疼痛的治疗现状.pdf

研究进展2 0 0 6年1 2月第3卷第3 5期C H I N AME D I C A LH E R A L D中国医药导报疼痛是一种由组织损伤或疾病引起的不愉快的感觉及情感体验。据统计,大约3 0%的成年人患有疼痛,每3个门诊病人中,就有2个是伴有各种疼痛病症或症状的病人,我国至少有1亿以上疼痛患者。基于不同的发病机理,疼痛在各种疾病中有迥异的表现,给临床的疼痛治疗带来一定难度。现代疼痛治疗中应用的方法很多,包括药物治疗、神经阻滞、脊髓刺激及心理治疗、手术治疗等。现就目前疼痛治疗现状作如下综述。1急性疼痛的治疗国际疼痛研究协会(I A S P)对急性疼痛的定义为:新近产生并持续时间较短的疼痛急性疼痛通常与损伤或疾病有关。慢性疼痛则为持续较长时间(3个月以上)的疼痛,可能是急性疼痛治疗效果不好,或损伤愈合后仍然持续存在的疼痛,病人常伴有焦虑、抑郁等精神心理改变 3。急性疼痛包括手术后疼痛,创伤、烧伤后疼痛,分娩痛,心绞痛、胆绞痛、肾绞痛等内脏痛,骨折痛,牙痛等。其中手术和创伤后疼痛是临床最常见的急性疼痛。1.1常用治疗疼痛药物1.1.1非甾体类消炎药(n o n s t e r o i d a l a n t i-i n f l a m m a t o r y d r u g s,N S A I D s)是一类具有抗炎与镇痛作用的药物,它是目前全世界范围内使用最广泛的处方药和非处方药的系列药物之一 1。该类药物的使用起源于古希腊及古罗马人用柳树皮治疗炎症、疼痛及发热,后证明其中起作用的成分为水杨酸。自1 8 9 9年德国B a y e r药厂率先合成阿司匹林(乙酰水杨酸)并正式用于临床以来,保泰松、消炎痛、丙酸类药物以及息康类药物等N S A I D s相继问世,百年中,从单一品种迅速发展成为六大类近百十个品种非甾体抗炎药。据估计世界上每天约有(30 0 0 40 0 0)万人使用N S A I D s,年销售总额超过2 0亿美元 2。在我国N S A I D s生产仅次于抗生素类,居第2位。该类药主要通过抑制环氧化酶减少前列腺素等炎症介质的生成而起到镇痛作用。单独口服对轻中度疼痛有效,肾脏疾病患者相对禁忌,有产生凝血功能障碍的危险。辅助阿片类药口服,增强镇痛效果,并可减少阿片用量。胃肠外用药,对中、重度疼痛有效,可用于有阿片禁忌证的患者或减少阿片用量和有不良反应的患者,多作为联合镇痛方案的组成部分使用 3。1.1.2阿片类药物 阿片类药物有多种,当前临床常见的有吗啡、芬太尼、哌替啶、可代因等。弱阿片类药有可待因、右旋丙氧酚、氧可酮等。适用于当常规非阿片类药物不能止痛时,应加入弱阿片类药物。对中度到剧烈疼痛的控制,上述药物不再有效时应选用能控制中度到剧烈疼痛的阿片类药物,其代表药物是吗啡、美散酮、哌替啶等。该类药口服合适剂量下疗效与胃肠外用药相当。肌注曾被视为标准的胃肠外给药途径,但注射会引起疼痛,而且药物的吸收并不可靠,因此应尽可能避免此种给药方式。皮下给药(通过皮下植入套管针)患者可更好耐受,且穿刺损伤更小,优于肌注。静脉给药为大型手术后的胃肠外给药选择,可分次滴定或持续滴注,剂量不当可引起明显呼吸抑制。全身给药(P C A)推荐静脉或皮下给药途径,可以获得良好的稳定镇痛效果。很受患者欢迎,但需要特殊镇痛泵和人员培训,注意事项同阿片类。硬膜外和蛛网膜下腔给药,使用得当可以提供良好镇痛。也有呼吸抑制的危险,但有时可延迟发生,因此需要严密监测,镇痛泵需要额外装置和人员培训。舌下给药治疗轻、中度疼痛有效。以任何形式给予阿片类药物均应密切监测患者 4 6。1.1.3盐酸曲马多 主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异性受体,无致平滑肌痉挛作用。在推荐剂量下不会产生呼吸抑制作用,对血流动力学亦无显著影响,耐药性和依赖性较低。广泛用于中度和严重急慢性疼痛和外科手术、手术后止痛,诊断措施或治疗引起的疼痛。曲马多可口服、直肠、静脉或肌肉给药。口服用药原则是小量开始,逐渐加量7。通常开始剂量为5 0 m g/次,如无副作用2 3 d后增至1 0 0 m g/次,最大剂量4 0 0m g(口服)。静脉注射为防止恶心、呕吐副作用,负荷量2 3m g/k g,常在手术结束前半小时给予,维持剂量不超过4 0 0 6 0 0m g/d。2慢性疼痛的治疗疼痛持续3个月以上称为慢性疼痛,神经阻滞与局部阻滞疗法是目前对慢性疼痛治疗的主要手段,也是较快取得镇痛的方法。阻滞疗法不是暂时止痛,而是治疗疼痛,有些病人经几次阻滞,甚至1次阻滞就使疼痛消除。阻滞镇痛作用可归纳以下机理:感觉神经被阻断消除疼痛的恶性循环,局部疼痛经感觉神经传入脊髓,通过脊髓的反射,引起交感兴奋,导致血管收缩,组织缺氧,代谢异常,使局部的病损不易修复,同时产生致痛物质,使疼痛加重,形成恶性循环。神经阻滞后,阻断了恶性循环,局部血循环改善,与阻滞前状态不同,疼痛可明显减轻。疼痛多伴肌肉保护性痉挛性收缩,长期疼痛使局部肌肉长期挛缩、僵硬,加以血管收缩缺血,甚至产生肌筋膜炎样的改变。阻滞治疗可使疼痛消除,肌肉松驰,血循环改善,在数小时后就可使症状明显改善。改善局部循环,促使局部组织修复。交感神经阻滞疼痛的治疗现状张建荣(福建省宁德人民医院麻醉科,福建宁德3 5 2 1 0 0)关键词疼痛;镇痛;癌痛;神经阻滞5研究进展2 0 0 6年1 2月第3卷第3 5期中国医药导报C H I N AME D I C A LH E R A L D和阻断疼痛引起的恶性循环,可使局部血流增加,改善血循环,除直接治疗某些血管性疾病有消炎作用外,还有利于局部损伤修复,特别是肌肉和肌腱部位。消除心理障碍。慢性疼痛引起的病人情绪不稳,烦燥,苦闷,加重了局部疼痛,阻滞疗法后疼痛立即消除或明显减轻,心情也会愉快,增加治病的信心和对医生的信赖 8 1 0。2.1常用阻滞方法2.1.1局部阻滞(痛点注射)是最常用的有效的方法。在行局部阻滞时应做到点面结合:多为骨关节表面肌肉或韧带附着处痛,药物不是仅阻滞一点,是疼痛的面,不应用一点注射大量药物扩散阻滞法,而应用针寻找疼痛的范围,给予完全阻滞。点线结合用于肌肉丰富部位疼痛阻滞,注意由浅入深,在穿刺线注药才可以阻滞彻底。手感与针感相结合,通常局部阻滞应有明显的压痛点,针刺入到病损部又有明显的酸胀感,注药效果明显,二者缺一都会影响效果。2.1.2神经干阻滞常用三叉神经痛和带状疱疹后遗症。定位准确,掌握要领,尽量做到每次阻滞成功;注意安全,减少并发症;注意无菌操作,以防感染;损坏性神经阻滞,尽量减少阻滞范围,以免使感觉缺损范围广,带来不适;避免针刺入神经,进针要慢,一旦碰到神经,病人诉异感要稍退针再注药,防止产生强的触电感,损伤神经产生反射性交感神经萎缩症。2.1.3交感神经阻滞常做颈星状神经节阻滞和胸腰交感神经阻滞,适应征为头面部及颈、肩、上肢、胸部带状疱疹及其带状疱疹后神经痛,复杂性局部痛综合征,神经血管性头痛,脑供血不足,面神经痉挛及瘫痪。2.1.4硬膜外腔注射是治疗腰腿痛的重要方法,可单次注入,也可持续滴注,要注药后不影响下肢活动,不使血压下降,门诊病人注药后观察1 0 2 0m i n,可行动自如。近几年国内在开展硬膜外镇痛,注入各种合剂应引起注意,需非常谨慎,不能把硬膜外变成垃圾箱。慢性疼痛治疗,主要是局麻药和皮质激素,必要时加维生素B1 2,注药过杂易引起并发症。骶管注药也用于治疗腰腿痛和会阴部痛。硬膜外阻滞除感觉神经阻滞外交感神经也阻滞,治疗作用广泛。3癌痛治疗据WH O统计,全世界每天约有40 0 00 0 0人遭受着癌痛的折磨,在癌症确诊时,约5 0%的病人都有疼痛主诉,随着疾病的进展,此比例可上升至8 0%左右 1 1。目前癌痛尚未得到完全控制,其原因诸多,但有研究表明,规范合理地用药可使9 0%的晚期癌痛得到较好的控制。3.1癌痛的分类根据产生的原因,癌痛可分为3类:源自肿瘤本身,包括肿瘤的原发部位或继发部位,疼痛直接是由肿瘤引起的,还可进一步分为:急性疼痛、慢性疼痛、偶发痛和暴发性痛。源自肿瘤治疗后。手术后痛:除了手术后伤口急性痛,还有些与手术损伤有关的慢性疼痛。如开胸手术、乳腺癌根治术后肋间神经切断引起的损伤神经分布区域的神经痛,疼痛常为烧灼样,周围皮肤痛觉过敏,活动可使疼痛加剧。截肢术后可出现幻肢痛。放疗后疼痛:放疗引起的局部组织炎症、软组织水肿、纤维化、坏死以及放射部位新生物形成,加上神经丛如臂丛神经纤维化、脊髓损伤(见于放射治疗脊髓受压、食道癌、淋巴瘤)、直肠炎、骨坏死,都是放疗后病人疼痛的主要原因。化疗后疼痛:化疗后因各种化疗药物和大剂量激素的作用,引起神经毒性和骨质疏松、无菌性股骨头坏死最终引起全身各部位难以忍受的疼痛。源自同时存在的非肿瘤性疾病,肿瘤病人伴有的其他慢性疼痛性疾病,如椎间盘突出症、肩周炎、骨质增生等良性疾病也可使肿瘤病人出现疼痛症状 1 2,1 3。3.2癌痛的药物治疗原则WH O于1 9 8 6年提出的三阶梯给药原则是最基本的癌痛镇痛原则,根据此原则,轻度疼痛可选用非阿片类的镇痛药物,如非甾体类解热镇痛药,中度疼痛可选用可待因等弱阿片类药物,辅以N S A I D s,重度疼痛则可选用吗啡等强效阿片类药物,辅以N S A I D s或弱阿片类药物。在每一阶梯中,如果疼痛不能得到控制,应选择下一阶梯的药物,而不是再改用同一阶梯中其他药,以免疼痛得不到控制。选药时应尽可能选择给药途径简单、最有效、副作用最少的药物。目前,镇痛主要通过3种途径:改善痛源、改变中枢的痛感受(提高痛阈)和阻断痛觉在中枢神经系统中的传递 1 4,1 5。根据药物不同的药代动力学,制定合适的给药间期,规则给药(而非疼痛出现时才用药),使体内维持恒定的镇痛药物浓度,不仅可以提高药物的镇痛疗效,还可减少耐受的出现。各种盐酸和硫酸吗啡控释片的镇痛作用可以在给药后1h出现,2 3h达到高峰,共可持续1 2h,如果镇痛效果不能维持1 2h者,可以增加每次给药的剂量,还可联合应用N S A I D s。经皮芬太尼贴剂的镇痛效果常于给药后1 2h出现,2 4 4 8h达到高峰,可持续约7 2h,效果不佳也可通过增加剂量来提高疗效。经静脉给吗啡可在5m i n内起效,持续1 2h。对于活动、应激、疾病进展引起的爆发性痛(b r e a k-t h r o u g hp a i n)可以在定时给药的基础上追加一定量的镇痛药物。在癌痛治疗之初有一个药物剂量逐渐增加的过程,爆发性疼痛反复发作需频繁追加药物的病人,可能存在药物剂量不足。在调整剂量时,重度不能缓解的疼痛吗啡每2 4h的增加剂量为5 0%1 0 0%,中度可每天增加2 5%5 0%,以减少剂量过大引起的各种危险。阿片类药物一直是治疗中、重度急性疼痛的首选药物,但其不良反应限制了它们的临床应用,常见的不良反应包括恶心、呕吐、困倦、尿潴留、皮肤瘙痒等,而呼吸抑制是最危险的并发症。为减少阿片类药物的副作用,提倡复合使用其他具有镇痛协同作用的药物。6研究进展2 0 0 6年1 2月第3卷第3 5期C H I N AME D I C A LH E R A L D中国医药导报 参考文献 1 K I MA n t o n o v,D G LL s a c s o n.P r e s c r i p t i o na n dn o n p r e s c r i p t i o na n a l g e s i cu s e i nS w e d e n J .A n n a l s o f P h a r m a c o t h e r a p y,1 9 9 8,3 2:4 8 5-9 4.2 R AM o o r e,DC a r r o l l,P J Wi f f e n,e t a l.M c Q u a y.Q u a n t i t a t i v e s y s t e m a t i cr e v i e wo f t o p i c a l l ya p p l i e dn o n-s t e r o i d a l a n t i-i n f l a m m a t o r yd r u g s J .B r i M e dJ,1 9 9 8,3 1 6:3 3 3-3 3 8.3 洪瑞乔,王逸茹,林赛娥,等.数字疼痛分级法在癌症疼痛治疗中的应用 J .实用护理杂志,2 0 0 3,1 9(7):4 8-4 9.4 司凯英,刘福清,田波,等.我院麻醉性镇痛药应用情况分析 J .中国现代应用药学,2 0 0 5,2 2(4):3 4 6.5 佘守章,许学兵.术后P C A新进展 J .广东医学,2 0 0 1,2 2(1 0):8 8 1-8 8 2.6 佘守章,许学兵,刘继云,等.罗哌卡因不同速率硬膜外持续输注对吗啡P C A消耗量的影响 J .中华麻醉学杂志,2 0 0 0,2 0(9):5 7 0-5 7 1.7 朱永满,江伟,徐惠芳.曲马多的药效和药动力学 J .国外医学麻醉学与复苏分册,2 0 0 1,2 2(1):5 6-5 9.8 丁丽华,于元生.实验性三叉神经痛慢性窄缩环术动物模型建立 J .中国疼痛医学杂志,2 0 0 4,1 0(1):1 5-1 8.9 张智君,唐日新.慢性疲劳综合征的心理特征、认知特征及研究展望 J .中华流行病学杂志,2 0 0 3,2 4(9):7 8 3-7 8 6.1 0 孙瑞卿,王韵.神经源性疼痛的机制研究进展 J .中国疼痛医学杂志,2 0 0 3,9(2);1 0 5-1 1 0.1 1 易建莉.癌症疼痛的规范化治疗 J .现代肿瘤医学,2 0 0 5,1 3(2):2 8 3-2 8 5.1 2 王家双.肿瘤疼痛的现代治疗和展望 J .现代医院,2 0 0 4,4(3):1 6-1 8.1 3 S h v a r t z m a nP,F r i g e r M,S h a n i A,e t a l.P a i nc o n t r o l i na m b u l a t o r yc a nc e r p a t i e n t sc a nw ed ob e t t e r J .J P a i nS y m p t o mM a n a g e r,2 0 0 3,2 6(2):7 1 6-7 2 2.1 4 刘 华,王 蔚,郑重志,等.癌症三阶梯止痛5 6 3例分析 J .中国肿瘤临床,2 0 0 4,3 1(2 3):13 4 7-13 4 9.1 5 周伟华,杨俏玲,吴建文,等.肝癌疼痛的三阶梯药物治疗的临床观察 J .中国肿瘤临床与康复,1 9 9 8,5(1):7 1-7 3.(收稿日期:2 0 0 6-1 0-3 0)抗肿瘤药物产生多药耐药(M D R)是导致肿瘤化疗达不到预期效果的主要原因之一。在众多抗癌药中,阿霉素是最具有代表性的药物,如何克服阿霉素的耐药行为是解决抗癌药M D R的首要难题。目前有关抗癌药耐药逆转的报道甚多,笔者仅对阿霉素的耐药逆转情况作如下综述。1抗癌药多药耐药机理M D R是指肿瘤细胞在反复多次应用某种药物后,不仅对初次应用的药物产生耐药,还会对作用机制不同、功能迥异、结构相差较大的其他抗癌药产生耐药。其耐药机理大致有:谷胱甘肽及其酶类的改变;T o p o a s e-I I的降低和D N A损伤修复能力的增强;M R P表达的增加;m d r-1基因及其产物P-g p(P糖蛋白)的过度表达1,2 等均可导致细胞的M D R出现。2抗癌药耐药逆转途径抗癌耐药表现为多药耐药,这种多药耐药临床体现为细胞内抗癌药的蓄积量降低,其逆转主要是通过增加细胞内药物蓄积,减少药物外排而实现。3阿霉素耐药逆转的研究M D R逆转方式很多,目前已用于临床的有M D R逆转剂如环孢霉素及类似物S D Z P S C 8 3 3、三氟拉嗪、三苯氧胺及抗癌药新剂型等 3;联合用药;降低m d r-1基因及其产物P-g p的表达;增强M D R细胞对抗肿瘤药物的敏感性等;其中下调m d r-1基因及其产物P-g p的表达是最为成熟的方式。3.1下调细胞m d r-1m R NA和P-g p的表达或抑制P-g p的功能杨晓葵等 4 在检测卵巢癌细胞株A 2 7 8 0及阿霉素耐药株A 2 7 8 0/A D M多药耐药基因(m d r-1)及其编码的P糖蛋白(P-g p)的表达时,发现m d r-1 m R N A和P-g p表达明显下降的A 2 7 8 0/A D M细胞对阿霉素(A D M)的耐药性是A 2 7 8 0细胞的8.4 3倍,从而实现了在分子水平上逆转卵巢癌的多药耐药;魏虎来等 5 以多药耐药基因P-g p超表达的k 5 6 2/A D M细胞为靶细胞,发现k 5 6 2/A D M细胞对阿霉素呈高度耐药性,并与柔红霉素和鬼臼乙叉甙交叉耐药,但与C s A无交叉耐药。C s A和-I F N单独或联合应用均对K 5 6 2/A D M细胞的耐药性有较强的抑制效应。流式细胞仪和激光共聚焦显微镜分析发现-I F N和C s A单独或联合均不能下调细胞m d r l/P-g p的表达,反而应激性地刺激耐药细胞P-g p的合成增加,但可抑制P-g p的功能,增加K 5 6 2/A D M细胞内阿霉素的积聚。因而可确定-I F N和C s A联合可协同逆转耐药白血病细胞的耐药性,其作用机制为抑制P-g p的功能而非下调m d r l/P-g p的表达水平;姬汴生等 6 研究发现C J X 1能剂量相关性地增加K 5 6 2/A D M细胞内罗丹明1 2 3(R h 1 2 3)的累计,明显抑制P-g p介导的R h1 2 3外排,显著增强阿霉素对K 5 6 2/A D M细胞的细胞毒作用,增加K 5 6 2/A D M细胞内阿霉素水平,从而达到逆转阿霉素对K 5 6 2/A D M细胞的多药耐药性。3.2阿霉素新剂型的应用刘晓波等 7 将人肝癌特异性阿霉素白蛋白免疫毫微粒通过抗体介导而特异性内化进入人肝癌S M M C-7 7 2 1细胞阿霉素耐药逆转研究赵可新,王伟刚,沈国华,单靖珊,胡建平,高小曼(中国石油天然气集团公司中心医院,河北廊坊0 6 5 0 0 0)关键词 耐药逆转;阿霉素7