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抗肿瘤药物的新进展孙忠实1，朱珠z(1 国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京市10 0 0 61；2 中国医科院北京协和医院，北京市10 0 7 5 0)中图分类号R 9 7 9 1文献标识码A文章编号1 6 7 2 2 1 2 4(2 0 0 4)0 1 0 0 5 3 0 3肿瘤始终是严重危胁人类健康的常见病和多发病，每年全球肿瘤死亡总数达7 0 0 万人。W H O 最近宣称，到2 0 2 0 年全世界肿瘤发病率将是现在的2 倍。目前全世界每年有l0 0 0万新增癌症病例，除非采取有效地预防措施，否则1 6 年后，每年将有20 0 0 万癌症患者；如果采取有效预防措施，每年发病率将减少至现在预计的3 4【1 1。目前癌症的治疗仍然是以化疗、放疗、手术治疗为主。化疗仍然是治疗肿瘤的主力军，涉及新药的研发，治疗方案的更新与循证以及老药新用。此外，肿瘤的基因治疗已进入临床。近几年来，抗肿瘤药的研发又取得了重大进展，如F D A在2 0 0 3 年批准的2 0 个新分子实体药中，抗肿瘤药就有4 个(2 0)，药物作用的靶目标涉及更多、更深的层面。以下分5 个方面概要介绍进展情况。1原有靶点开发的新药烷化剂有苯达莫斯汀(B e n d a m u s t i n e)，主要用于霍奇金病，非霍奇金病，多发性骨髓瘤，慢性淋巴白血病(C L L)以及乳腺癌等【2 1；E T-7 4 3 是来自海洋被囊动物的烷化剂，主要用于晚期软组织肉瘤【3 1；抗代谢嘧啶类有卡培他宾(C a p e c i t a b i n e)，此药在肿瘤组织中转化为有活性的氟脲嘧啶，主要用于转移性结肠癌【4 1；抗雌激素药有夫维司群(F u l v e s t r a n t)，为雌二醇衍生物，主要用于绝经期妇女的晚期乳腺癌【5 J。比鲁卡胺(B i c a l u t a m I d e)为口服，每日1 次非甾体抗雄性激素药物，主用于晚期前列腺癌【6 1。选择性雌激素受体调节剂，除他莫昔芬外，又出现了雷洛昔芬(R a l o x i f e n e)、托瑞米芬(T o r e m i f e n e)、艾多昔芬(I d o x i f e n e)、屈洛昔芬(D r o l o x i f e n e)、米泼昔芬(M i p r o x i f e n e)、左美洛昔芬(L e v o m e l o x i f e n e)等【7 l 铂类药物有奥沙利铂(O x a l i p l a t i n)，系一广谱抗癌药，且很少与其他铂类药物产生交叉耐药性，主用于转移性结肠癌、晚期卵巢癌、非霍奇金病、乳腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤(m e s o t h e l i o m a)等l 也可用于肝癌术前的辅助治疗【8】。抗微管药物有多西他赛(D o c e t a x e l)，为半合成紫杉醇衍生物，主用于晚期乳腺癌【9 一o l。2 新型酶抑制剂2 1 拓朴异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂分为I 型抑制剂和I I 型抑制剂，I 型抑制剂有托泊替康(T o p o t e c a m)、伊立替康(I r i n o t e c a m)，主用于晚期乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌f l l J；I I 型抑制剂有依托泊苷(E t o p o s i d e)，通常与其他抗癌药联用于难治性睾丸癌、小细胞肺癌，替尼泊苷(T e n i p o s i d e)主用于霍奇金病、晚期淋巴细胞白血病、胶质瘤、膀胱癌。2 2 法尼基转移酶抑制剂(F a m e s y|t r a n s f e r a s eI n h i b i t o r s。F I T s)法尼基转移酶是肿瘤增殖和存活基因信号转导通路中必须酶之一。此酶已成为抗癌药的新靶位。目前有S C H 一6 6 3 3 6、R l1 5 7 7 7、L 一7 7 8 1 2 3、B M S 一2 1 4 6 6 2、C P 一6 0 9 7 5 4 等，均茬E临床进行I I、I I I 期试验，单用或联用于胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、以及急性白血病的治疗1 2 1。2 3 酪氨酸激酶抑制剂(T y r o s i n eK i n a s eI n h i b i t o r。T K I)最引人注目的是2 0 0 1 年问世的伊马替尼(I m a t i n i b)，又称格列卫(G l e e v e c)，曾被美国科学杂志列入2 0 0 1 年度十大科技新闻之一，主用于慢性粒细胞白血病。此药开创了通过抑制肿瘤细胞增殖信号传导，而达到抗癌目的新途型1 3-1 5 1。第2个新药吉非替尼(G e f i t i n i b)，又称I r e s s i，于2 0 0 3 年经F D A批准问世，主用于不宜手术或复发的非小细胞肺癌，推荐剂量为2 5 0 m g，1 日1 次，其T 为3 小时，C。为4 3“g L，T 1 2 为3 4 小时【1 6 t1 7 1。2 4 芳香酶抑制剂(A r o m a t a s eI n h i b i t o r s。A I s)迄今已有多种，除第1 代非甾体类的氨鲁米特和第2 代非甾体类的罗谷亚胺(R o g l e t i n i d e)、法曲唑(F a d r o z o l e)以及甾体类的福美坦(F o r m e s t a n e)g b，新药有第3 代非甾体类的阿那曲唑(A 1 a t r o z o l e)、来曲唑(L e t r O Z O l e)、伏氯唑(V o r o z o l e)，以及甾体类的依昔美坦(E x e m e s t a n e)，此类药品主用于绝经期妇女晚期乳腺癌的一线、二线辅助治疗以及新辅助治疗 1 8-2 0】。2 5 蛋白酶抑制剂2 0 0 3 年F D A 批准了波替单抗(B r o t e z o m i b)，主用于难治性、多发性骨髓瘤。3 抗血管新生药(A n t i a n g i o g e n i eA g e n t s)又称肿瘤血管抑制剂，血管新生抑制剂(A n g i o g e n i cI n h i b i t o r s)，19 71 年F o l k a m 首次提出肿瘤的生长和转移具有血管依赖性的观点，从而为开发新型抗癌药奠定了理论基础，与化疗药物不同之处是其作用靶位为增殖中的内皮细胞，对各种癌细胞的抑制效果相似，不会产生抗药性，且直接作用干血管，不良反应轻微等。迄今已开发的有天然抑制剂，如血管抑素(a n g i o s t a t i n)、内皮抑素(e n d o s t a t i n)、血小板反应蛋白一1(t h r o m b o s p o d i n 一1)、干扰素、白介素一1 2、T N F 一2、血小板因子一4 等外，合成药物有重组人血管内皮细胞生长因子单抗(r h u M A b V E G F)、K D R(F L K 一1)单抗，K D R 酪氨酸酶抑制剂，如S O 一5 4 1 6、S U 一6 6 6 8、Z D-4 1 9 0；金属蛋白酶抑制剂：巴替司他(B a t i m a s t a t)、马立司他(M a r i m a s t a t)等。此外，一些老药如沙利度胺、四环素类、磺中国医院用药评价与分析2 0 0 4 年第4 卷第l 期5 3 万方数据胺类、甲氧雌二醇等也可抑制血管新生。目前上述药物均在临床前进行1、2、3 期试验，可作为多种癌症标准抗癌药的预防，新辅助治疗，辅助治疗以及维持治疗的药物t“。4 基因疗法【2 5 1从1 9 9 0 年始，采用基因治疗癌症呈上升趋势，全球已有23 0 0 多例癌症接受了基因治疗，占全部基因治疗的6 8，但所取得的成绩却未令人满意。1 9 9 8 年F D A 批准了第一个反义寡核苷酸药物福米韦生(F o r m i v i r s e n)，用于艾滋病的视网膜炎开创了此类药物治疗癌症的可能，现有G 3 1 3 9 和I S I s 3 5 2 l，主用于黑色素瘤或非小细胞肺癌等。此外，还有人表皮生长因子受体一2(H E R 一2)抗体曲妥珠单抗(T r a s t u r u m a b)$1 币l l 妥昔单抗(R i t u x i m a b)，主用于复发或化疗耐药的非霍奇金病。我国国家食品药品监督管理局已批准第1 个重组人腺病毒P 5 3 基因注射液(r A d-P 5 3)用干临床，主用于喉癌、鼻咽癌以及头颈部鳞癌。该药注射于瘤体后，可见瘤体中有P 5 3 基因表达，瘤体缩小，初步认为有一定疗效。基因疗法不论从肿瘤方面还是基因载体方面，以及疗效与安全性等问题，均有待于研究解决，现在仅是一个良好的开端，相信未来的发展前景广阔。5 其他双膦酸盐如第l 代的依替膦酸钠(E t i d r o n a t e)，氯膦酸二钠(C l O dr o n a t ed is o d i u m)l 第2 代的帕米膦酸钠(P a m i d r o n a t e)l 第3 代有利塞膦酸钠(R i s e d r o n a t e)，英卡膦酸钠(I n c a d r o n a t e)，阿仑膦酸钠(M e n d r o n a t e)，佐来膦酸钠(Z o l e d r o n a t e)，以及2 0 0 3 年F D A 批准的伊班膦酸钠(I b a n d r o n a t es o d i u m)，主用于乳腺癌或多发性骨髓瘤的骨转移，以及与骨转移有关的溶骨性损害、高钙血症和骨痛【2 6 1。阿司匹林每日8 1 m g 或3 2 5 m g，平均随访3 2 个月，可显著减少结肠癌患者的结肠癌和腺瘤的发生率，但以81 m g 组更佳，表明I I,齐f l 量阿司匹林可中度预防大肠腺瘤的发生。其他N S A I D s 也有相似的报告 2 7,2 8 1。此外，还开发了一种能降低蒽环类抗生素心脏毒性的药物一右雷佐生(D e x r a z o x a n e)，其作用机制是与游离或结合的铁相结合，减少蒽环类抗生素铁复合物的形成。一般在给予蒽环类抗生素前3 0 分钟应用本品，剂量比为1 0：1 或2 0：1 1 2 9 1。以上仅对近年来有关的新抗癌药物作一简要介绍，肯定有挂一漏万之处，仅供同道参考。参考文献【1】1E a t o nL W o r l dc a n c e rr a t e ss e tt od o u b l eb y2 0 2 0 J】B M J，2 0 0 3，3 2 6：7 2 8 2】2B a r m a nB a l f o u rJ A，G o aK L B e n d a m u s t i n e J】D r u g s，2 0 0 1，6 1：6 3 1 3】C v e l k o v i cR S，F i g g i t tD P，P l o s k e rG L E T 一7 4 3【J】J D r u g s，2 0 0 2，6 2：11 8 5 4】M c G a v i nJ K，G o aK L C a p e c i t a b i n e J D r u g s，2 0 0 1，6 l：23 0 9 5 C u r r a nM，W i s e n i a nL F u l v e s t r a n t J D r u g s，2 0 0 1，6 1：8 0 7【6】C a r s w e l lC I，F i g g i t tD P B i c a l u t a m i d e J】D r u g s，2 0 0 2，6 2：24 7 1 7】M i t l a kBH，C o h e nF J S e l e c t i v ee s t r o g e nr e c e p t o rm o d u l a t o r s J D r u g s，19 9 9，5 7：6 5 3 8 C u l yC R，C l e m e t tD，W i s e m a nL R O x a l i p l a t i n J D r u g s，2 0 0 0，6 0：8 9 5 9】F i g g i t tD P，W i s e m a nL R D o c e t a x e l J D r u g s，2 0 0 0，5 9：6 2 1【1 0】C r o w nJ，0 L e a r yM T h et a x a m e s：a nu p d a t e【J L a n c e t，2 0 0 0，3 5 5：11 7 6【1l】B r o g d e nR N，W i s e m a nL R T o p o t e c a n J】D r u g s，1 9 9 8，5 6：7 0 9 12 C o xA D F a m e s y l t r a n s f e r a s ei n h i b i t o r s J】D r u g s，2 0 0 1，6 1：7 2 3【1 3 孙忠实，朱珠，韩凤英酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼【J】中国药学杂志，2 0 0 3，3 8：6 9 1 4】M a r i nD，M a r k t e lS，S z y d l oR，e ta 1 S u r v i v a lo fp a t i e n t sw i t hc h r o n i c l p h a s ec h r o n i cm y e l o i dl e u k a e m i ao ni m a t i n i ba f t e rf a i l u r eo ni n t e r f e r o na l f a【J L a n c e t，2 0 0 3，3 6 2：6 1 7【1 5】0 b r i e nS G，M D，P h D，e ta 1 I m a t i n i bc o m p a r e dw i t hi n t e r f e r o na n dl o w d o s ec y t a r a b i n ef o rn e w l yd i a g n o s e dc h r o n i c p h a s ec h r o n i cm y e l o i dl e u k e m i a lt 3 1 NE 1 1 烈JM e d2 0 0 3，3 4 8：9 9 4【1 6】C u l yC R，F a u l d sD G e f i t i n i b i【J】D r u g s 2 0 0 2，6 2：22 3 7【l7】B a s e l g aJ，A v e r b u c hS D Z Dl8 3 9(I r e s s a)a sa na n t i c a n c e ra g e n t J D r u g s，2 0 0 0，6 0(s u p p l l)：3 3 1 8 S m i t hI E，D o w s e t tM A r o m a t a s ei n h i b i t o r si nb r e a s tc a n c e r J】NE n g lJM e d，2 0 0 3，3 4 8：24 3 1 1 9】N j a r v c o，B r o d i e a m h C o m p r e h e n s i v ep h a r m a c o l o g ya n dc l i n i c a le f f i c a c yo fa r o m a t a s ei n h i t i t o r s J D r u g s，1 9 9 9，5 8：2 3 3 2 0】C l e m e t tD，L a m bH M E x e m e s t a n e J D r u g s，2 0 0 0，5 9：12 7 9【21】G a s p a r i n iG T h er a t i o n a l ea n df u t u r ep o t e n t i a lo fa n g i o g e n e s i si n h i b i t o r si nn e o p l a s i a J D r u g s，1 9 9 9，5 8：1 7【2 2】小野真弓，桑野信彦抗血管新生疗法的现状 J】医学0 南咖a，2 0 0 0，1 0：8 1 7【2 3 今野弘之，中村达癌的抗血管新生疗法【J】医学。南曲办，2 0 0 0，1 0：8 2 4 2 4】小宫武文，福冈正博血管新生阻害剂 J】综合临床，2 0 0 1，5 0：2 2 8 2 5】王福生临床肿瘤基因治疗的现状与存在的问题【J】中5 4 E v a l u a t i o na n da n a l y s i so fd r u g-u i nh o s p i t a l so fC h i n a2 0 0 4V 0 1 4N o 1 万方数据恶性肿瘤的综合治疗邱志祥(北京大学第一医院血液科，北京市2 0 0 0 3 2)中图分类号R 9 7 9 1文献标识码A文章编号1 6 7 2 2 1 2 4(2 0 0 4)0 1 0 0 5 5 0 3恶性肿瘤可发生于人体的各个部位，大家熟知的包括肺癌、胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、骨癌、乳癌、卵巢癌、宫颈癌及白血病、骨髓瘤、恶性淋巴瘤等，虽然各种恶性肿瘤的发病机制还不十分明确，但人体免疫监测功能的降低是肿瘤发生、发展的重要因素。对于恶性肿瘤的治疗，要想取得满意的治疗效果，即避免复发、争取治愈，至少要从以下几方面去努力：(一)早发现、早诊断、早治疗；(二)综合治疗；(三)检测微小残留病的敏感方法。对于已确诊的恶性肿瘤患者，综合治疗极为关键，下面以恶性淋巴瘤为例介绍恶性肿瘤综合治疗的过程。恶性淋巴瘤是起源于淋巴结或结外淋巴组织的肿瘤，临床特点为无痛性、进行性淋巴结或其他淋巴组织肿大，可伴发热、盗汗、消瘦、脾大等，是血液内科常见的恶性疾病。常见发病部位有颈部、腋窝、滑车、腹股沟、纵隔及腹腔淋巴结肿大，也可原发于咽淋巴环、胃、肠道、肾脏、肾上腺和皮肤，较少见的有甲状腺、乳腺、肺及中枢神经系统。浅表淋巴结肿大最为常见，其次为纵隔和腹腔淋巴结以及咽淋巴环、胃肠道淋巴组织肿大。恶性淋巴瘤的综合治疗包括手术治疗、联合化疗、放射治疗、生物免疫治疗及自体干细胞移植，在内科治疗之前，局部若有大的肿块，如胃淋巴瘤，在病情允许的情况下，可先行手术全部或大部切除，减少肿瘤负荷，对患者的预后有较大帮助。1联合化疗和放射治疗联合化疗及放射治疗是恶性淋巴瘤最为基本的治疗方法，需要根据患者的病理类型、临床分期判别其恶性度的高低，再依据患者的年龄、体质状况、血象、骨髓象及肝、肾、心功能情况来具体制定放化疗方案，还需根据患者对治疗的反应及有无毒不良反应随时调整治疗方案。1 1 联合化疗1 1 1 联合化疗的目的是治愈肿瘤，但单靠化疗即可治愈肿瘤的情况还是占少数，对于多数肿瘤来说，化疗可使肿瘤达到完全缓解，为肿瘤的进一步治疗创造条件。虽然单用一种药物也可治疗肿瘤，但为了增强疗效，减少单一药物剂量过高而带来的明显毒不良反应，联合使用具有不同作用的几种药物，可以杀死更多的肿瘤细胞，提高缓解率。目前淋巴瘤的化疗均采用联合化疗。1 1 2 化疗药物的摄人有很多种方式，包括口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射(全身化疗)动脉导管注射(局部化疗)、局部注射(鞘内、胸腔、腹腔、膀胱注射)。淋巴瘤的化疗以全身化疗为主，若局部有大的肿块，不适于手术治疗或手术难以切除且全身化疗疗效不佳，可选用动脉导管化疗，这样既可减少全身化疗的毒不良反应又可提高疗效。1 1 3 化疗药物依据它们的作用机制分为细胞周期特异性药(C C S A)及细胞周期非特异性药(C C N S A)两大类，细胞周期是指细胞完成一次有丝分裂所经历的时间，分为G l、S、G 2、M 4 期，G l 期为D N A 合成前的间歇期，为D N A 的合成准备能量和物质；S 期为D N A 合成期；G 2 期为D N A 合成后的短暂间歇期，细胞完成染色体的复制；M 期为有丝分裂规G 0 期是处于非增殖状态的细胞群，在一定条件下，又可进入增殖期。C C S A 是主要作用于细胞周期某一期的药物，C C N S A是可作用于细胞周期各期的药物，临床常用药物包括：(1)烷化剂：烷化剂直接与D N A 结合，抑制肿瘤细胞再生。烷化剂主要有白消安、环磷酰胺(癌得星)、氮烯咪胺、异环磷酰胺、二氯甲二乙胺(盐酸氮芥)、苯丙氨酸氮芥和亚硝基脲类，属C C N S A。常见不良反应包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、胃肠道反应、脱发、皮肤色素沉着、心肌损害及肺间质损害等。(2)抗代谢药：抗代谢药干扰D N A 和R N A 的合成，抗代谢药主要有5 一氟脲嘧啶、甲氨蝶呤阿糖胞苷、环胞苷和氟达拉宾，属C C S A。常见不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、消化道粘膜溃疡、肝肾功能损害等。(3)抗肿瘤抗生嘉抗肿瘤抗生素通过抑制酶的作用和有丝分裂或改变细胞膜来干扰细胞增殖，属C C N S A，主要有博来霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素。主要不良反应有骨髓移植、剂量相关的心脏毒性、胃肠道反应等，博来霉素可发生严重过敏反应。(4)植物类抗癌药：植物类抗肿瘤药作用机制各不相同，华医学杂志，2 0 0 3，8 3：20 1 8【2 8】B a r o nJ A，C o l eB F，S a n d i e rR S Ar a n d o m i z e d 2 6 D i e lI J A n t i t u m o u re f f e c t so fb i s p h o s p h o n a t e s J t r i a lo fa s p i r i nt op r e v e n tc o l o r e c t a la d e n o m a s J D r u g s，2 0 0 0，5 9：3 9 1 NE n g lJM e d，2 0 0 3，3 4 8：8 9 1 2 7】S a n d i e rR S，S u s a nH a l a b iM P H，B a r o nJ A，甜a f 2 9】W i s e m a nL R，S p e n c e rC M D e x r a z o x a n e J】D r u g s，Ar a n d o m i z e dt r i a lo fa s p i r i nt op r e v e n tc o l o r e c t a ll9 9 8。5 6：3 8 5 a d e n o m a si np a t i e n t sw i t hp r e v i o u sc o l o r e c t a l(收稿日期：2 0 0 4-0 2-0 2)c a n c e r J NE n g lJM e d，2 0 0 3，3 4 8：8 8 3 中国医院用药评价与分析2 0 0 4 年第4 卷第1 期5 5 万方数据抗肿瘤药物的新进展抗肿瘤药物的新进展作者：孙忠实，朱珠作者单位：孙忠实(国家食品药品监督管理局药品评价中心,北京市,100061)，朱珠(中国医科院北京协和医院,北京市,100730)刊名：中国医院用药评价与分析英文刊名：EVALUATION AND ANALYSIS OF DRUG-USE IN HOSPITALS OF CHINA年，卷(期)：2004,4(1)被引用次数：9次 参考文献(29条)参考文献(29条)1.Eaton L World cancer rates set to double by 2020外文期刊 20032.Barman Balfour JA;Goa KL Bendamustine外文期刊 20013.Cvelkovic RS;Figgitt DP;Plosker GL ET-743外文期刊 20024.McGavin JK;Goa KL Capecitabine外文期刊 20015.Curran M;Wisenian L Fulvestrant外文期刊 20016.Carswell CI;Figgitt DP Bicalutamide外文期刊 20027.Mitlak BH;Cohen FJ Selective estrogen receptor modulators外文期刊 1999(5)8.Culy CR;Clemett D;Wiseman LR Oxaliplatin外文期刊 2000(4)9.Figgitt DP;Wiseman LR Docetaxel外文期刊 2000(3)10.Crown J;O Leary M The taxames:an update 200011.Brogden RN;Wiseman LR Topotecan外文期刊 1998(4)12.Cox AD Farnesyltransferase inhibitors外文期刊 2001(6)13.孙忠实;朱珠;韩凤英 酪氯酸激酶抑制剂-伊马替尼期刊论文-中国药学杂志 2003(01)14.Marin D;Marktel S;Szydlo R Survival of patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia onimatinib after failure on interferon alfa外文期刊 2003(9384)15.OBrien SG;MD;PhD Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosedchronic-phase chronic myeloid leukemial外文期刊 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