肝脏生化试验的分析与监测共识意见(草案).pdf

中华医学会第九次全国消化系统疾病学术会议 论文汇编-44-I will greatly appreciate your interest.S-10 肝脏生化试验的分析与监测共识意见(草案)S-10 肝脏生化试验的分析与监测共识意见(草案)中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会 肝脏生化试验(liver biochemical tests，LBT；俗称肝功能试验)是判断有无肝损害、评估肝病严重程度、追踪肝病进展以及判断治疗效果和预后的重要方法。常用肝脏生化试验主要包括血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、-谷氨酰转移酶(GGT)、胆红素(Bil)、白蛋白(Alb)和凝血酶原时间(PT)等检测项目。为帮助临床医生合理应用和正确解释常规肝脏生化试验，中华医学会肝病学分会和消化病学分会组织有关专家，并邀请部分临床检验医学专家，在广泛收集国内外有关资料的基础上，形成了肝脏生化试验的分析与监测共识意见（草案）。一、肝脏生化试验(LBT)检测值的影响因素及注意事项 影响肝脏生化试验的因素诸多。在检测过程的质量控制方面，存在不同批次和不同实验室检测的差异；在留取标本的过程中，存在标本贮藏方法及是否溶血的影响；在不同个体，存在性别、年龄及体重指数(BMI)等因素的差异；在同一个体，存在检测时间及是否剧烈运动等的影响。因此，通常不能仅凭一次化验结果异常就急于做出诊断或进行各种检查，特别是对于无明显临床症状而仅有肝脏生化试验轻度异常者。临床医生应全面采集患者信息，并与实验室充分沟通，以作出恰当评价。为保证实验室指标检测准确，以帮助临床医生对患者做出正确的诊断和治疗，必须对检验的全过程进行质量控制，包括：分析前的检验申请单、患者准备、标本采集、运送和储存，分析中的检测系统(仪器、试剂、分析方法)校正、质量控制、参考区间，分析完毕后的结果核送等。应制定各种管理性、技术性规范和标准操作程序，建立完善的肝脏生化试验检验质量保证体系，确保实验室和相关临床科室之间、不同实验室之间无缝衔接，从而控制可能出现的各种误差甚至差错。在实际工作中，建议特别注意以下问题：在检测质量控制方面，应保证实验检测的总分析误差不超过正常值上限的 10%20%。肝脏生化试验检测标本最好在早晨空腹时采集，待测时间一般3 天 宜分别设立成年男性和女性的肝脏生化试验正常值范围。对儿童和 60 岁以上人群的肝脏生化试验正常值范围应有所区别。偶然发现的或在剧烈活动后出现的肝脏生化试验异常，应适时重复检测。所有异常肝脏生化试验结果均必须结合临床进行解释。高度怀疑实验室检查有误或仅有单项肝脏生化试验指标轻度异常者，应及时重复检测。当有 2 项以上肝脏生化试验检测指标出现异常，或反复持续异常时，患肝病可能性很大。二、常用肝脏生化试验的临床意义及其评价要点（一）血清氨基转移酶 血清氨基转移酶(以往称为转氨酶)主要包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)。ALT 广泛存在于组织细胞内，以肝细胞含量最多，其次为心肌、脑和肾组织中。组织中 ALT 位于胞浆，其肝内浓度较血清高 3000 倍，血清半寿中华医学会第九次全国消化系统疾病学术会议 论文汇编-45-期为 4710 小时，是肝细胞损害的敏感指标。AST 主要分布于心肌，其次为肝脏、骨骼肌和肾脏等组织中，存在于胞浆和线粒体两个部位，线粒体型 AST 活性占肝脏 AST 总活性 80%左右。成人血清 AST 和 ALT 比值的正常值约为 0.8。心肌梗死和慢性酒精性肝病等情况下以线粒体型 AST 活性升高为主，血清中 AST/ALT 比值升高；病毒性肝炎或其他肝病时，若肝细胞损伤加重和(或)累及线粒体，则 AST/ALT 比值也可明显升高。对血清 ALT 和 AST 的正常值上限(ULN)，目前尚无一致意见。正常情况下，血清 ALT 和AST 的浓度低于 3040U/L。在不特别说明的情况下，一般按照国际惯例，将 ALT ULN 定为男 40 U/L、女 35 U/L。但有调查发现，约 5%10%的慢性乙型肝炎、15%慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪肝炎患者的血清氨基转移酶水平正常，因此认为目前的血清氨基转移酶正常值上限需要重新定义。然而，尽管采纳更低的正常值上限有助于发现轻微肝脏损害的人群，但将增加假阳性率。此外，由于试验操作方法及正常值定义时参考人群的潜在差异，不同实验室之间使用的氨基转移酶正常值上限可能存在较大差异。因此，“氨基转移酶水平升高”是指高于某具体实验室推荐的正常值上限水平。氨基转移酶水平高低与肝损害严重程度常常并不相关，但划分氨基转移酶升高程度有利于缩小病因鉴别诊断的范围。氨基转移酶轻度(5ULN)至中度(10ULN)升高可见于多种疾病(表 1)，应当结合其他生化指标、病原学指标和临床表现等进行综合分析(图 1)。而氨基转移酶水平显著升高(15ULN)仅见于少数疾病，最常见的病因是急性病毒性肝炎、缺血性肝炎、急性药物或毒物诱导性肝损害。在少数情况下，氨基转移酶水平显著升高可见于自身免疫性活动性肝炎的急性恶化、慢性乙型肝炎活动、慢性乙型肝炎病毒感染者重叠丁型肝炎病毒等其他病毒感染、急性布-加综合征(尤其是伴有门静脉血栓者)、肝小静脉闭塞病、HELLP 综合征、妊娠期急性脂肪肝、肝梗死等。在急性病毒性肝炎及药物或毒物诱导的肝损害患者，其氨基转移酶水平需数周至数月恢复正常。而在缺血性肝损伤(低血压、心律失常、心肌梗死、出血)的病人，只要其缺血缺氧状态得到纠正或缓解，其氨基转移酶水平在在达到高峰之后的 24 小时之内可下降 50%或以上，7 天后可降至正常。氨基转移酶暂时性升高亦可见于结石引起的一过性胆总管阻塞，在胆管阻塞解除后 2448 小时内显著下降。对于氨基转移酶升高小于 2ULN 的患者，如患者无症状，白蛋白、凝血酶原时间和胆红素水平正常，可暂时随访观察。如重复检查证实血清氨基转移酶仍然升高，则按相应程序进行必要的鉴别诊断和处理(图 1)。推荐意见：血清氨基转移酶活性升高是反映肝损害的敏感指标。一般情况下，ALT 反映肝损害的灵敏度高于 AST，但它们的水平高低与肝损害的严重程度常常并不平行，且应注意骨骼肌、心脏、肾脏等其他组织器官病变也可导致血清 ALT 和（或）AST 活性升高。“转氨酶升高”的含义是高于送检实验室推荐的正常上限水平。是否修订 ALT 和 AST 的传统正常上限值（ULN），目前还难统一意见。在肝细胞损害为主性的急性肝损害中划分氨基转移酶升高程度,有利于缩小鉴别病因诊断范围。对血清氨基转移酶水平的动态监测有助于急性肝损害病程观察和/或病因的鉴别。AST/ALT 比值升高有助于酒精性肝炎或肝病进展情况的判断。依据完整的病史，体格检查和选择性实验室和/或影像学检查,可以确定潜在的肝胆脏疾病或肝外疾病（图 1）。中华医学会第九次全国消化系统疾病学术会议 论文汇编-46-表 1 氨基转移酶轻度(5ULN)至中度(10ULN)升高的可能病因 肝源性(ALT 升高为主)(AST 升高为主)非肝源性升高 慢性乙型肝炎 血色病 脂肪性肝炎 溶血 慢性丙型肝炎 药物性/中毒性肝损害 酒精性肝损害 肌病 急 性 病 毒 性 肝 炎A-E,EBV,CMV)自身免疫性肝炎 肝硬化 甲状腺疾病 脂肪性肝炎-1-抗胰蛋白酶缺陷 剧烈运动 肝豆状核变性 巨 AST 图 1 氨基转移酶轻到中度升高的诊断程序（注：ANA:抗核抗体,SMA:抗平滑肌抗体,AMA:抗线粒体抗体,LKMA:肝肾微粒体抗体 PCR：聚合酶链反应）(二)血清碱性磷酸酶和-谷氨酰转移酶 异常 病史、体格检查、肝炎病毒血清学标志物(如甲肝抗体、HBsAg、HBeAg、HBcAb、丙肝抗体，戊肝抗体等)、超声检查 肝外病因（如仅AST升高）饮酒、用药史 糖尿病、肥胖 脂肪肝 戒酒或停药或控制血糖和体重后36个月后复查肝功能血清氨基转移酶轻到中度升高 肝炎病毒标志物阴性 肝炎病毒血清学标志物阳性性逐渐下降直至正常 观察相关的 PCR 检测 有视病情，抗病毒治疗或观察 考虑少见的肝脏疾病 自身免疫性肝病：血清蛋白电泳、自身抗体（ANA、AMA、SMA 和 LKMA）检测。血色病：血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、HFE 突变检测 肝豆状核变性：K-F 环、血清铜蓝蛋白、血清铜或 24 小时尿铜、肝活检组织铜定量 乳糜泻：血清抗组织谷氨酰胺转移酶 IgA 和 IgG 检测 a-1 抗胰蛋白酶缺陷：血清 a-1 抗胰蛋白酶浓度、1-抗胰蛋白酶表型的检测 甲状腺机能亢进症：血 TSH 肾上腺皮质功能减退症：血浆皮质醇测定、ACTH 兴奋试验 除外肝脏占位性或胆道病变无中华医学会第九次全国消化系统疾病学术会议 论文汇编-47-血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)主要来自肝脏和骨骼，、也可来源于胎盘、肠道或肾脏。妊娠 3 个月后，胎盘型 ALP 进入血液循环，可达到正常的 2-3 倍，并在分娩后持续升高数周。在周岁儿童以及 10 岁后青春期少年血清 ALP 水平高于成年人，青春发育长高期的血清 ALP 水平甚至可达成人的 3 倍。高脂饮食后可使血清 ALP 水平短暂升高。排除上述生理因素及其骨骼疾病，血清碱性磷酸酶明显升高提示肝胆疾病。血清 ALP 升高程度与肝胆疾病来源有一定的相关性。大约 75%的长期胆汁淤积患者血清ALP 显著升高(4 倍 ULN)。血清 ALP 轻度升高(3 倍 ULN)对于判断胆汁淤积缺乏特异性，可见于各种类型的肝病及充血性心力衰竭。动态观察血清 ALP 活性有助于黄疸病情判断。如果血清中 ALP 持续低值,则阻塞性黄疸的可能性很小；若血清胆红素逐渐升高,而 ALP 不断下降提示病情恶化。导致单项 ALP 升高或以 ALP 升高为主的肝生化指标异常病因很多，可见于：(1)结石或肿瘤所致的胆管部分梗阻；(2)原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化的早期；(3)肝脏浸润性疾病：如淀粉样变性，结节病，肝脓肿，肝结核，及转移性肝癌；(4)肝外疾病：如骨髓纤维化，腹膜炎，糖尿病，亚急性甲状腺炎，胃溃疡5)肝外肿瘤：包括骨肉瘤，肺、胃、头颈部和肾细胞癌，卵巢癌，子宫癌和霍奇金淋巴瘤；(5)药物：如苯妥英纳。-谷氨酰转移酶(-glutanmytransferase,GGT)分布在多种组织包括肾、胰、肝、脾、心、脑及生精管等多种组织的细胞膜上。血清 GGT 升高主要见于肝胆胰疾病。GGT 的临床价值在于它有助于判断高碱性磷酸酶的组织来源，因为 GGT 活性在骨病时并不升高。血清 GGT水平升高也见于服用巴比妥类药物或苯妥英钠的患者，以及酗酒或酒精性肝病，亦见于慢性阻塞性肺病、肾功能不全、急性心肌梗死后等疾病状态。推荐意见：排除正常妊娠和生长期等生理因素以及骨骼疾病，血清 ALP 明显升高提示肝胆疾病。GGT 和 ALP 同时显著升高，特别有助于证明 ALP 升高来源于肝胆疾病。血清 ALP 明显升高对肝病诊断价值主要在于帮助识别胆汁淤积相关疾病，血清 ALP 活性轻度升高则可见于其他肝脏疾病。单项 ALP 升高或以 ALP 升高为主的肝生化指标异常可见于多种情况，需要结合氨基转移酶、血清胆红素、GGT 等指标综合分析。(图 2)中华医学会第九次全国消化系统疾病学术会议 论文汇编-48-图 2 碱性磷酸酶升高的诊断程序(注:ERCP:内镜下逆行胰胆管造影术,MRCP:磁共振胰胆管成像)(三)血清胆红素 胆红素代谢功能的常规检测主要包括血清总胆红素(STB)、结合胆红素(CB)和非结合胆红素(UCB)。其中，血清非结合胆红素水平的增高源于生成过多、摄取或结合胆红素生成过程障碍；而结合胆红素水平增高则可能由于分泌减少或它的逆行渗漏所致。肝细胞生成胆红素的限速步骤是结合胆红素分泌入毛细胆管，因而肝细胞功能严重低下会导致以结合胆红素为主的高胆红素血症。在肝胆管疾病的恢复后期，几乎所有的结合胆红素都以与白蛋白结合的大分子形式存在，形成 胆红素，使原有结合胆红素的半衰期 4 小时延长至接近白蛋白的半衰期(12-24 天)，导致血清胆红素水平缓慢下降，并且出现血清结合胆红素升高而尿胆红素阴性征象。引起高胆红素血症的常见病因见表 2.许多因素可以影响血清胆红素和体内总胆红素含量的关系。水杨酸、磺胺类药物及游离脂肪酸等物质可以加重黄疸；而血清白蛋白浓度升高(如血液浓缩)，则能使胆红素暂时从组织向血液循环转移，减轻黄疸。血清标本日光照射 1 小时后，STB 测定值增高 30%，光照对非结合胆红素的影响大于结合胆红素，室温下避光保存其稳定性可达 3 天。由于肝脏具有较强的清除胆红素储备能力，血清总胆红素不是评价肝功能异常的敏感指标。即使在中度至重度的肝实质损害，部分或短暂的胆总管梗阻，其血清胆红素浓度亦可正常。肝生化检测异常 病史及体格检查 血清ALP水平升高胆红素、ALT、AST 正常右上腹超声检查并检查 AMA 和用药情况 非肝胆管源性是 AMA 阴按 ALT 等升高处理、肝活检，必要时行 MRCP ERCP 或 MRCP 观察 3-6 个月后重复肝生化检查 GGT 正常 异常 右上腹超声检查评价是否存在胆管扩张 无胆管扩张ALP升高6个月或2ULN 患者是否有症状 是否高度疑为肝病 否 是否 AMA 阴中华医学会第九次全国消化系统疾病学术会议 论文汇编-49-血清总胆红素升高的程度几乎没有指导黄疸病因诊断的价值，大致规律为：(1)一般程度的溶血很少能使血清胆红素值超过 ULN5 倍(85.5mmol/L)；(2)肝实质疾病或胆管结石所致的不完全性肝外胆道梗阻较胆总管的恶性梗阻所致血清胆红素浓度要低；(3)在病毒性肝炎的患者中，血清胆红素浓度越高，经组织学证实的肝细胞损害越重，病程越长。在酒精性肝炎患者，血清胆红素浓度超过 5 倍 ULN 是预后不良的表现。在原发性胆汁性肝硬化，胆红素水平持续升高提示预后不良。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升1 倍ULN，达到或超过 10 倍 ULN；也可出现胆红素与 ALT 和 AST 分离现象。将总胆红素分解成结合胆红素(CB)和非结合胆红素(UCB)两部分有利于单纯性血清胆红素水平升高的分类和鉴别诊断。当血清总胆红素升高1.5ULN，结合胆红素/总胆红素2 对酒精性肝病的诊断有一定的意义。此外血清 谷氨酰转肽酶(GGT)升高是识别酒精造成肝损伤的良好指标。禁酒后血清 ALT 和 AST 明显下降，4 周内可基本降至 2 倍正常上限值(ULN)以下。禁酒后 GGT活性亦可明显下降，但恢复较慢。治疗原则取决于酒精性肝病的病理类型,戒酒是防治酒精性肝病的根本措施。酒精性脂肪肝戒酒 48 周后其肝组织学改变可明显恢复。(六)自身免疫性肝炎 自身免疫性肝炎患者典型血清肝生化异常为血清氨基转移酶(ALT、AST)明显升高，可伴有不同程度的血清胆红素升高，ALP 和 GGT 正常或轻度升高。若 ALP 大于正常 2 倍或 GGT 大于正常 5 倍需考虑是否与 PBC 重叠。血清氨基转移酶水平高于 10 倍正常上限者，或血清氨基转移酶水平高于 5 倍正常上限同时血清丙种球蛋白水平高于正常上限至少 2 倍者，是免疫抑制剂治疗的适应证。治疗后血清氨基转移酶和胆红素水平下降通常反映病变活动减轻；以凝血酶原时间和蛋白质合成(例如血清白蛋白)指标判断肝脏合成功能改善情况；以血清球蛋白或 IgG 水平判判定免疫应答的抑制。血清氨基转移酶是临床评价自身免疫性肝炎患者治疗效果的一个重要指标。以最小剂量强的松治疗达到血清生化持续缓解（ALT 正常），是治疗的理想目标。对部分复发的患者，为避免长期使用激素的严重副作用，控制 ALT 在 23 倍 ULN 内，被认为是可接受的疗效。一般治疗初期每 24 周监测一次；病情稳定者，每 13 月监测一次。若血清氨基转移酶水平升高至 3 倍正常值上限应考虑复发。如采用激素治疗需同时监测血糖、血脂等，采用免疫抑制剂治疗则需监测血常规。撤药后复发在成人及儿童患者中较常见，应每 13 个月定期监测血清氨基转移酶、胆红素、ALB、PT 和丙种球蛋白水平。(七)原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)PBC 的生化是血清 ALP 升高 2 倍 ULN 或 GGT 升高 5 倍 ULN，特征性自身抗体是血清 AMA-M2阳性。PBC 患者血清 ALT 和 AST 水平多为正常或轻度升高，一般不超过 5 倍 ULN。如果患者的血清ALT 和 AST 水平明显升高，则需进一步检查以除外是否合并自身免疫性肝炎或其他原因所致肝病。血清胆红素（主要是直接胆红素）升高是 PBC 患者较晚期的表现，高胆红素、低白蛋白血症和凝血酶时间延长均是预后不良的指标。建议每 3 个月监测 ALT、胆红素、ALP、GGT 等，每 6 个月复查腹部超声检查和甲胎蛋白。PBC 患者首次确诊时即应筛查有无（食管胃底）静脉曲张存在、检测骨密度。如已存在静脉曲张和骨密度异常，建议每年复查一次，如首次确诊时不存在则之后每隔两年复查一次。(八)肝癌患者的肝脏生化监测方案 肝癌患者的肝脏生化监测相对复杂，没有明确的循证医学数据，而且随着肝癌的不同治疗阶段，肝脏生化不断变化，监测间隔也须不断变化。一般根据临床经验采取如下的监测方案。对于能够手术切除的肝癌，术前主要检测胆红素、白蛋白等，凝血功能,评估肝功能否耐受手术(参见肝硬化部分 Child-Pugh 分级)，术后每 23 天监测氨基转移酶、胆红素、白蛋白中华医学会第九次全国消化系统疾病学术会议 论文汇编-55-一次，出院后监测方案参照原有基础疾病(慢性肝炎、肝硬化等)。如果行局部治疗如经皮穿刺射频消融治疗等，应在术后 3 天、1 周监测氨基转移酶、胆红素、白蛋白情况，及时护肝治疗，其后参照原有基础疾病监测方案。对于接受肝动脉化疗栓塞(TACE)的患者，应在术后每 23 天监测氨基转移酶、胆红素、白蛋白情况。1 周后如肝脏生化处于恢复中，可延长至每周监测 1 次。化疗药物和缺血对肝功能的影响可持续 46 周，46 周后参照原有基础疾病监测方案。通讯作者：贾继东 程留芳 执笔：许建明 陈成伟 宋育林 于乐成 参加编写人员：肝病分会：马红 范建高 陆伦根 消化学会：樊代明 钱家鸣 刘玉兰 胡和平 迟宝荣 邱德凯 刘杰 周华邦 李长政 朱峰 检验专业：毛远丽 孙贵珍 丛玉隆 S-11 S-11 Clinical significance of nutritional treatment for the liver diseases.Makoto Kuboki Department of Gastroenterology,Hepatology and Nutrition Kurashiki Medical Center,Kurashiki,Japan It is vitally important that patients with liver disease maintain a balanced diet,one which ensures adequate calories,carbohydrates,fats and proteins.An appropriate diet for each clinical stage of liver disease will aid the treatment with medicine.In our hospital,we regularly check the out-patients by using a body composition analyzer(In Body 720,Biospace Co.,Ltd.Tokyo Japan)which can measure the volume of skeletal muscle,body fat and BMR.All out-patients were received an individualized diet consultation.Daily energy was BMR(basal metabolic rate)x1.2 kcal and protein was 1.0-1.5g per ideal body weight,which is determined based on the results of the measurement by body composition analyzer.I will discuss the two topics,one is the efficacy of fat reduction in patients with non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)and another is the branched-chain amino acid(BCAA)treatment in patients with liver cirrhosis.It is well known that the weight reduction is effective for ALT normalization in patients with non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD).To clarify the necessary and sufficient condition for ALT normalization,we investigated the effects of body fat decrease in NAFLD patients by body composition analyzer.Forty-six NAFLD patients(23 male,23 female,mean age 49.812.9 years old)with abnormal ALT levels were evaluated.All patients were received an individualized diet consultation by dietician every 4 weeks for 6 months.Daily energy was BMR(basal metabolic rate)x1.2 kcal and protein was 1.0-1.2g per ideal body weight.