胸腺增龄性萎缩的机理及其逆转.pdf

专题综述 胸腺增龄性萎缩的机理及其逆转杜伯雨姚振江李蓉综述（哈尔滨医科大学公共卫生学院，哈尔滨!#!）中国图书分类号!#$%$&()文献标识码*文章编号$+,-.（/+/）+/,+$,+由第!、对咽囊胚层发育而来的胸腺是重要的中枢免疫器官、$细胞分化成熟场所。动物在出生后胸腺的重量均与年龄增长呈负相关!。成年%&()*+,-(./+0 大鼠胸腺结构光镜和电镜观察见坏死和纤维化的区域随年龄增长而逐渐扩大，皮质区域进行性缩小，胸腺细胞体积显著下降，有丝分裂趋于静止1。2(*345 等人应用流式细胞仪分析了67 例人体胸腺单细胞悬液样本6，发现随年龄增长每克胸腺组织中单核细胞总数呈指数级下降，但不同龄的个体胸腺中细胞比例几乎一致，说明随年龄变化而退化萎缩的胸腺作为$淋巴细胞分化的场所仍然是重要的免疫器官。近年来，国内外学者对胸腺增龄性萎缩的机理进行了大量研究，本文对此作一综述。$骨髓淋巴干细胞数量下降与胸腺萎缩由于骨髓造血干细胞迁入胸腺后，在胸腺中分化、发育、成熟为$淋巴细胞，故 8#年代人们认为骨髓中淋巴干细胞数量的下降导致了胸腺的萎缩。这一假说提出是基于将老龄小鼠的骨髓移入放射照射后的青龄小鼠体内不能有效地恢复胸腺细胞构成的实验，认为老龄小鼠的骨髓移植物存在缺陷，以致供给胸腺的干细胞量下降，使胸腺的细胞组织结构出现退行性改变，从而导致胸腺的萎缩9。根据这种假说有研究将青龄鼠骨髓移植入老龄鼠体内，但未观察到预期老龄鼠体内萎缩的胸腺出现增生性改变的结果，:。/细胞凋亡与胸腺增龄性萎缩徐世侠等发现限食组仔鼠在出现死亡率增加、胸腺皮质萎缩、髓质囊性变等病理改变的同时8，胸腺细胞凋亡数也明显高于对照组，其凋亡细胞主要位于胸腺皮质和髓质交界处，应用免疫组化的方法作者简介：杜伯雨，男，19 岁，硕士生；李蓉，女，99 岁，博士生，教授，博士生导师，主要从事食物活性物资、营养相关疾病、食品安全方面研究。对其蛋白的表达进行检测，发现皮质和髓质交界处的;(?(/AA4 等人对 19 例包括胎儿、新生儿、青年、成人和老人的不同年龄个体进行了尸检，发现伴随增龄性胸腺萎缩，胸腺中乙酰胆碱酯酶（(5+A0/5B/4C+3A+(3+，D5BE）活性也逐渐升高F，提示 D5BE 在人体胸腺功能的发挥上有重要的作用。!77F 年，我国学者在国际上首次证明哺乳动物包括人类的一切细胞株（神经细胞和红细胞除外），在正常情况下如不表达D5BE，则在细胞凋亡过程中都表达脑型 D5BE，提示D5BE 可能参与了细胞凋亡信号的传导。不久，胡云章等证明了 D5BE 确实参与了细胞凋亡信号的传导，抑制该酶的活性即可抑制凋亡的发生7。结合 D5BE伴随胸腺的增龄性萎缩而升高这一事实，有理由认为凋亡的发生也是胸腺萎缩的一个重要原因。胸腺微环境与胸腺萎缩曾有人将老年小鼠的胸腺移植到年轻小鼠的肾囊内，可见到已退化的胸腺组织内又出现许多增生旺盛的胸腺细胞，说明体液环境也起到一定的作用!#。为了验证在老龄萎缩的胸腺中含量逐渐升高的细胞因子是否能够抑制胸腺细胞的增生，%+G&.3H4 等人给;DI;J5 小鼠静脉注射白细胞抑制因子（/+*H50A+4CB4K4A0 L(5A，IM=）、抑瘤素 2（C53A(A4C 2，N%2）、干细胞因子（3A+G 5+/L(5A，%=）、MI,:和 2 集落刺激因子（2 5/C0,3A4G*/(A4C)L(5A，2,%=），观察这些因子是否可诱导胸腺的急性萎缩!，结果证实了这些因子可促使胸腺的萎缩。对正常人已萎缩的胸腺组织分析也表明，IM=、N%2、%=、2,%=和 MI,:的 GOPD水平也随年龄增长而升高。最近新发现的 Q/AB 基因可编码一种与#葡萄糖苷酶序列高度同源的膜蛋白，这种蛋白产物参与了细胞信息的传导，从而调控衰老的进程!1；Q/AB 基因的表达缺陷可导致胸腺的萎缩，不表达该基因的动物在出生后 6 R 9.还完全正常，但在大约 F R 7.即会死亡，根据出生后的正常69!杜伯雨等胸腺增龄性萎缩的机理及其逆转第 1 期万方数据发育过程，如胸腺在!#$出现急性萎缩，似应归因于%&()基因的表达缺陷。!*+,：可能的携带细胞凋亡抑制信号和促分化信息因子*+,-最早被认为是由骨髓基质细胞分泌的、作用于将分化为.细胞的造血干细胞的细胞因子。近年来研究证实，在胸腺中存在着*+,-的/012 和*+,-34。.)5(65 等给 7 !周龄的雌性.2+.89 小鼠注射*+,-抗体后，观察到小鼠胸腺细胞数减少了#:，;双阳性亚群细胞数下降也非常显著3=；进一步证实：*+,-的阻断使;4?;=?;!?的前体细胞数量下降，表明注射*+,-抗体使胸腺内 细胞发育滞留于;阶段。2CD6E5&等人应用 FB转基因小鼠研究了 细胞表面受体（;G&2E(6HGE0G9GD(I，;0）与胸腺萎缩的关系，认为在;4?;=?;!?亚群细胞中，;AB 表达水平的下降导致了胸腺中 细胞发育过程阻滞、胸腺细胞数量下降，从而导致胸腺萎缩。而研究证实;AB 的表达伴随有具转录活性的;0链基因的重组，;0!链表达和形成的失败会导致细胞的死亡，而表达了!链的胸腺细胞可被选择进行进一步的分化。因此，2CD6E5&认为正常细胞对!链基因片段重组能力的丧失可能是由于胸腺基质释放的一些局部因子减少所致，这些因子正是;0!链基因片段重组所必需的，他认为这种因子就是*+,-3B，37。2J5C)6 等人也利用转基因技术，使*+,-受体链表达缺陷小鼠 细胞.9&,A 基因表达增强，观察到 细胞发育障碍、胸腺组织及细胞构成衰退3-。而.9&,A 表达增强的转基因小鼠的上述缺陷可完全被逆转。.9&,A 是抑癌基因的一种，可促进细胞的分裂和增殖。该实验结果说明.9&,A 替代了*+,-的作用，促进了胸腺内细胞的分化成熟，因此本文认为*+,-与.9&,A 类似，可能同样携带有抗凋亡的信号可以促进胸腺细胞发育，很可能对胸腺发育有促进作用。#神经内分泌因素在胸腺增龄性萎缩中的作用有关衰老过程中神经内分泌的变化和细胞间的信号传导一直是科学界研究的一个热点，近年来的研究更表明在胸腺的增龄性衰退过程中，内分泌系统也伴随着相应的改变。K6IJ5$5 等人对 3 月龄下丘脑前叶被破坏了的大鼠胸腺进行了观察，发现其胸腺的组织结构具有显著的增生性改变，并且血清中生长激素水平显著升高3!。下丘脑前叶的去除可使促生长激素释放激素水平升高，从而促进垂体分泌生长激素，因而导致了胸腺的增生，这就解释了为什么青春期过后胸腺开始萎缩。青春期前，体内生长激素水平一直处于较高水平，青春期后，垂体分泌生长激素量减少，因而导致了胸腺的萎缩。此外，体内性激素水平的变化对胸腺也有一定的影响。LEM 等人观察了怀孕对胸腺重量的影响，认为怀孕可显著影响胸腺的重量3#。体内和体外的实验均证实，雌激素可使胸腺细胞结构出现退行性改变，使;和;单阳性亚群的细胞数出现明显的下降AN，A3。OIGGEC(G6E 等人分别给 3N 周龄和 3A、3B 月龄切除睾丸诱导胸腺出现增生的大鼠注射睾酮后发现：与对照组相比，实验组的增生可被有效的抑制，提示睾酮可抑制胸腺细胞的增生AA。但一般认为体内性激素水平升高可使免疫功能增强，因此对于性激素与免疫系统的相互作用仍有待进一步探讨。PG/D$CJ6 等人给.2+.89 小鼠静脉注射白细胞抑制因子（+GQJ9R(G 6E)6S6(IR T59(I，+*F）使小鼠胸腺出现明显萎缩，其胸腺重量和胸腺细胞数均较对照组明显下降，并且;4?;=?;!?、;和;、;各亚群的胸腺细胞绝对数均明显下降33。已经证实+*F 是垂体分泌促肾上腺皮质激素（5MIGE9I(69(ID69)I/EG，2;K）的强刺激信号，+*F 可诱导皮质类固醇激素的释放，在+*F缺乏的动物体内可见促肾上腺皮质释放激素分泌量下降A4，因而肾上腺皮质激素可能也会促进胸腺的退行性改变。种种迹象表明在胸腺的衰老过程中，神经内分泌因素起着非常重要的作用，其可能通过改善胸腺的微环境，促进胸腺营养因子的释放，调控胸腺细胞的基因表达以逆转胸腺的增龄性萎缩，但确切机制目前还不太清楚，有必要进一步开展研究。胸腺的萎缩可导致机体免疫功能的下降，与青龄个体相比其患感染、癌症的机率增高，这主要是由于胸腺的退化性萎缩使分化成熟的 细胞数减少，细胞免疫功能减弱所致。因此如何逆转胸腺的增龄性退化萎缩一直是科学界研究的一个热点$胸腺增龄性萎缩的逆转性激素可促进胸腺发生退化，因此抑制体内性激素分泌的方法应可以逆转胸腺的退行性变化。P)6R5等人所作的实验验证了这一假设，他们对新生大鼠施睾丸切除术后，发现第 47 天时，胸腺指数显著升高，到第=3 天其胸腺绝对重量也出现了显著升高A=。这与 OIGGEC(G6E 等人的报道基本一致，所不同的是后=3中国免疫学杂志 ANNA 年第 3!卷万方数据者实验中选择的是!#!$月龄的大鼠。由于利用手术或化学药物降低体内的性激素以恢复胸腺功能的方法对机体的副作用太大，因此有人从饮食角度研究了控制胸腺退化性萎缩。!%&年()*+等人研究了核酸 饮 食 对 老 化 加 速 小 鼠（,)-),.)-.)/0.)1)203)4(5.)，67）免疫功能的影响$。在分组进食 8 和 9个月后，高蛋白组和核苷/核苷酸混合物（-:.1)+,54)/-:.1)+354)(5;3:2)，7）组的胸腺的平均重量分别高于低蛋白饮食对照组。虽未出现统计学差异，但进行单位组织中细胞数测定时却发现?$）。我们也曾探讨了核酸对小鼠增龄性免疫功能变化的影响，发现对不同龄（!周龄$&ABC9，!$月龄 ABAC.）小鼠饲喂饮食核酸提取物$D 后，实验组小鼠的胸腺指数显著高于对照组9。以上这两项研究说明补充食物核酸可逆转胸腺的增龄性萎缩。7+.*)E50-5 等人对胸腺分泌和合成锌型胸腺素（F5-./3*G(:15-，H-/IJ6）的能力进行了分析，发现其合成与分泌能力随年龄增长而下降，进一步分析发现该能力的下降是由于胸腺中锌储存池中锌含量下降所导致的，对体外短期培养的胸腺移植物加入锌可逆转这种缺陷&。因 K 中含有结合相当紧密的锌以稳定K 的四级结构并保护 KJG0-7 BPE)/2)103)4 4).2)0,)5-(+:,)J.)11 Q2+E)253+2,T PT(:-+1，!%&；!M（8）：M9$K+250 X，70-.5-5，3,:G0(0 7#$%&E5-E+R 3*)2).5Q5)-3,S:3-+3+R3*)S+-)(02+D 4+-+2,)-*0-.),0:3+5(:-53G 5-,G-E)-)5.2045035+-.*5()20,T P7).*E5-E K)，!%&；%$（!）：!8!970.O011 B，Z:-3 T，7+2E0-Z#$%&J*G(5.R:-.35+-5-G+:-EC+14.5()20,：,:S,30-3501 3*G(5.J.)11 2)E)-)2035).0Q0.53G 4),Q53)522)2,5S1)0E)/0,+.503)4 3*G(5.5-+1:35+-T PN:2 T(:-+1，!%M；M（9）：!MM9&徐世侠，叶广俊，薛彬#$%&早期限食对仔鼠胸腺凋亡的影响T P营养学报，；（!）：$M0011+335 K，235.+7，0-)335 X#$%&W:0-35R5.035+-+R 0.)3G1+*+/15-),3)20,)/Q+,535),32:.3:2),5-*:(0-3*G(:,4:25-E 4)1+Q()-3 0-4 0E/5-E T P；89（!）：&$%胡云章，邵聪文，胡凝珠#$%&乙酰胆碱酯酶特异性抑制 A_M$!抑制无血清诱导的凋亡，细胞凋控的探索细胞信号传导、细胞凋亡和基因调控 T P第四届海内外生命科学论坛，!%；（8）：!&!中国老年学会抗衰老科学技术委员会P衰老免疫学及其基因调控T P中国老年学杂志，!%9；!9（$）：&9!6)(Q+D,O5 X K，01)B Z，6:-4G T 6#$%&B):O)(50 5-*5S53+2G R0.3+2，+-.+,305-7，B/9 0-4,3)(.)11 R0.3+2(V；!9（）：!M!a:2+L 7，703,:(:20 b，5F0D0#$%&7:3035+-+R 3)(+:,)O1+3*+E)-)1)04,3+0,G-42+()2),)(S15-E 0E5-E T P（9）：$!87+-3E+()2G V，K011(0-7 TP-01G,5,+R.G3+O5-)E)-);Q2),5+-4:2/5-E R)301 3*G(5.+-3+E)-G:,5-E 3*)Q+1G()20,).*05-2)0.35+-T P T(/(:-+1，!%!；!&（）：$!A*0350 6 a，JGE2)33 B J，X20S,3)5-a#$%&J*)RR).3+R 5-5+B/&4)Q25035+-+-J.)11(03:2035+-T PT N;Q 7)4，!%$；!M!（8%!$,Q5-011 VPE)/0,+.503)4 3*G(5.032+Q*G 5-3*)(+:,)5,4:)3+0 4)R5/.5)-.G 0RR).35-E 2)0220-E)()-3+R 3*)JV 4:25-E 5-3203*G(5.J.)11 4)1/+Q()-3 T PT(:-+1，!%&；!$M（&）：88&!9X+4R2)G K，a)-)4G T，7+(S0)23,Z#$%&L-,)3+R JV/!);Q2),5+-4:25-E K8/K/KM/3*G(+.G3)45RR)2)-35035+-T P T(:-+1，!%；!$（!）：&M8!&O0,*5 a，a+-4+7I2)4)-/Y)RR2G U#$%&A.1/2),.:),J 1G(/Q*+Q+5),5,5-5-3)21):O5-/&2).)Q3+2/4)R5.5)-3(5.)T P)11，!%&；M%（&）：!88!M52+O0D0 a，3,:G0(0 7，a+S0G0,*5 6P GQ+3*010(5.+-32+1+R 4)1+Q/()-3 0-4 0E5-E+R 3*)3*G(:,T P7).*E5-E K)，!%M；!（）：!&!%N-4+J，a0-0G0(0 aP*0-E),5-3*)D)5E*3+R 3*)3*G(:,0R3)2 S523*0-45-Q2)E-0-.G 5-(5.)T P V),+(:(7+1 Z03*+1 Z*02(0.+1，!%M；!（8）：8&V5Y*,5-E*0-5 X，J*+(Q,+-a，A*0350 6 a#$%&N,32+E)-S1+.O,)021G J.)11 4)1+Q()-3 5-3*)3*G(:,T P(T V)Q2+4(:-+1，!%9；89（$）：9%!V5Y*,5-E*0-5 X，A*0350 6 a，K0-30(-)-5 B#$%&N,32+E)-5-*5S53,R)3013*G(+.G3)4)1+Q()-3 5-532+T P(T V)Q2+4(:-+1，!%&；8&（$）：8MX2)-,3)5-A K，I53FQ0325.O I J，4.+.O 7#$%&V)0Q)020-.)+R 3*)3*G(:,5-+14 203,0R3)2+2.*54).3+(G：5-*5S535+-+R 2)E2),5+-SG 3),3+,3)2+-)T PT N-4+.25-+1，!%M9；!（8）：!&8O530 6，701O5-T，7)1()4 6P K5,2:Q3)4(:25-)1):O)(50 5-*5S53+2G R0.3+2（BI）E)-)033)-:03),042)-+.+235.+32+Q5.*+2(+-)（J）,).2)35+-T PN-4+.25-+1+EG，!%9；!8&（&）：8!6*5+G0，-+(030 J，；)*+a，4Y)5 ，b0(0:.*5 a#$%&7+4:1035+-+R 0E)/2)103)4.*0-E),5-5(:-)R:-.35+-,+R Q2+3)5-/4)R5.5)-3,)-),.)-.)/0.)1)203)4(5.)SG 45)302G-:.1)+,54)/-:.1)+354)(5;3:2),:QQ1)()-30,35+-T P A253 T；（!）：89&7+.*)E50-5 N，I0S25,P E)/2)103)4 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