显示了浸润的淋巴细胞和成纤维细胞分布和数量,反映了局部炎性反应程度。该技术是一种再现细胞间和细胞内生物学过程的分子水平显像。目前,有5种不同亚型的SSTR被克隆和特征化,具有相似的氨基酸序列,但细胞外的氨基末端和细胞内羧基末端不同 7。T AO患者球后间隙不仅有T淋巴细胞表达SST R,而且活动性的成纤维细胞也表达SSTR 8。SSTR基因研究 9 显示从T AO患者的球后组织和血液中提取的淋巴细胞表面有SSTR各亚型的RNA表达,并且SSTR1、2、4亚型的表达水平明显高于SSTR3、5亚型。以上研究为自身免疫过程的SSTR显像提供了基础。人工合成的生长抑素及其类似物是一种模仿天然的SST生物活性序列,可结合到体内SSTR上。目前,已用于眼眶显像的核素标记的生长抑素类似物主要有111In2 DTPA2奥曲肽、99Tcm2P829 7、99Tcm2HYNIC2奥曲肽 10、99Tcm2Depreotide等,其中99Tcm标记的奥曲肽使用最多。奥曲肽 D2Phe2 Cys2Phe2D2Trp2 Lys2 Cys2 Thr(OH)于1982年合成,采用了肽段固相合成技术,对生长激素的抑制作用是天然激素的3倍,对酶的分解作用有很好的抵抗性,对SSTR2、SSTR5有高的亲和力,并且人体对其有很好的耐受性,由于能用99Tcm进行标记,故备受青睐 7。李险峰等 11 报道了应用99Tcm2奥曲肽对T AO患者进行眼眶显像。该研究对眼部炎性反应程度评定的研究结果与文献报道 7,12214 结果基本一致,均显示活动组T AO患者眼眶的奥曲肽UR明显高于非活动组和正常对照组,并且UR与CAS值有良好的相关性。本研究选用128128矩阵进行头颅图像采集,与B等报道的采用66矩阵比较,图像信息量增加,便于准确勾画感兴趣区和分析图像,但需要延长采集时间。Kz等用T2Y NI 21701中华眼科杂志2006年12月第42卷第12期 Chin J Op hthalmol,Dece mber 2006,Vo l42,No1128Aurggasser744ain1099cmHC奥曲肽对T AO进行显像,采用了SPECT与CT图像融合技术,解决了核医学显像解剖结构显示不清晰的问题,利于结果判定。活动组T AO患者眼眶的奥曲肽UR明显高于非活动组和正常对照组,且UR与CAS值有良好的一致性,显著相关。活动组T AO患者治疗前后奥曲肽UR差异有统计学意义,与CAS变化一致。因此,99Tcm2奥曲肽的眼眶显像可用于预测T AO患者眼部的炎性反应程度,指导制订治疗方案和评价疗效。参考文献1Ter wee CB,Dekker FW,Mourits MP,et al.Interpretation andvalidityof changes in scores 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为庆祝中华眼科杂志创刊55周年,由本刊编委会编辑、北京志通蓝图医学信息技术有限公司制作、清华同方光盘电子出版社出版的中华眼科杂志1950至2004年全文检索系统光盘现已由北京志通蓝图医学信息技术有限公司正式发行。此次制作的中华眼科杂志55周年纪念光盘收录本刊从1950年10月创刊起至2004年共55年的文献全文,如实再现了文中所附的图片和表格。检索收录的文献支持多种检索方式及其组合,使眼科工作者能方便快捷地查阅到所需信息。本光盘一套4张,定价280元。中华医学会眼科学分会专科会员优惠价为150元/套。团体购买(3套以上)请直接与编辑部联系。汇款地址:北京东四西大街42号 中华眼科杂志编辑部;邮政编码:100710;收款人:郭维涛;联系电话:[phone]。免收邮寄费。(高志清)读者作者编者本刊2007年直接订阅优惠办法 中华医学会杂志社市场营销部常年办理本刊的零售和批发业务,读者可直接订阅。2007年本刊为月刊,每期96面,每册单价16100元,年价192100元,全年订户优惠年价:172180元。订阅电话:[phone]。邮局汇款地址:北京东四邮局258信箱,邮政编码;收款人 市场营销部。汇款单上请注明所购杂志的刊名、年份、刊期、册数。平寄免收邮寄费;如需挂号,每册加收31元。本刊编辑部2701中华眼科杂志2006年12月第42卷第12期 Chin J Ophthal mol,December 2006,Vol42,No1128100010:100010:00