高血压脑出血的治疗策略.pdf

进展述评医学与哲学(临床决策论坛版)2009 年1 月第30 卷第1期总第373期Medicine and Philosophy(Clinical DecisionMaking Forum E dition),Jan 2009,Vol.30,No.1,Total No.37345?高血压脑出血的治疗策略唐协林?李春绒?夏祥国?*摘要:高血压脑出血(hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH)是一种高发病率、高致残率和高致死率的全球性疾病,一直是神经内、外科治疗的重点和难点。迄今,国际上缺乏对 HICH 的规范治疗方案,传统方法主要有内科药物和外科手术治疗。本文试图从哲学和临床的角度探讨 HICH 的治疗策略。关键词:高血压脑出血,治疗,策略中图分类号:R743.34?文献标识码:A?文章编号:1002-0772(2009)1-0045-04Treatment Strategy of Hypertensive Intracerebral Hemorrhage?T AN G Xie-lin,LI Chun-rong,XIA X iang-guo.Dep art-ment of Neurosurgery,Luzhou Medical College A f f iliated H ospital,Luzhou 646000,ChinaAbstract:Hypertensive intracerebral hemorrhage(HICH)is a global disease that has a high incidence rate,high morbidityand high mortality rate.HICH has being the focus and the difficult in the treatment of neurology.Traditional methods aremainly medicine and surgery.To date,there is the lack of standard treatment programs in the world.T his paper tries toexplore the treatment strategies of HICH from philosophical and clinical perspectives.Key Words:hypertensive intracerebral hemorrhage,treatment,strategy1?历史回顾HICH 的外科治疗最早始于 1903 年,由 Cushing 医生提出手术治疗的可行性和手术指征。1961 年,英国 Mokissock 等进行了大宗病例(180例)HICH 外科治疗的随机对照研究。结果表明,发病后 6 个月外科手术组的病死率为 60%,而内科组为51%,由此得出内科治疗优于外科治疗的结论。20 世纪 70 年代,随着 CT 的问世和手术方式的改进,神经外科医生重新认识到外科治疗的可行性。20 世纪 80 年代末,HICH 的手术治疗有了很大进展,并在方法学和手术器械等方面作了进一步改进。前不久,在上海市神经外科 HICH 研究组进行的前瞻性多中心随机对照研究 1和欧洲完成的一组 HICH 微侵袭手术治疗与内科治疗的随机对照试验 2均得出结论:微侵袭手术治疗 HICH安全有效,能改善患者的预后。目前,HICH 的外科治疗已由常规大骨瓣开颅血肿清除术转向微侵袭手术,以及在此基础上血肿腔置管注入纤溶药物溶解残余血肿外引流术,使 HICH 手术成功率不断提高,降低了 HICH 的病死率和重残率。2?理论基础研究表明,脑出血后不仅直接造成原发性神经损伤,还会引起血肿周围区域脑血流下降和脑灌注压降低,最终导致缺血性神经元损伤和血肿周围脑水肿。这种继发性缺血性损伤不单是血肿的机械压迫所致,也与出血后局部生化反应有关。业已证实,凝血酶、血红蛋白、白细胞和多种细胞因子均可引起血肿周围组织水肿。同时激活全身和局部免疫系统,抗损伤如热休克蛋白等表达增强。脑出血后不仅有局部病理生理学改变,同时受全身神经?内分泌?免疫综合网络系统生物信号调控。局部因素与全身因素、损伤因素与抗损伤因素同时存在,相互影响,相互制约。这些发现为治疗 HICH 提供了理论依据。3?干预措施HICH 不同时期具有不同的病理生理改变,要提高临床效果,应根据不同的损伤机制,尽早采取不同的干预措施。目前?泸州医学院附属医院神经外科?四川泸州?646000以下措施有的已用于临床实践,有的正在试验研究之中,尚需进一步完善。3.1?抑制继发性脑水肿若出现占位性水肿的临床和(或)放射学征象,高渗治疗,如10%甘油静脉点滴或静脉给予甘露醇依然是首选的内科治疗。甘露醇还有降低血液粘度和清除自由基的作用 3。应避免使用低张和含糖液体。短效巴比妥类,可快速而显著地降低 ICP,但其作用时间很短,仅在治疗早期危象时使用。由于可致显著的血压下降,巴比妥治疗需要 ICP 和 EEG 监护和仔细的血流动力学监测。高渗治疗和巴比妥治疗失败后可改用三羟甲基氨基甲烷缓冲液治疗,但也需要监测 ICP。对脑灌注压严重受损的患者,可尝试通过血管加压药诱导高血压来增加容量负荷,但需要血流动力学监测和重症监护设备。3.2?抢救灶周缺血半暗带出血后血压升高是保护性反应,调整血压维持足够的脑灌注压以调整脑出血后脑血流动力学的改变;同时改善微循环以恢复灶周受损细胞的能量障碍应予以重视。但用药时机有待探讨,过早干预会遭遇继续出血和诱发再出血,过晚则达不到最佳效果。有研究表明:急性 ICH 患者血粘度的增高对灶周缺血半暗带的预后产生很大的影响,降低血粘度对灶周缺血半暗带的转归有十分积极的意义 4。钙离子拮抗剂等能增加缺血灶的脑血流量,改善脑氧代谢率,促进半暗带区的转归。中药如黄芩、水蛭等的作用也很明显,机制有待进一步研究。其他方法还有阻断多巴胺受体、刺激小脑顶核等均能增加局部血流量,促进半暗带区的转归。正常的呼吸功能和足够的血液氧合是 HICH 治疗所必需的,这对缺血半暗带代谢功能的维持至关重要。3.3?减少凝血酶的释放、拮抗凝血酶的毒性凝血酶的两面性:研究表明,凝血酶的作用是双向的,低浓度时可促进基因表达,神经元和神经胶质细胞的生长,拮抗氧化应激反应;高浓度则导致神经细胞的凋亡。脑出血后局部出现凝血级联反应,产生大量凝血酶,后者具有细胞毒及破坏血脑屏障的作用,是造成脑水肿的重要原因。高血压脑出血的治疗策略?唐协林等医学与哲学(临床决策论坛版)2009 年1 月第30 卷第1 期总第373 期46?Medicineand Philosophy(Clinical Decision MakingForumEdition),Jan2009,Vol.30,No.1,Total No.3733.3.1?局部应用凝血酶特异性抑制剂水蛭素、a-NAPAP、肝素等,降低凝血酶的浓度,缩短其作用时间。由于凝血酶为强神经毒剂,用于灶内止血应慎重。肝素可拮抗凝血酶的神经毒性,但可能引发出血。3.3.2?促进内源性凝血酶抑制因子蛋白酶 nexin-1 的释放,减轻凝血酶对脑组织的损伤。3.3.3?阻断凝血酶导致的凋亡的信号转导。3.4?继续出血与再出血的防治控制血压和颅内压,在直视下手术清除血肿的同时还可彻底止血,术后再出血机率将大为减少。Novo Nordisk 公司在第 5届世界 HICH 大会上宣布,在 ICH 发病早期给予 NiaStase 重组因子 VlIa(rFVlla)具有肯定的治疗作用。rFVlIa 可通过循环系统到达脑内破裂血管,从内部加速凝血过程,而无需侵袭性外科手术。NiaStase 早期给药可使血肿扩大减少,并能提高一些主要功能性和残疾指标的评分,接受 NiaStase 治疗者的功能转归明显较好,对减轻残疾和生活依赖有持久的益处。3.5?抗凋亡的治疗脑出血后血肿周围组织出现 Bcl-2、Bax 蛋白的表达改变提示,血肿周围组织同时存在损伤引起的破坏性反应和细胞内部保护性反应,二者处于一种动态的变化和平衡调节过程中。Bcl-2 和 Bax 蛋白对脑出血后神经系统的凋亡也具有调控作用5。3.6?神经干细胞移植神经干细胞移植引导分化以期达到促进受损脑组织的结构恢复,主要是神经细胞和神经胶质细胞的再生,同时还可促进脑功能的重建。3.7?转基因治疗将某些拮抗剂的基因导入或剔除,抑制水肿或炎性反应的形成。3.8?脑保护治疗3.8.1?亚低温:其脑保护作用包括:(1)降低脑耗氧量,减少脑血流量,减少脑组织乳酸堆积,延迟能量代谢耗竭的发生;(2)保护血脑屏障,减轻脑水肿;(3)抑制白三烯 B4 的生成,降低颅内压;(4)减少钙离子内流,阻断钙对神经元的毒性作用;(5)减少脑损伤后微管相关蛋白的丢失,促进脑细胞结构和功能的恢复;(6)减轻弥漫性轴索损伤;(7)抑制脑损伤后内源性有害因子的生成、释放和摄取。3.8.2?神经营养剂:虽在动物实验中研究起神经保护作用,但循证医学表明目前临床尚无神经保护试验证实神经保护治疗能改善预先确定的主要终点的 HICH 转归。3.8.3?神经生长因子注入、血肿腔内给药等神经生长因子注入、血肿腔内给药等目前正在研究之中。3.8.4?高压氧治疗:提高血液中氧分压、增加血氧弥散作用距离,纠正缺氧状态,并能极大地提高血氧张力。增加血氧含量,从而增加组织氧储备,增强了氧的弥漫率和弥散范围,提高脑组织和脑脊液的氧分压。既纠正脑缺氧,又降低颅内压,减轻脑水肿,有利于改善生命机能活动,促进脑复苏。3.9?活血化瘀国内许多学者 6-8提出活血化瘀治疗 ICH 的方法,并在实践中取得了较好的效果,认为活血化瘀治疗 ICH 不仅利于血肿的吸收,还可改善血肿周围血液循环,促进 IP 的转归,减轻血肿周围炎症反应及脑水肿、消除自由基、抗钙超载、抗兴奋性氨基酸,利于神经功能的恢复。3.10?外科治疗3.10.1?手术目的:主要在于清除血肿、降低颅内压,使受压(不是受损)的神经元有恢复的可能性,防止和减轻出血后一系列继发性病理改变,打破危及生命的恶性循环。3.10.2?手术适应证:尚有较大争议,目前以下几点比较公认 3:(1)意识一直清醒不手术,意识障碍程度逐渐加深或昏迷者为手术指征;(2)颅内压的监测压力在 2.7kPa 以上,并呈进行性升高表现;(3)有局灶性脑损害体征;(4)血肿量较大:?大脑半球出血?30ml;?基底节区出血?30ml;?丘脑出血?10ml;?小脑出血?10ml;(5)血肿虽不大但中线结构移位 1cm、脑室或脑池受压明显者。脑室内出血,引起阻塞性脑积水、铸型性脑室积血者;(6)颅内血肿出血量虽未达到手术指征的容量,但出现严重神经功能障碍者;(7)脑干出血通常较少考虑直接手术,出血多时可采用立体定向穿刺治疗,如并发脑室出血,出现脑积水可根据情况行脑室外引流或分流术;(8)脑疝、脑疝前期均为手术指征,但出血后发展迅猛,短时内即陷入深昏迷、双瞳散大则不宜手术;(9)发病后血压大于 200mmHg/120mmHg、眼底出血,老年多灶性脑出血,病前有心、肝、肺、肾等严重疾病者多不宜手术;(10)手术前还应征得家属同意,理解手术效果。总之,对于 HICH 患者,应根据出血部位、血肿量、病情演变,有无继发性脑室出血、脑积水、脑疝、意识状态,综合评定患者情况,家属意愿,恰当选择手术适应证。3.10.3?手术时机的掌握:HICH 手术时机的选择,以往多认为出血后急性期为手术禁忌,待数日后血块开始分解、与周围组织黏连轻微,且术后再出血机会减少时才宜手术。有人认为出血后 24h 内,病情尚不稳定、手术危险大,但出血 2d 后,颅内压渐趋增高、脑缺氧、肺部并发症开始出现,对治疗不利,故发病后24h 48h 手术最理想。也有人认为:手术时机选择在发病后 7h 24h 以内,其手术疗效较好,术后颅内再出血风险以及全身其他系统并发症发生率较低,是最佳手术治疗窗 9。随着临床研究的深入及神经影像学的进步,目前主张早期或超早期(出血后7h 以内)手术者日益增多。大量研究表明,延期手术(出血 24h后)虽因血肿自溶较易清除,但此时血肿周围脑组织已出现海绵样变性、凋亡、坏死等病理改变,脑水肿范围也明显扩大,故术后神经功能恢复较差。施行超早期手术则有助于改善脑灌注、减轻脑水肿、提高术后生存质量。不过最新的研究发现,HICH 的再出血或继续出血多发生在第一次出血后 6h 内,如过早(4h)手术清除血肿,术后易发生再出血而影响预后。因此也必须看到:对出血量大、病情发展快、急需手术者,超早期手术会带来一些不理想的结局,如再出血、死亡率高、长期植物生存等。因此HICH 不同手术时机选择手术各有利弊,不同的患者最佳手术时机可能不同,如何选择尚需大规模前瞻性随机对照研究。3.10.4?各种手术方式优缺点分析3.10.4.1?传统开颅术:开颅清除血肿+去骨瓣减压术。尽管术后有利于减轻颅内压,但目前大多认为其手术时间长,创伤大,术后患者昏迷时间较长,预后差,易死于并发症。3.10.4.2?微 侵袭手术:(1)微侵袭手术治疗的特点:提 出HICH 适用微侵袭手术方式治疗的理由包括:?HICH 通过 CT或 MRI 得到明确诊断;?脑内血肿可通过立体定向精确定位;?血肿的理化特性适宜用抽吸术、纤溶剂和排空器等方法进行治疗;?对于常规开颅术难以清除的脑内深部血肿,微侵袭手术可达到出血部位;?能控制血肿的排出量,避免因血肿迅速排空高血压脑出血的治疗策略?唐协林等医学与哲学(临床决策论坛版)2009 年1 月第30 卷第1期总第373期Medicine and Philosophy(Clinical DecisionMaking Forum E dition),Jan 2009,Vol.30,No.1,Total No.37347?而引起再出血;?损伤轻微,操作简便,降低了手术相关并发症的发生率。微侵袭手术仍存在一些缺陷,如难以及时彻底清除血肿、清除血肿后也解决不了 HICH 病因、与纤溶剂相关的再出血以及血肿腔内引流管留置时间过长导致颅内感染等。(2)主要的微侵袭手术方式:?小骨窗血肿清除术:根据 CT 或 M RI 片确定血肿在头颅表面的投影位置和钻孔部位,骨窗直径约 3cm,直视清除血肿,减压效果较肯定,实际上是常规开颅手术的?微创化?,比其他微侵袭手术创伤大,仍存在术野过于狭窄和术中止血困难等问题,且因血肿腔内压力迅速下降,术后一旦血压升高或波动,容易引起再出血。?单纯穿刺血肿抽吸术:早在 20世纪 50 年代就被提出,其效果不佳,多数患者术后残留有大量血肿,很难在急性或亚急性期将血肿大部分清除。?锥颅血肿碎吸术:近年来国内应用较多的是 YL?l 型颅内血肿粉碎穿刺针、它的特点是硬通道、易固定、密封好,利用液流冲击和纤溶剂相互作用来粉碎引流血肿;主要缺陷是非直视下操作,不能有效止血,尤其对未溶血肿常难以取得满意的减压效果。?神经内镜脑内血肿清除术:在立体定向下钻孔,将内镜导入血肿腔,通过反复冲洗抽吸清除血肿。其优点:a.直视下完成手术操作,能有效止血,缩短术后外引流时间;b.吸除血肿后,能直视下观察效果,避免手术操作的盲目性和不必要的损伤;c.可对可疑组织进行活检;d.手术操作简单,定位精确,脑损伤轻微。不足之处如手术空间小、视野狭窄,难以观察血肿全貌而致血肿清除不彻底,血凝块易使视野模糊而影响可见度和手术操作等。?纤溶剂在 HICH 治疗中的应用:手术后血肿腔内常残留部分血肿,需要通过硅胶管向血肿腔内反复多次注入纤溶剂,使血肿液化后排出体外。应用纤溶剂的时机不宜过晚,否则会因血块中内源性纤溶酶原的耗损和纤维蛋白分子之间的交联、聚合而导致纤溶剂疗效降低,而且可能会加剧缺血性损害和诱发出血 10。?其他:利用无框架脑立体定向技术或术中 CT、MRI 无创性立体定位定向和实时引导,已成为一种新的趋势,能提高手术的安全性和准确性,并对神经功能的恢复起到积极作用,但其价格昂贵,目前难以在临床推广应用。3.10.5?HICH 外科治疗过程中面临的问题:手术将对人体造成极大的破坏性,而手术的目的就是让患者能尽量地恢复解剖生理功能、高质量的生存,这是一对矛盾。临床医生的任务就是如何把清除血肿和减少并发症很好地有机结合起来,使矛盾在新的更高的层次上达到统一。也就是说,在治疗 HICH 过程中,如何选择手术时机、手术方式和利用手术技巧,既能充分显露手术视野、消除病变,又能有效减少手术并发症,这是值得我们认真思考的问题。在 HICH 治疗过程中,内科治疗与外科治疗,外科治疗中各种手术时机、手术方式均有其优点和缺点,这使得神经科医师在临床工作中,往往面临着两难选择。如何将治疗方式取长补短使患者获得最佳预后,值得探索。4?治疗 HICH 的分析探讨4.1?颅内压与血压的控制(1)ICP 增高的基本处理:包括头位抬高 30?、避免有害刺激、缓解疼痛、保证血氧饱和度和体温正常,脑灌注压应维持在70 mmHg 以上。重视脱水治疗的两面性:?降颅压、脑保护;?副作用:内环境改变、急性期血肿加大,久用效率下降。如颅内压增高不突出,尤其发病 24h 内不宜盲目使用甘露醇脱水,以免使血肿扩大。但脑疝时脱水可能为手术赢得宝贵的时间。术后脑水肿反应轻者无需强力脱水。(2)Ohwaki 等11回顾性分析76例 HICH 患者发现最大收缩压与血肿扩大独立相关。傅先明等 12也认为 HICH 应控制高血压,及时适当应用降压药物以控制过高的血压,可减少脑出血灶继续出血,甚至使出血停止,防止再出血。(3)急性卒中的早期血压管理一直存在争议。控制过高的血压可减轻脑充血和脑充血所致的脑水肿而降低颅内压。在临床常见到 HICH 患者行降血压治疗未行脱水即见病情好转,意识障碍减轻;高血压脑病降血压治疗有效,以上都是降低过高的血压能降低颅内压的证据。(4)HICH 患者,是原有高血压,过高的血压导致脑血管破裂出血,导致颅内压升高,致血压进一步升高,造成恶性循环,治疗上必须打断其恶性循环。基于上述理由,如硝普钠持续静脉点滴控制过高的血压,呋塞米静脉注射等降低血压和颅内压,待血压下降约 20%左右后用甘露醇脱水,以减少出血灶继续出血或再出血的发生,又能降低颅内压为手术赢得宝贵的时间。但要想维持足够的脑灌注压,就必须避免血压急剧下降。应避免舌下使用心痛定,因它有使血压突然下降的危险,还可能引起盗血现象和降压过度。在北美,常推荐使用拉贝洛尔(10mg)静脉给药。静脉内乌拉地尔的应用正在增加。4.2?重视整体与局部、个性与共性的协调统一既要从患者全身状况考虑又要着手解决出血灶局部的病理生理机制。全身和局部即整体与局部的关系,相互影响,相互作用,处理好这一关系才能使 HICH 恶性循环向良性循环转化。借助循证医学对 HICH 的研究,结合每一位患者具体问题具体分析制定最佳的个体化诊疗方案是提高临床疗效的根本措施,也是世界卫生组织(WHO)所推崇的 21 世纪最佳医疗模式,实质就是达到个性与共性的协调统一。处理好整体与局部、共性与个性的关系,才能建立和优化个性化的治疗方案。4.3?卒中单元的建立大多数卒中单元(stroke unit)提供共同协调的多学科途径来治疗和护理 HICH 患者。?团队合作是提升临床决策的可靠保障,人文关怀是临床决策的灵魂?。13卒中单元能充分发扬团队精神和人文关怀。实践证明,卒中单元对 HICH 患者有利,可降低病死率并改善患者的预后。4.4?重视?时间窗?辨证唯物主义认为,时间是不可逆的。我们应该强调:时间不仅是生命,更重要的是生存质量,切勿丧失良好治疗时机。不同时间窗有不同的治疗重点。防止急性 ICH 后血肿扩大的治疗时间窗 重组 因子 VlIa(rFVlIa)治疗 急 性 ICH 的 时间 窗 为4h 14-15。ICH 发病 6h 即可出现脑水肿,24h 5d 达高峰期,完全消失则需要 4 周 6 周的时间。ICH 早期出现的病情恶化是血肿增大的结果,而 48h 后则主要由脑水肿所致。目前主张早期或超早期(出血后 6h 7 h 以内)手术者日益增多。普遍的观点认为,亚低温治疗有严格的时间限制,越早开始效果越好,最好能够在发病后 12h 内开始实施亚低温治疗。ICH 后出现细胞凋亡的时间窗为 24h 72h 16。5?用发展的眼光看待 HICH 的治疗前景在 HICH 治疗研究过程中,从当初内科治疗到外科手术治疗,无论是从 HICH 的病死率还是致残率的减少方面,都得到了很大的发展。但至今,还不能说哪一种治疗是绝对有效的,因为任何一种新的更有效的治疗中都必定存在着新的矛盾,这种矛盾的对立统一正是事物发展的内在动力。目前脑出血国际外科高血压脑出血的治疗策略?唐协林等医学与哲学(临床决策论坛版)2009 年1 月第30 卷第1 期总第373 期48?Medicineand Philosophy(Clinical Decision MakingForumEdition),Jan2009,Vol.30,No.1,Total No.373试验(international surgical trial in intracerebral hemorrhage,IS-TICH)17-18重点正向微侵袭和以血栓溶解为基础的导管技术发展;rFVIIa 也被认为是急性 ICH 内科治疗中最有前途的药物;神经干细胞移植也被认为是抢救灶周缺血半暗带最有前途的治疗。真理是相对的,它总是随着科学的进步而发展。随着人们对 HICH 病理生理的进一步阐明,分子生物学、微侵袭外科的不断发展,对 HICH 治疗将提出更高的要求,这必将促进治疗HICH 研究的不断发展,从而使矛盾不断地在新的水平上达到统一。(*通讯作者)参 考 文 献 1?周良辅,庞?力.高血压脑出血的微侵袭手术治疗?前瞻随机多中心研究 J.中国临床神经科学,2001,9(2):151-154.2?T eernstra O P,Evers S M,Lodder J,et a1.Stereotactic treatmentof intracerebral hematoma by means of a plasminogen activator:amulticenter randomized controlled trial(SICHPA)J.Stroke,2003,34(4):968-974.3?胡维铭,王维治.神经内科主治医生 900 问 M.第 3 版.北京:中国协和医科大学出版社,2007:599-602.4?高慧娟,黄永勤,王宏伟,等.急性脑出血患者血液流变学改变的临床研究 J.微循环学杂志,2005,15(4):48-51.5?Johnsen S P,Pedersen L,Friis S,et a1.Nonaspirin 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