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哮喘免疫治疗进展上 海 市 第 五 人 民 医 院 内 科(200240)邓星奇 综述上海医科大学附属中山医院肺科(200032)蔡映云 审校 摘 要 过敏原明确的过敏性哮喘患者,在不能避免接触过敏原或药物控制不佳时,特异性免疫治疗可作为一种辅助治疗方法。选用纯化的标准过敏原提纯物,严格掌握指征,采用口服或舌下含服等给药途径,能提高疗效并减少全身或局部反应。关键词 哮喘;免疫治疗 尽管哮喘的特异性免疫治疗已有70余年的历史,但该方法治疗哮喘的地位依然存在争议1,2。早期使用的一些过敏原注射疗法可引起严重副反应,且疗效较差,因此,英国等国家和地区一度不主张哮喘患者使用特异性免疫治疗。近年来,由于标准的过敏原提纯物的使用,采用新的给药途径,使免疫治疗引起的严重副反应明显减少,临床疗效也好。因此,特异性免疫治疗又一次受到重视3,4。本文对哮喘特异性免疫治疗的机制、标准过敏原纯化、给药途径和安全性等方面的进展作一综述。机制迄今为止,哮喘特异性免疫治疗的机制并不完全清楚,可能的机制有以下几种。过敏原特异性的免疫球蛋白的变化 研究表明,过敏性哮喘患者接受特异性免疫治疗后,临床症状的改善与特异性免疫球蛋白的变化有关。如特异性IgG1抗体和IgG4抗体的增加以及特异性IgE抗体水平下降5,6。但IgG1抗体和IgG4抗体对IgE介导的过敏反应的作用机制及特异性IgE水平下降的机制目前并不清楚5。靶器官的反应性和细胞的敏感性降低 早期研究表明,特异性免疫治疗使过敏原的皮肤反应减弱。近年来,许多实验证实,免疫治疗后,皮肤反应、鼻及支气管激发试验的敏感性均降低,并呈过敏原特异性。而且迅速出现,远在特异性IgG抗体变化之前5。细胞敏感性变化是由于细胞因子的作用。许多研究报道,过敏原的皮肤试验能引起迟发反应。在迟发反应中释放IL24和IL25,而免疫治疗后,部分患者的迟发反应减弱,伴IL24降低。但 2干扰素和其它的细胞因子(如IL25,NK等)的变化不尽一致4,5,7,8。提示从辅助T细胞22到辅助T细胞21有一个开关,但其中机制并不清楚4。最近,有作者对尘螨过敏的哮喘患者用尘螨提纯物进行免疫治疗,发现哮喘迟发反应显著减轻,外周血嗜酸粒细胞计数显著下降,外周血单核细胞产生的IL25显著降低,这些结果表明,免疫治疗能导致T细胞的无反应性9。临床应用的过敏原及其疗效观察季节性过敏原 在花粉季节使用花粉过敏原给花粉过敏的哮喘患者进行免疫治疗,可使哮喘症状改善,支气管反应性降低,血清中特异性IgG增加,肺功能改善4。但Creticos等10对季节性野草过敏的成年哮喘患者进行为期2年的特异性免疫治疗,发现在第一年时免疫治疗组的哮喘症状改善,支气管扩张剂和吸入激素的用量显著低于安慰剂组,但上述疗效并没有持续到第二年。因此,他们认为成年哮喘免疫治疗的效果是有限的。有作者采用口服途径,给过敏性鼻炎及哮喘患者进行免疫治疗,发483国外医学内科学分册1999年第26卷第9期 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.现口服免疫治疗同样能减轻鼻炎和哮喘症状,且简单安全,所有鼻炎患者没有一个发展成哮喘11。Feliziani等12和DAmbrosio等13对过敏性哮喘患者在花粉季节使用灯蕊草过敏原提纯物舌下含服,结果发现哮喘和鼻炎症状显著改善,控制症状所使用的药物量明显减少,没有一个患者出现全身或局部副反应。因此,他们认为舌下含服具有服用方便、无副作用和患者耐受性好的优点,可替代经典的皮下注射法。在花粉季节,哮喘患者常产生气道高反应性。有作者测定特异性免疫治疗对支气管反应性的作用。结果表明,免疫治疗的患者PD20没有显著变化,而嗜酸粒细胞炎症减轻1。Jacobsen等14采用部分纯化和标准的树花粉提纯物行免疫治疗哮喘3年,随后再随访6年,结果发现哮喘和鼻炎的症状减轻。免疫治疗停止后,这种作用还能维持6年,并且能防止鼻炎患者进一步发展成哮喘。但治疗前后血清特异性IgE抗体无显著变化。非季节性过敏原一、尘螨:尘螨过敏的哮喘患者采用特异性免疫治疗后,哮喘症状减轻,其它药物的用量减少,支气管高反应性降低4。一些早期研究认为尘螨提纯物免疫治疗后患者肺功能并无明显变化。近年使用了一些标准的过敏原提纯物,有对照的研究表明,使用特异性免疫治疗后,呼气峰流速明显增高,FEV1可改善16%4。最近,一些作者采用口服或舌下含服尘螨过敏原免疫治疗也取得较好的临床效果15。Giovane等16采用双盲安慰剂对照方法给18例哮喘儿童用尘螨抗原(Derpatophagoides,Pteronyssinus)口服免疫治疗3年,发现所有患者的耐受性好,没有副作用,第二年起,临床症状明显改善,免疫学改变与经皮注射免疫治疗的变化相似,如特异性IgE抗体下降,IgG1和IgG4增加等。与传统的经皮注射相比,患者更易接受口服免疫方法。Hirsch等17采用双盲安慰剂对照研究方法给30例儿童哮喘患者舌下含服5倍皮下注射剂量的尘螨提纯物,进行12个月的免疫治疗,发现免疫治疗组症状减轻,耐受性好,但免疫学参数与安慰剂组比较无明显差异,而Tari等18报告舌下含服尘螨提纯物24个月后,血清特异性IgE抗体显著下降,IgG和IgG4显著增加,CD8+显著增加,CD4+/CD8+显著下降,而安慰剂组则无变化。二、霉菌:以前由于缺乏标准而有效的过敏原提纯物,用霉菌进行免疫治疗的研究较少。最近的研究表明4,使用标准的霉菌提纯物给哮喘患者进行免疫治疗后,患者症状改善,支气管反应性降低,提示特异性免疫治疗对霉菌过敏的哮喘患者也是有效的。但没有肺功能改善的报道。今后应更进一步研究用标准的提纯物进行免疫治疗的疗效4。三、动物毛发皮屑:使用单克隆抗体标准化的提纯物进行免疫治疗的效果最好。但没有阐明继续与猫接触的哮喘患者接受免疫治疗是否能改善哮喘症状4。有研究表明,对狗皮屑过敏的哮喘患者用狗皮屑提纯物免疫治疗无效。另有报告用猫或狗毛发、皮屑提纯物作免疫治疗,随访5年的结果表明,用猫毛发、皮屑提纯物主动脱敏的患者,在免疫治疗停止后,哮喘症状持续改善4。最近,Varney等19使用标准的猫毛发、皮屑提纯物给由猫过敏原引起的28例中度至重度过敏性鼻炎、结合膜炎及哮喘患者行免疫治疗,结果发现,与猫接触期间,免疫治疗组患者症状显著减少(P 01001),而安慰剂组则无变化。免疫治疗组的呼气峰流速显著改善(P 01005),结合膜炎激发试验以及对猫毛发、皮屑提纯物的皮肤试验反应减弱,而对组织胺和可待因的皮肤反应性没有改变。免疫治疗组没有明显的副反应发生。因此,对由猫毛发、皮屑过敏原引起的哮喘患者进行免疫治疗是有效的。以前,英国没有把对猫毛发、皮屑过敏作为免疫治疗的一种指征。但现在认为,对于那些不可避免与猫接触的患者,特异性免疫治疗是一种合理的治疗方式。联用多种过敏原 虽然没有被提倡,但经常有用多种过敏原的混合物进行免疫治疗,尤其在美国。Creticos等10的结果表明,联合使用多种过敏原免疫治疗比单独使用一种过敏原583第26卷 第9期 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.的效果更好。但Adkinson等20采用双盲安慰剂对照方法,给120例过敏性哮喘儿童进行7种过敏原混合物的免疫治疗持续24个月,发现除吸入激素的用量明显减少,呼气峰流速显著改善外,医疗费用的减少和哮喘症状的缓解与单种过敏原治疗组无明显差异,认为使用多种过敏原免疫治疗的效果并不明显。在欧洲及澳大利亚,目前并不提倡用多种过敏原混合物进行免疫治疗4。其它过敏原 目前,除了使用一些标准的提纯物进行对照试验外,在临床上,不再使用一些疗效不确切的过敏原提纯物作免疫治疗,如细菌、食物、昆虫等13。免疫治疗对哮喘病程的影响抗炎作用 对哮喘免疫治疗的抗炎作用研究较少。但对鼻炎的研究表明,免疫治疗能减少过敏原激发所引起的鼻粘膜炎症介质和细胞因子的释放1,15。预防作用 有25%43%的过敏性鼻炎患者在810年内发展成哮喘14。Jacobsen等14采用部分纯化的标准的树花粉提纯物给36例鼻炎和哮喘患者进行3年的免疫治疗,并随访6年,前后共9年没有1例鼻炎患者发生哮喘。预防产生新的敏感性 已经明确,使用一种过敏原提纯物免疫治疗可以防止对其它过敏原产生新的敏感性。Roches等21采用标准的尘螨提纯物给只对尘螨过敏的6岁以下的哮喘儿童进行3年的免疫治疗,发现22例免疫治疗的患者中有10例(45%)没有出现新的敏感性,而22名对照组则均出现对其它过敏原的敏感性(100%)(P 01001)。维持改善作用 有作者报道14,对动物毛发、皮屑过敏的哮喘患者,用猫或狗过敏原提纯物免疫治疗3年,其作用将持续5年。而采用树花粉提纯物给6岁以下的过敏性哮喘患者作免疫治疗3年,随访6年发现仍有68%的哮喘患者症状持续改善,86%的鼻炎患者症状维持改善。安全性哮喘患者用特异性免疫治疗时常引起局部和全身性副反应,有作者统计副作用发生率为5%35%,局部反应较常见,发生率约25%,但一般不影响治疗。如果出现较大的局部反应,应停药或改变剂量。注射部位的皮肤潮红或风疹块较常见,可能提示即将发生全身反应。全身反应常在治疗后数分钟至30分钟内发生,可能有器官特异性(如鼻炎或哮喘发作),也可能是全身性反应,如荨麻疹、血管神经性水肿或过敏性休克。支气管痉挛和过敏性休克常是致命性的。意外的药物过量和哮喘病情不稳定,是严重反应的常见原因2,4。Creticos等10报道,全身反应的发生率为10%,但没有一个是严重的,只有2例由于副作用停止治疗。而Adkinson等20使用多种过敏原混合物免疫治疗,全身反应的发生率仅为216%。英国由专业医师完成的免疫治疗,全身反应发生率为每500次注射仅有1次发生全身反应,而且,所有的全身反应均发生在治疗后45分钟以内4。近年来,由于口服和舌下含服制剂的应用,全身和局部副作用的发生明显减少,且简单易行。Giovane等16给18例哮喘儿童口服尘螨提纯物免疫治疗3年,所有患者耐受好,没有副作用发生。DAmbrosio等13和Feliziani等12给哮喘患者舌下含服灯蕊草免疫治疗,没有1例发生全身或局部反应。而Hirsch等17给30例哮喘儿童舌下含服5倍皮下注射剂量的尘螨提纯物免疫治疗,1例8周后出现呼吸困难,怀疑由治疗引起,故退出治疗,5例患者有轻微局部反应,其余患者均耐受良好。为了提高安全性,提倡在哮喘病情稳定后给药,每次给药后至少观察45分钟,给药最好由专业医师完成,且备有抢救复苏设备和药物。也有作者提出改变给药途径或在治疗前使用激素或抗组织胺药,以减少副作用的发生4。小 结选用一些纯化的标准过敏原提纯物,使用足够的剂量及维持一定时间,严格控制适应证,采用口服或舌下含服等新的给药途径,可提高过敏原特异性免疫治疗的疗效,并减少副作用683国外医学内科学分册 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.的发生。参考文献1 Bousquet J,Michel FB1J Allergy Clin Immunol,1994;94(1):12112 Barnes PJ1N Engl J Med,1996;334:53125323 Bonifazi F,Bilo MB1Allergy,1997;52(7):69827104 Douglass JA,Thien Fck,OHehir RE1Thorax,1997;52(Suppl 3):S222S295 Busse WW,Holgate STB1Asthma and Rhimitis.Black2weel Scientific Publications,1995:1309213246 Olaguibel JM,Tabar AT,Garcia2Figneroa BE et al1Al2lergy,1997;52(2):16821787 OBrien RM,Byron K A,Varigos G A et al1Clin Exp Al2lergy,1997;27(1):462518 Sin B,Misirligil Z,Aybay C et al1J Invest Allergy ClinImmunol,1996;6(6):34123479 Suko M,Mori A,Ito Ket al1Int Arch Allergy Immunol,1995;107(123):278228110 Creticos PS,Reed CE,Norman PS et al1N Engl J Med,1996;334:501250611Taudorf E,Laursen LC,Lanner A et al1J Allergy ClinImmunol,1987;80(2):153216112Feliziani V,Lattuada G,Parmiani S et al1Allergol Im2munopathol(Madr),1995;23(5):224223013 DAmbrosio FP,Ricciardi L,Isola S et al1Allergol Im2munopathol(Madr),1996;24(4):146215114 Jacobsen L,Petersen BN,Wihl JA et 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自19931996年因海洛因过量致死的91例病人中选择37例(男29例,女8例,年龄1834岁)进行毛发分析。所有病人均进行病理学和毒理学分析。检测尿中鸦片、安非他命(Amphetamines)、苯甲酰芽子碱(可卡因代谢产物)、苯并二氮类、美沙酮、巴比妥类、大麻和酒精。检测血中游离吗啡、可卡因和酒精浓度。37例戒毒所中的海洛因成瘾者(男30例,女7例,年龄1832岁)为阳性对照者。第二对照组为37例以前吸食海洛因但现已戒毒数月者。另外还研究了20例从未接触过阿片类药物者。每人取毛发150 mg,进行吗啡含量定量分析。结果 海洛因过量致死组病人毛发中吗啡含量平均为1115(012125)ng/mg,正在接受海洛因戒毒者为6107(11151710)ng/mg,以前吸食海洛因现已戒毒者为0174(01103132)ng/mg,而未接触过阿片类者均未检出吗啡成分。海洛因过量致死病人头发中吗啡含量显著低于正在接受海洛因戒毒者(P 010001),但与既往吸食海洛因而现已戒毒者相比无显著差异(P=01978)。讨论 作者认为,本研究结果可能有选择性偏倚,但研究结果支持戒毒后更易发生阿片类过量这一理论。医务人员应警惕戒毒后复吸海洛因的危险。此外,一些吸毒者在尚未形成耐受性时偶尔吸用海洛因,也有发生过量的高度危险。(张春平摘 王桂荣校)783第26卷 第9期 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.