肾上腺疾病的早期诊断与治疗策略.pdf

述 评 肾上腺疾病的早期诊断与治疗策略张少玲,程 桦3摘要:随着健康体检的普及、激素及其代谢产物测定的进步、影像学技术的发展,肾上腺疾病的诊断水平不断提高,肾上腺意外瘤的检出率也明显上升。本文结合我国临床工作现状,概述近年来关于肾上腺意外瘤、Cushing综合征、嗜铬细胞瘤和原发性醛固酮增多症等常见肾上腺疾病的临床进展、发展趋势和未来的发展方向。关键词:肾上腺疾病;肾上腺意外瘤;Cushing综合征;嗜铬细胞瘤;原发性醛固酮增多症中图分类号:R586 文献标识码:A 文章编号:100422369(2008)0120001204Early recogn ition andmanagement strategies for adrenal diseasesZHANG Shao2ling,CHENG Hua1De2partmentof Endocrinology,The Second Affiliated Hospital,Sun Yat2sen University,Guangzhou 510120,China3Corresponding author,E2mail:hcheng4374 21cn1comAbstract:Much progress has been made in our clinical understanding of adrenal diseases during the past dec2ade owing to advances of biochemical assess ment on hormonal secretion and adrenal imaging techniques1Thefrequency of the incidentally discovered adrenalmasses has increased in the same period due to widespread ap2plication of health check2up1This article highlights the optimal approaches and therapeutic strategies for com2mon adrenal diseases,focusing on adrenal incidentaloma,Cushings syndrome,pheochromocytoma,and pri2mary aldosteronism1Key words:Adrenal disease;Adrenal incidentaloma;Cushings syndrome;Pheochromocytoma;Primary al2dosteronis m(Int J InternMed,2008,35:124)收稿日期:2007209213作者单位:中山大学附属第二医院内分泌科,广东 广州 5101203通讯作者,E2mail:hcheng437421cn1com 肾上腺是人体重要的内分泌器官,由肾上腺皮质和髓质组成,分泌多种激素,对维持正常的生理功能起重要的调节作用。肾上腺皮质或髓质可由于增生或肿瘤而分泌过多的激素;也可由于肿瘤或其它疾病导致激素分泌下降,出现相应的肾上腺功能亢进或减退。近年来生化技术、影像学技术的发展,显著提高了对多种肾上腺疾病的诊断与治疗水平,也使肾上腺意外瘤的发现增多。本文概述近年来肾上腺意外瘤、Cushing综合征、嗜铬细胞瘤和原发性醛固酮增多症等常见肾上腺疾病的临床工作进展,以期重视对肾上腺疾病的早期诊断和治疗。1 肾上腺意外瘤随着健康体检的广泛开展和影像学技术的普及,肾上腺意外瘤的检出率明显上升,尸检资料检出率约4%6%,随年龄递增而发病率增加。腹部CT检出率在2030岁人群为012%,在70岁以上人群达7%1。占据多数的肾上腺意外瘤为良性的无功能性皮质腺瘤,其余主要为有功能的皮质腺瘤、嗜铬细胞瘤、肾上腺腺癌和源于其它原发灶的转移癌等。对肾上腺意外瘤的评估和治疗已成为内分泌专科的常见课题,包括评价肾上腺功能和区分肿瘤的良、恶性。对肾上腺皮质和髓质功能评价,目的在于:有助于分辨肿瘤的起源、鉴别其良恶性、选择治疗策略;指导合理的围手术期处理,降低围手术期死亡率,如约占肾上腺意外瘤5%的静息性嗜铬细胞瘤,近一半患者血压正常,对未行术前准备的患者进行手术切除危险性增大;约5%的肾上腺意外瘤出现亚临床Cushing综合征,对这些患者在围手术期需要补充糖皮质激素;指导术后随访,提高远期生存率。临床工作中,详细的病史采集和体格检查尤为重要,注重鉴别肾上腺功能亢进或减退的症状和体征,针对性选用筛查和确诊试验,判断是否存在呈自主高分泌性的皮质醇、醛固酮或儿茶酚胺等。1 国际内科学杂志2008年1月第35卷第1期 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/面对肾上腺意外瘤的另一任务是区分其良、恶性。一组汇总2 005例肾上腺意外瘤的资料显示,肾上腺腺癌占417%,转移癌占215%2。肿瘤大小和发病年龄与恶性概率相关,直径越大,恶性肿瘤的可能性越大。有其它部位肿瘤既往史的肾上腺意外瘤患者,肾上腺转移癌的可能性达50%,部分出现双侧肾上腺受累,可来源于肺、肾、乳腺和消化系肿瘤的转移、淋巴瘤浸润等,还可引起肾上腺皮质功能减退。肾上腺腺癌发生率低,但预后差,与早期诊断率低和缺乏有效治疗方法有关。部分肾上腺腺癌可同时分泌类固醇激素及其前体物质,同时出现Cushing综合征和雄激素过多表现,也可出现低钾血症等盐皮质激素分泌过多的表现3。肾上腺腺癌与腺瘤之间,如果缺乏肿瘤转移证据,病理往往难以鉴别。近年来涌现出的一些诸如Ki267、Cyclin E等恶性肿瘤的分子标记技术,尚未获得广泛认同;而CT等影像学检查对于判断肿瘤起源、辅助鉴别其良、恶性等具有优势4,5。约70%的肾上腺腺瘤脂质含量高,非增强CT扫描表现出低衰减,化学位移MR I表现出位相外影像信号的丢失,对于与非腺瘤的鉴别有重要意义。CT增强扫描对于分辨肾上腺腺瘤与腺癌、嗜铬细胞瘤和转移癌可靠性强,非腺瘤者显示造影剂清除延迟,如注射造影剂后10 min清除达50%以上,强烈支持良性的肾上腺皮质腺瘤。对于不能明确性质而又怀疑转移癌的患者,在排除嗜铬细胞瘤后,可考虑行CT等影像学指引下的细针穿刺活检。临床上需要综合评估以鉴别肾上腺意外瘤的良、恶性,譬如存在其它系统的恶性肿瘤病史、年龄越小(40岁以下)、肿瘤直径超过4 cm、同时出现两种以上类固醇激素分泌过多的表现证据、CT增强扫描显示造影剂清除延迟等,均提示肾上腺恶性肿瘤可能性大。对于肾上腺意外瘤的处理,尚缺乏统一的指南。国际上对于无功能的良性肿瘤,主张包括影像学和功能评价在内的定期随访1,6;结合我国目前国情,综合考虑社会经济学和患者依从性等因素,采取怎样的策略更切实可行,值得思考。对于肾上腺皮质癌,以手术切除为主。对失去手术机会、术后复发或预防复发,米托坦可使肿瘤缩小、纠正皮质激素过多的症状。2Cushing综合征内源性Cushing综合征可区分为不依赖或依赖促肾上腺皮质激素(ACTH)的Cushing综合征。前者皮质醇呈自主高分泌状态,反馈抑制垂体分泌ACTH,包括肾上腺腺瘤或癌、不依赖ACTH的双侧大结节性增生或小结节性增生(即Meador综合征);后者包括下丘脑 2 垂体依赖性皮质醇高分泌状态、即Cushing病,以及异位ACTH综合征,均由于血ACTH水平升高引致双侧肾上腺增生。Cushing综合征早期表现缺乏特异性,病程是决定预后最重要的因素之一,需要重视对亚临床、轻型患者的早期检出,在以下高危人群中应加强筛查7,8:中心性肥胖伴有以下特征之一者:满月脸、多血质、锁骨上窝脂肪垫、瘀斑或紫纹、近端肌病、多毛、皮肤真菌感染、焦虑等精神症状;代谢综合征,特别是血压、血糖等控制不佳的肥胖糖尿病患者;多囊卵巢综合征患者;低促性腺激素的性功能障碍者;不明原因的早发性骨质疏松,尤其是肋骨骨折等患者。Cushing综合征的早期诊断有赖于其生化特征,包括下丘脑 2 垂体 2 肾上腺轴的正常反馈调节消失、皮质醇昼夜节律丧失以及皮质醇合成和分泌过高。对于假Cushing状态和非典型Cushing综合征的鉴别有时存在着困难,目前临床上广泛应用的24 h尿游离皮质醇、过夜小剂量地塞米松抑制试验和午夜血清皮质醇仍是第一线的诊断项目,而国外趋向于测定午夜唾液皮质醇9,由于标本易采集和室温存放稳定的特点,特别适合于门诊筛查,多数实验室报道的敏感性和特异性均在95%98%之间,在Cushing综合征与正常人或假Cushing状态之间重叠很少。重复多次检测午夜唾液皮质醇尚有助于诊断周期性Cushing综合征。过夜或经典2 d法的小剂量地塞米松抑制试验中,清晨血清皮质醇大于118g/dl(50 nmol/L),24 h尿游离皮质醇水平高于正常上限34倍以上,午夜血清皮质醇大于715g/dl(207 nmol/L)、午夜唾液皮质醇大于210ng/ml(5152 nmol/L),支持Cushing综合征的诊断。对于怀疑本症而暂时未能确诊者,须定期复查。依据血ACTH水平、结合影像学检查进一步区分是否为ACTH依赖型Cushing综合征。加强对Cushing综合征的认识,应用可靠性高的方法对高危人群进行筛查,将提高对早期、不典型Cushing综合征的检出率。临床上观察到一些肾上腺意外瘤虽然当初表现为无功能的良性腺瘤,若干年后却逐渐出现Cushing综合征。肾上腺腺瘤(癌)引起的Cushing综合征的治疗主要采取患侧肾上腺切除术。不依赖ACTH的双侧大结节性增生和Meador综合征的治疗涉及双侧肾上腺切除术,术后予以激素替代治疗。同时重视对2国际内科学杂志2008年1月第35卷第1期 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/Cushing综合征并发症的治疗,包括糖尿病、高血压、骨质疏松、真菌感染等。3 嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤是源于肾上腺髓质或肾上腺外嗜铬组织的以过多分泌儿茶酚胺为特征的肿瘤。近年来嗜铬细胞瘤相关进展主要包括:开展了对儿茶酚胺中间代谢产物的检测,减少了漏诊率,提高了诊断的可靠性;识别出家族性嗜铬细胞瘤的致病基因,显著提高了家族性嗜铬细胞瘤的检出率和早期诊断水平;恶性肿瘤分子标记的检测的开展,以及影像学技术的进步,提高了对恶性嗜铬细胞瘤的诊断水平。血、尿甲氧基肾上腺素(MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)浓度的测定是目前敏感性和特异性最高的检测方法,如果结合血、尿儿茶酚胺测定,将进一步降低嗜铬细胞瘤的漏诊率。至于MN、NMN浓度的检测,血或尿标本哪种可靠性更强,尚有不同意见。美国Mayo临床中心等的数据表明尿MN、NMN测定诊断嗜铬细胞瘤敏感性和特异性分别在91%和98%。而血MN、NMN测定,其敏感性和特异性分别为96%100%和85%98%,对于60岁以上患者,特异性进一步下降至77%。因此推荐尿MN、NMN测定作为一线筛查;血MN、NMN测定应用于临床上高度怀疑嗜铬细胞瘤、影像学上高度可疑,而24 h尿标本检测未见异常者1。传统的尿32甲氧基 242 羟基苦杏仁酸(VMA)测定仍是国内开展最多的项目,我们实验室的工作表明,在做好戒色素饮食等准备后,其特异性尚好,但敏感性不足。药理试验特别是胰高糖素激发试验,有诱发心脑血管并发症的风险,可靠性低,趋于少用。131I2M I BG核素显像和111铟 2 奥曲肽扫描对异位或多发性嗜铬细胞瘤,以及转移、复发或手术残留的嗜铬细胞瘤的诊断有一定帮助。选择可靠性高的检测项目、做好检查前准备以排除干扰因素,将可以提高早期诊断水平。嗜铬细胞瘤可为家族遗传性,一般呈常染色体显性遗传,可为单纯的嗜铬细胞瘤或作为多发性内分泌腺瘤病2型(MEN2)、神经纤维瘤病1型、vonHippel2Lindau病(VHL)或家族性副神经节瘤等综合征的表现之一10。除了已经明确原癌基因RET为致病基因以外11,12神经纤维瘤病基因、VHL基因、编码线粒体琥珀酸脱氢酶亚基B、D的基因均参与嗜铬细胞瘤的发病。一直认为约10%的嗜铬细胞瘤呈家族遗传性,但是近期一组对271例无家族史的散发性嗜铬细胞瘤的基因筛查却显示约25%的患者存在着上述的某种基因突变13。在我国目前相关致病基因检测尚未普遍开展的情况下,详细的病史采集和家族史调查、系统全面的体格检查、特别是其它内分泌腺体、皮肤、眼底等检查,可为家族性嗜铬细胞瘤的诊断提供线索。手术切除是嗜铬细胞瘤的主要治疗手段,其预后取决于属良性还是恶性,然而病理上常难以区分,主要依据是否存在着非嗜铬组织的转移灶而判断其良恶性14,15,因此嗜铬细胞瘤患者术后26周必须复查生化检查,必要时行131I2M I BG显像等影像学检查,以排除残余病灶,多发病灶或转移病灶;应常规建立长期随访档案,特别是对于副神经节瘤、病理评分倾向于恶性肿瘤、分泌多巴胺或肾上腺外的嗜铬细胞瘤,以及儿童青少年患者更需要终生予以随访追踪。4 原发性醛固酮增多症由于肾上腺皮质分泌过多的醛固酮,导致潴钠排钾,以高血浆醛固酮水平、低血浆肾素活性为特征,以高血压为主要表现的原发性醛固酮增多症,是最常见的内分泌高血压,估测可能占高血压人群的10%左右,主要包括分泌醛固酮的腺瘤和特发性醛固酮增多症。不少学者意识到当前对于特发性醛固酮增多症和低肾素性原发性高血压的区分是人为的16。由于血浆醛固酮水平与肾素活性比值(ARR)的广泛应用,越来越多的早期患者被检出,也因此认识到低钾血症不是原发性醛固酮增多症的常见表现17。在分型上,随着对糖皮质激素可治性醛固酮增多症(GRA)发病原因的认识,基因检测成为可能。GRA是由于112羟化酶基因的5端调控序列和醛固酮合成酶基因的编码序列融合形成嵌合基因,其产物具有醛固酮合成酶活性,但基因表达受ACTH而不受血管紧张素 的调控,因此地塞米松治疗有效。开展肾上腺静脉取血测定激素水平,进一步提高了对于醛固酮瘤和特发性醛固酮增多症的鉴别能力。近年来开展的直接检测血浆肾素浓度可以避免肾素活性测定过程中多种因素的干扰,如不需立即冰浴,不受血管紧张素原水平的影响等,初步报道稳定性高,敏感性和特异性分别达84%和100%18,有望取代目前的血浆肾素活性测定。尽管ARR的检测缺乏标准化,仍然是筛选原发性醛固酮增多症的实用指标,多数实验室报道的敏感性和特异性均在75%80%左右。在多次的ARR超过切点值之后,通过确诊试验和影像学检查加以确诊3 国际内科学杂志2008年1月第35卷第1期 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/并进行分型,从而指导治疗,已是目前公认的诊断程序。醛固酮腺瘤的根治方法为手术切除;特发性醛固酮增多症以螺内酯等药物治疗为主,但是部分患者,尤其是对兴奋肾素 2 血管紧张素系统或抑制试验无反应的原发性肾上腺增生,手术效果较好。我国拥有116亿高血压患者19,其中原发性醛固酮增多症患者总数不可忽视。由于原发性醛固酮增多症患者是一组可能治愈的人群,在高血压,尤其是顽固性高血压人群中广泛开展筛查20,将可能识别更多的早期患者,通过予以针对性治疗,及早减轻或消除高醛固酮血症对心血管系统、肾脏以及代谢等的不利影响,具有重要的防治意义。肾上腺疾病是内分泌专科和泌尿外科等多学科共同面对的课题。近年来开展的腹腔镜下肾上腺手术治疗,具有创伤小、术后恢复快等优点,是肾上腺疾病治疗领域的重要进展。但在高度怀疑或不能排除恶性肿瘤时,可能以开放性外科手术为宜。我国当前在肾上腺疾病领域的工作重点应当包括:积极推广近年来已被证实的可靠性高的生化检测项目和影像学技术,制定便于门诊进行的筛查程序,针对性扩大筛查对象,以提高对肾上腺疾病的早期诊断水平;加强内分泌科、泌尿外科、放射科、病理科等多学科间合作,规范肾上腺疾病的诊疗,建立长期随访制度,以提高其远期疗效;加强与基础医学的协作攻关,开展肾上腺恶性肿瘤和遗传性肾上腺疾病的致病基因等分子机制研究,积累肾上腺疾病的遗传学资料,以改变我国在该领域里相对落后的工作现状。参考文献:1YoungWF Jr1Clinical 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