中国进展期乳腺癌共识指南(CABC+2015).pdf

癌 症 进 展 2015 年 5 月 第 13 卷 3 期ONCOLOGY PROGRESS,May 2015,V ol.13,No.3*中国进展期乳腺癌共识指南（CABC 2015）*中国进展期乳腺癌共识指南中国进展期乳腺癌共识指南（CABCCABC 20152015）中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会摘要摘要：在 2013 年出版的 首届中国进展期乳腺癌共识指南（草案）（CABC1）的基础上，本指南进一步更新了进展期乳腺癌诊疗过程的一般原则、相关的定义、疗效的评估、不良反应的管理及不同治疗方法的基本策略等内容；专家组系统阅读国内外各种关于进展期乳腺癌的临床研究包括回顾性的资料分析），整理并总结了各种相关指南，召开会议组织专家进行了多次讨论，将在循证医学基础上达成的专家共识整理成文，为从事乳腺癌专业的医生，尤其是以治疗进展期乳腺癌为主要专业的医生，提供参考。关键词关键词：进展期乳腺癌；专家共识；指南；中国中图分类号中图分类号：R R730730.5 5文献标志码文献标志码：A Adoidoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.01Chinese Guideline for Advanced Breast CancerChinese Guideline for Advanced Breast Cancer 20152015（CABCCABC 20152015）China Medical Womens Association of Clinical OncologyChinese Anti-Cancer Association of Breast CancerAbstract:Abstract:This guideline is updated from CABC1 that published in Nov.2013,to further identified some basical-ly principles,decision,efficacy evaluation,management of side effect,and basically strategy of different therapeuticmethod in advanced breast cancer;we systematically reviewed related clinical trials,including retrospective patientsdata analysis about advanced breast cancer both in china and abroad,learning and summarizing these internationaland chinese consensus guidelines,held meeting and other meetings to discuss several times,the issue and recommen-dation were summarized according to evidence from clinical trial and experts consensus.This manuscript will be nec-essary for physician,especially for who are major part in advanced breast cancer.Key words:Key words:advanced breast cancer;experts consensus;guideline;ChinaProg Oncol,2015,13(3)乳腺癌的发病率逐年升高，这部分患者的治疗越来越受乳腺肿瘤科医生的重视。在新发乳腺癌患者中，有 6%7%的患者初次诊断即为进展期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）1，而最初诊断为早期乳腺癌的患者在接受辅助治疗后，其中有 30%的患者最终会出现复发转移2-3，这就意味着在今后的几年内，我国进展期乳腺癌的比例也会增加，并会出现一个较大的群体。目前认为，进展期乳腺癌还不能被治愈，但可以被治疗所以，治疗是以延缓疾病进展、改善生活质量、延长生存为目的的。进展期乳腺癌虽然没有绝对的标准治疗方案，但仍有一定的规律可循（附1）。在乳腺癌患者的治疗领域中，早期诊断技术和新药研发都出现了蓬勃发展的态势，尤其是一系列新药的出现，更让乳腺癌的治疗得到了前所未有的进步，即便是进展期乳腺癌包括的原发局部晚期乳腺癌（即诊断时不能R0切除）、局部复发乳腺癌和转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）仍然有很多方法可以治疗。目前进展期乳腺癌患者的中位生存时间为24年4-5，但不同亚型和不同转移部位的结果完全不同。有文献报道并分析了 544 例乳腺癌患者的资料，其中位生存时间为33个月（13.653.4个月）6；另一篇文献则报道，146例单纯骨转移的乳腺癌患者中，激素受体（HR）阳性患者的中位生存时间为 65 个月，人表皮生长因子受体（HER2）阳性和三阴性（ER 阴223癌症进展2015年5月第13卷第3期性、PR阴性、HER2阴性）乳腺癌患者均为40个月7，而这一结果可能会因治疗方式的不同而改变。由于进展期乳腺癌比较复杂，可以是单部位和单灶病变，也可以是多部位和多灶病变，所以其治疗方法也呈多样化，包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗等全身治疗，也包括放疗、手术、射频消融及介入等局部治疗；以上治疗方法均可使患者获益，并可以延长患者的生存时间。在乳腺癌患者的治疗过程中，临床医生面临着很多问题：比如，乳腺癌为什么会复发？怎样才能减少复发或延缓复发？医生需要告诉乳腺癌患者多少内容？此外，临床医生还会被问到：我得的是晚期肿瘤吗？要化疗多久？还能治吗？还能活多久？等等！从理解疾病，到追求最好的治疗效果，再到患者要经历的不良反应、承担的费用等各个方面考虑，专家组希望：在治疗过程中，在循证医学的指导下制定进展期乳腺癌患者治疗的共识和指南，使患者得到最好的治疗、更长的生存时间并保持良好的生活质量。如何在如此复杂的疾病中合理又得心应手地应用已有的众多治疗方法，在进行了大量的文献阅读和与许多专家讨论之后，专家组觉得有必要在以往工作的基础上，整理几次会议达成共识的内容，并认为进展期乳腺癌治疗选择的基本依据来自对疾病层面因素和患者因素两方面的综合考虑。疾病层面因素为：患者接受辅助治疗后的无病生存时间，既往治疗的药物及其疗效、分子类型、肿瘤负荷、是否有需要快速控制的疾病症状和体征；同时还要考虑的患者方面因素为：患者的意愿、年龄、月经状态、是否有其他慢性病、经济状况、社会和家庭的支持以及患者的心理因素等。所以，进展期乳腺癌的诊疗是很复杂的治疗过程和疾病管理过程。2013年11月，专家组在 癌症进展 杂志发表了 首届中国进展期乳腺癌共识指南（草案）（CABC1）8；2014 年 8 月 1 日，在举办的第二届中国进展期乳腺癌会议（CABC2）上，来自中国 20多个省市的乳腺肿瘤领域专家，以及 1 位来自美国和1位来自新加坡的乳腺肿瘤专家共同对进展期乳腺癌的诊断和治疗进行了充分讨论，并由北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科医生负责整理成文。近两年，鉴于国内外学者发表了诸多新的临床研究结果，专家组认为有必要进一步更新和完善CABC1指南。在参考已发表指南的基础上，包括欧洲第二届进展期乳腺癌共识指南（ESO-ES-MO 2nd international consensus guidelines for ad-vanced breast cancer，ABC2)9-10、美国 NCCN 乳腺癌指南11、中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（CACABC）12等，并参照近一年发表的新的临床研究结果，通过两次专家讨论会，专家组对进展期乳腺癌的热点问题进行了广泛且深入的讨论，最后修订成文。1 1进展期乳腺癌诊疗的一般原则进展期乳腺癌诊疗的一般原则1 1.1 1 多学科专家团队多学科专家团队进展期乳腺癌的治疗团队需要整合内科、外科、放疗、影像、病理、心理、社会工作者、护士和姑息治疗等多学科的专业人员。肿瘤专科护士或医生的助理也应该加入这一团队13-14。1 1.2 2 鼓励患者参与治疗决策鼓励患者参与治疗决策在我国，多数患者不参与治疗决策过程，治疗决策多由患者家属参与并做出选择。因为进展期乳腺癌的治疗是一个长期的过程，患者的依从性可影响治疗的效果，所以专家组建议患者应积极参与治疗方式的制定，并确保患者对治疗决策有充分的知情权。通常一旦被确诊为乳腺癌，患者需要大量的信息，包括：如何治疗疾病，家庭的经济负担，对疾病的感受和承受能力。一方面，中国的大多数家庭选择对患者隐瞒病情，他们担心疾病对患者的打击，甚至希望医生开具一张隐瞒病情的诊断书，不告诉患者自身疾病的恶性程度；另一方面，如果患者没有医疗保险，其诊治费用主要由子女承担，患者不希望给家庭带来负担，从而选择不告诉家属自己的病情，而这两种做法都是不恰当的。所以，专家组鼓励患者及其家属共同参与治疗的决策，并且由患者起主导作用。在可能的情况下，应鼓励患者由支持他们的人（如家庭成员、护理人员、支持群体）陪伴，被邀请参与制定治疗决策。1 1.3 3 进展期乳腺癌不能治愈但可以治疗进展期乳腺癌不能治愈但可以治疗经全面评估和确诊为进展期乳腺癌后，相关人员应对治疗的目的进行讨论，并告知患者，进展期乳腺癌的患者可以有较长的生存时间，应该使用易懂的语言进行谈话，尊重患者的隐私和文化差异，并尽可能地提供书面信息。1 1.4 4 特殊治疗药物的选择策略特殊治疗药物的选择策略帕妥珠单抗15、T-DM116、依维莫司17、CDK4/618都已经获得美国FDA的批准，并已上市用于乳腺癌的224ONCOLGY PROGRESS,May 2015,V ol.13,No.3治疗；PARPi19被批准用于治疗BRCA1/2突变的卵巢癌但同时有临床研究证实其对 BRCA1/2 突变的乳腺癌也有效20；而贝伐珠单抗21经欧洲批准应用于乳腺癌。虽然这些药物在国内并没有获得批准，但均是乳腺癌可选择的治疗药物，可为经选择患者带来生存获益，所以它们在国内的应用需谨慎对待。1 1.5 5 治疗相关不良反应的管理治疗相关不良反应的管理治疗相关不良反应的客观可靠评价，是进展期乳腺癌患者生活质量管理的重要部分。每个患者对治疗不良反应的耐受性均存在差异。医生应该使用标准的、经验证的工具或患者自我评价量表（patients reported outcomes，PRO）来评估药物的安全性，通常使用不良反应常用术语标准（CTC-AE）对不良反应的类型和严重程度进行评价（附2，http:/outcomes.cancer.gov/tools/pro-ctcae.html）22；这样可以更准确地反映患者的治疗获益和治疗危害。同时，专家组推荐的评价乳腺癌生活质量的量表为 FACT（附 3，http:/www.facit.org/FACITOrg/Questionnaires；已注册并获准使用）。1 1.6 6 生活质量生活质量从诊断为进展期乳腺癌开始，在医护的日常工作中患者应接受适当的心理护理、支持护理和相关症状的干预。医生必须施以个性化的干预方法，以满足患者的个体需要。治疗成本和医疗资源配备：医学界应了解进展期乳腺癌治疗成本的问题；应在平衡患者的福祉，生存时间和患者的意愿等所有情况下做出决定，并始终指导诊疗决策。1 1.7 7 鼓励患者加入临床研究鼓励患者加入临床研究在进展期乳腺癌的治疗中，很少有绝对的标准治疗方案。如果有临床试验可供选择，并且患者有意愿参与，在经过患者知情并同意后，将患者纳入精心设计的、前瞻性、随机对照的临床试验是一个优先选择。1 1.8 8 患者教育的重要性患者教育的重要性患者教育可以提高治疗依从性，可能会改善预后；同时可以改善患者的生活质量，可能会延长患者的生存时间。2 2进展期乳腺癌相关的重要定义和关键进展期乳腺癌相关的重要定义和关键问题问题乳腺癌的治疗在国外国内并不统一，尤其是进展期乳腺癌，包括治疗方法以及治疗的单位均不统一。乳腺外科、乳腺内科、肿瘤内科或外科均收治乳腺癌患者。这种治疗的复杂性需要研究者对一些重要的问题进行统一和规定。参照 ABC2指南9-10、2014 年 ASCO HER2 阳性乳腺癌治疗指南23、中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范12，以及在 CABC 会议上的专家讨论内容，本文对进展期乳腺癌治疗相关的几个重要定义也做了阐述。因为医生在临床工作中会遇到各种情况的患者，应尽量避免对已经耐药的患者继续使用相同的治疗，应尽可能让患者从治疗中得到最大获益；所以，这些定义不但对临床研究有指导意义，而且在临床实践中也发挥重要作用。2 2.1 1 内脏危象内脏危象内脏危象的定义为：不但有内脏转移，疾病进展迅速，而且还可通过症状和体征、实验室检查结果评估器官功能障碍的严重程度；在这种情况下，内脏转移的病情通常需要得到快速的缓解，从而需要给予有效且能够快速缓解疾病的治疗方法9-10。虽然指南中会推荐应用有效的治疗（如给予化疗来改善疾病状况）；但临床中通常存在器官功能障碍严重的患者，可能不适合化疗。所以，医生要谨慎处理。2 2.2 2 内分泌治疗耐药内分泌治疗耐药2 2.2 2.1 1 原发性内分泌治疗耐药原发性内分泌治疗耐药指术后辅助内分泌治疗 2 年内出现复发转移的情况，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗6个月内出现疾病进展9-10。2 2.2 2.2 2 继发性内分泌治疗耐药继发性内分泌治疗耐药术后辅助内分泌治疗过程中，治疗2年后出现复发转移，辅助内分泌治疗结束后12月内出现复发转移，或转移性乳腺癌一线内分泌治疗6个月出现疾病进展9-10。这些定义考虑到了治疗过程中患者的实际需要；如果患者对内分泌治疗耐药，医生可以考虑加上靶向治疗来逆转耐药。2 2.3 3 HERHER2 2 的检测的检测HER2 的规范化检测和阳性的判定应参照ASCO/CAP 指南或中国相关的指南。一般是指：免 疫 组 化（IHC）：3 ；FISH 检 测：HER2/CEP17 信号比值2.0；HER2 基因拷贝数：6 个信号/细胞。2 2.4 4 HERHER2 2 阳性乳腺癌曲妥珠单抗治疗的建议阳性乳腺癌曲妥珠单抗治疗的建议是否和内分泌治疗一样，抗 HER2 的曲妥珠单抗治疗也存在耐药？临床实践中的确存在一些患者接受曲妥珠单抗治疗没有效果，这种情况可225癌症进展2015年5月第13卷第3期参考Wong等24给出的建议。他们认为：原发性曲妥珠单抗耐药是指转移性乳腺癌经曲妥珠单抗治疗812周内出现疾病进展，或第1次影像学疗效评价即出现疾病进展，早期乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗过程中出现复发转移；或曲妥珠单抗治疗结束后12个月内出现复发转移：继发性曲妥珠单抗耐药是指转移性乳腺癌行曲妥珠单抗治疗，首次进行疗效评价有效，在后续治疗过程中出现疾病进展。这些概念可能会有助于医生的治疗决策（与会专家讨论的结果为：目前，曲妥珠单抗耐药的定义还要进一步的证据支持）。2 2.5 5 进展期乳腺癌相关急症进展期乳腺癌相关急症此类急症指有症状的脑转移、骨转移患者出现脊髓压迫、上腔静脉综合征、肿瘤破裂出血、化疗后出现发热性粒细胞减少等。3 3检查与疗效评估检查与疗效评估3 3.1 1 基线检查基线检查专家组建议：在全身性治疗前进行最基本的分期检查，包括病史、体格检查、血液学检查、肝肾功能、血清电解质（包括血钙）、肿瘤标志物（尤其是影像检查不能评估病灶时）、心电图、胸片或胸部CT、腹部超声或CT、骨扫描和ECOG PS评分。3 3.2 2 病灶的活检病灶的活检在开始治疗前，专家组建议进行肿瘤病灶的活检用于提供组织学检查和生物学指标的检查（包括 ER、PR、HER2 和 Ki-67 等）。在转移阶段，建议进行至少 1 次生物学指标（特别是 HR 和HER2）的再次评价26-27。3 3.3 3 PET-CTPET-CT 的应用的应用PET-CT被用于明确转移病灶，但是基线检查时仍需行 CT 或 MRI 检查。针对无病生存时间短、早期复发而且多部位复发的患者，可以行PET-CT检查确定复发的病灶25-27。3 3.4 4 头部影像学检查头部影像学检查对无症状的患者，虽然头部影像学检查不是常规检查，但在临床实践中有些患者在常规复查时发现了脑转移且无症状。所以，临床医生应对复发风险高（如HR阴性HER2阳性）的患者给予重视。针对无病生存时间较短、一线治疗多部位复发者，则可以考虑给予头部影像学检查，特别是三阴性和HER2阳性乳腺癌患者。3 3.5 5 血清肿瘤标志物检查血清肿瘤标志物检查血清肿瘤标志物通常检测 CEA、CA153 和CA125，这些指标增高可能是肿瘤复发的早期表现，医生必须谨慎对待。如果是已经转移的患者，治疗过程中肿瘤标志物增高要考虑两种可能：其一，可能是治疗无效，要结合影像学检查来判断是否更改治疗方案；其二，可能是肿瘤对治疗有反应。所以，如果无可测量转移病灶的患者仅有肿瘤标志物的增高，仅在极少数的情况下才是治疗有反应的标志，故不应作为更改治疗方案的依据29；但持续增高时应警惕肿瘤进展。3 3.6 6 疗效评价的频率疗效评价的频率内分泌治疗通常为24个月评估一次，化疗通常为24个周期评估一次。多数患者，仅接受靶病灶的影像学检查就足够了。对于同一个靶病灶，通常进行同一种方法检查。对于疾病进展缓慢的患者，医生可以降低影像学检查的频率。如果怀疑PD或出现症状，无论是否到了计划的检查时间，应迅速予以检查。患者在每次评价疗效检查时均要接受病史询问和体格检查（附 NCCN 进展期乳腺癌评估方法30，附4、附5）。3 3.7 7 骨扫描骨扫描骨扫描主要用于骨转移的筛查。明确骨转移的诊断和随访评价必须进行CT或MRI检查。3 3.8 8 循环肿瘤细胞的检测循环肿瘤细胞的检测循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）是指从肿瘤组织脱离并进入血液循环系统的肿瘤细胞，这种细胞的产生是患者发生远处转移的必要前提。2004年，CellSearch循环肿瘤细胞检测系统被美国FDA批准用于评价转移性乳腺癌的预后。研究表明，全身治疗前以及治疗后首次随访检测的CTC数目是转移性乳腺癌患者无进展生存时间和总生存时间的独立预测指标。近期，多中心前瞻性研究证实，CTC在HER2阳性或三阴性转移性乳腺癌患者中同样具有重要的预后价值31。4 4进展期乳腺癌的基本治疗原则进展期乳腺癌的基本治疗原则4 4.1 1 治疗时应该考虑的因素治疗时应该考虑的因素包括：HR 和 HER2 状态、既往治疗及其不良反应、无病生存时间或无进展生存时间、肿瘤负荷（即转移的部位及数目）、年龄、体能状态、伴随疾病和患者意愿，尤其要考虑患者对化疗的接受程度等人文关怀方面的理念。4 4.2 2 转移灶的活检和病理转移灶的活检和病理原发灶和转移灶生物标志物不一致时，应该根据哪个生物标志物结果进行治疗决策目前尚226ONCOLGY PROGRESS,May 2015,V ol.13,No.3不确定。因为临床试验难以评价这种情况，所以专家组推荐：在原发灶和转移灶中至少有一个病灶阳性，就可依据这个阳性结果选择内分泌治疗和（或）抗 HER2 的治疗25-26。但也有专家认为，如果原发灶和转移灶生物标志物不一致，对一线治疗的决策而言，转移灶测得的生物标志物可能更重要。4 4.3 3 内分泌治疗选择时应考虑其是否绝经内分泌治疗选择时应考虑其是否绝经虽然目前乳腺癌临床试验对绝经的定义各异，但绝经通常是指月经永久性终止，也被用于描述乳腺癌治疗过程中卵巢合成雌激素的持续性减少。关于绝经，NCCN 指南11有几条明确的定义：双侧卵巢切除术后；年龄60岁；年龄60岁，停经12个月，没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能的治疗，且卵泡刺激素及雌二醇水平在绝经后的范围内；年龄60 岁，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，卵泡刺激素及雌二醇水平应在绝经后范围内；正在接受LH-RH激动剂或拮抗剂治疗的患者，无法判定其是否绝经；正在接受辅助化疗的绝经前女性，停经不能作为判断绝经的依据，因为尽管患者在化疗后会停止排卵或出现停经，但卵巢功能仍可能正常或仍有恢复的可能。对于化疗引起停经的女性，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测卵泡刺激素和（或）雌二醇水平，以确保患者处于绝经后状态。化疗导致的闭经不是真正意义上的绝经，芳香化酶抑制剂的应用也要慎重，尤其是对年轻患者，因为年轻患者化疗后月经恢复的可能性要高于年龄大的患者32。医生需根据是否需要快速控制疾病或者症状来选择如何进行治疗，同时还应考虑患者的经济因素、心理因素、目前可采取的治疗措施以及患者本人的意愿。4 44 4 患者的年龄不应影响有效治疗的实施患者的年龄不应影响有效治疗的实施年龄通常不是影响治疗的决定因素。考虑到年龄大的患者对化疗的耐受差，其治疗方案应以内分泌治疗和单药化疗为主，但要避免老年患者的治疗不足问题和年轻患者的治疗过度治疗问题。年轻患者被确诊为乳腺癌后，将会面临更加复杂的情况，其治疗决策要考虑身体情况、器官功能、社会、心理、精神、工作、家庭和儿童看护等因素。4 4.5 5 要考虑多种治疗模式要考虑多种治疗模式患者出现单发转移后，有可能获得完全缓解并能长期生存，可以考虑接受多种模式的治疗。如：单发的肝或肺转移，可以考虑给予患者手术切除、放疗、介入治疗等。4 4.6 6 初治的初治的期乳腺癌期乳腺癌对于初治期乳腺癌患者，切除原发性肿瘤的价值还不确定。但在全身治疗有效的前提下，如果乳腺局部病灶可以达到切缘阴性，腋窝淋巴结可以分期，就可以接受手术治疗。如果手术能改善患者的生活质量，也可考虑33-36。5 5不同类型乳腺癌的治疗不同类型乳腺癌的治疗5 5.1 1 ERER 阳性阳性/HER/HER2 2 阴性进展期乳腺癌阴性进展期乳腺癌目前认为，激素受体阳性乳腺癌是一种慢性疾病，患者的生存时间长、预后好。大部分这类患者对内分泌治疗敏感，治疗获益大，因此，推荐首选内分泌治疗。但是，对于存在内脏危象、症状严重、明确存在内分泌治疗耐药的患者，如果其在内分泌治疗阶段出现疾病进展，可以首选化疗，以便快速减轻或缓解临床症状，控制肿瘤发展，改善生活质量。也有部分专家认为，即使是激素受体阳性的患者，也可以优先选择化疗，之后序贯内分泌治疗以维持治疗效果，患者也可能会获益。所以，辩证地考虑患者的治疗获益并使其经历更少的不良反应，是临床选择治疗的基本原则37-38。5 5.1 1.1 1 常用的内分泌治疗药物常用的内分泌治疗药物选择性雌激素受体调节剂：他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群；芳香化酶抑制剂：依西美坦、来曲唑、阿那曲唑；逆转内分泌耐药或联合内分泌治疗的靶向药物：依维莫司、CDK4/6。5 5.1 1.2 2 优先化疗还是内分泌治疗优先化疗还是内分泌治疗优先内分泌治疗的条件：无病生存时间大于 2 年，没有内脏危象，无症状或症状很轻。优先化疗的条件：无病生存时间小于1年，内脏危象，症状严重。介于上述两者之间的情况选择个体化治疗。通常建议给予患者更少的化疗，或者更少的化疗周期。5 5.1 1.3 3 选择内分泌治疗的一般状况选择内分泌治疗的一般状况如果没有内分泌耐药的证据或没有快速减轻肿瘤负荷的需要，即使患者存在内脏转移，内分泌治疗也是激素受体阳性进展期乳腺癌患者的首选治疗。根据治疗的反应和患者的情况，可以进行23线的内分泌治疗。医生在为进展期乳腺癌患者选择内分泌治227癌症进展2015年5月第13卷第3期疗的药物时，一定要考虑患者在辅助内分泌治疗阶段使用的内分泌药物的治疗时间和耐药情况39。5 5.1 1.4 4 化疗联合内分泌治疗化疗联合内分泌治疗目前尚无报道患者可自此类治疗中获得生存益处，因此，专家组不建议内分泌治疗和化疗的联合应用。5 5.1 1.5 5 内分泌治疗药物的应用内分泌治疗药物的应用绝经后的患者，一线内分泌治疗可以选择芳香化酶抑制剂（aro-matase inhibitor，AI）、氟维司群、他莫昔芬或托瑞米芬。通常会优先选择芳香化酶抑制剂，存在芳香化酶抑制剂治疗禁忌证、曾行芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗且无病生存时间短、或因经济原因不能接受芳香化酶抑制剂治疗的患者，可考虑给予他莫昔芬或托瑞米芬40-42。氟维司群是雌激素受体拮抗剂，有两种给药方式，即每4周250 mg和每4周500 mg。大剂量氟维司群能显著延长患者的mPFS（23.4个月 vs 13.1个月），且耐受性良好。因此，大剂量氟维司群（每4周 500 mg）目前也被推荐用于绝经后患者的一线内分泌治疗43-45。5 5.1 1.6 6 绝经前患者通常采用他莫昔芬绝经前患者通常采用他莫昔芬如果患者辅助阶段应用过他莫昔芬，也可以考虑卵巢功能完全抑制（包括药物性卵巢功能抑制），去势后加用芳香化酶抑制剂46。这里要强调的是：对 45 岁以下、未绝经的患者，在给予药物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制剂时要慎重，要检测激素水平（雌二醇和卵泡刺激素）；因为如果卵巢功能不能被完全抑制，该疗法的效果不佳。5 5.1 1.7 7 绝经后芳香化酶抑制剂治疗进展的患者绝经后芳香化酶抑制剂治疗进展的患者芳香化酶抑制剂治疗后进展的乳腺癌患者，可以根据患者的实际情况，考虑以下几种治疗。非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）治疗失败后，依维莫司联合依西美坦是有效的治疗方式；对内分泌治疗失败的患者，依维莫司也可以联合他莫昔芬、来曲唑和氟维司群17，47-49。2012 年 7月 20 日，美国 FDA 基于 BOLERO-2 研究17的结果批准了依维莫司联合依西美坦用于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后激素受体阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌患者。使用依维莫司治疗应权衡其疗效和不良反应。患者接受依维莫司治疗的主要不良反应是口腔溃疡和肺间质纤维化；对于口腔溃疡在用药时就要预防，包括口腔淡盐水漱口，及时治疗口腔溃疡等。总之，应根据具体情况进行个体化治疗。大剂量氟维司群（每4 周 500 mg）。可以换用另一类芳香化酶抑制剂。如非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）治疗失败后，可以考虑换为甾体类芳香化酶抑制依西美坦治疗，反之亦然。使用他莫昔芬或托瑞米芬。孕激素也可作为一种治疗选择。5 5.1 1.8 8 维持治疗维持治疗进展期乳腺癌患者化疗后的内分泌维持治疗，在临床实践中被广泛应用，是一个合理的选择。5 5.1 1.9 9 激素受体阳性和激素受体阳性和 HERHER2 2 均阳性的患者均阳性的患者此类患者可以接受内分泌治疗联合抗HER2的治疗（如曲妥珠单抗、拉帕替尼等）50-51。5 5.2 2 HERHER2 2 阳性进展期乳腺癌阳性进展期乳腺癌靶向治疗药物的特点是高效、低毒、患者的耐受性好，能选择性地杀死肿瘤细胞，而对正常组织的影响较小。最早被应用于临床的抗 HER2 的靶向治疗药物是曲妥珠单抗。一项转移性乳腺癌一线治疗的期临床研究显示，化疗联合曲妥珠单抗与单纯化疗治疗患者的 TTP 分别为 7.4 个月和 4.6 个月（P0.001），反应的时间分别为 9.1 个月和 6.1 个月（P0.001），OS 分别为 25.1 个月和 20.3 个月（P0.01）；基于该临床研究结果，曲妥珠单抗于1998年被美国FDA批准用于转移性乳腺癌的一线治疗52。另一篇文献报道曲妥珠单抗治疗者的mOS被提高到3.5年（3.04.4年）53。曲妥珠单抗治疗早期乳腺癌可将10年的无病生存率从62.2%增加到73.7%54；治疗转移性乳腺癌可以提高患者的OS，有些患者可以获得更长的生存时间55。2002 年曲妥珠单抗在中国上市，随后针对HER1 和 HER2 的小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼也在中国上市，其他的抗 HER2 治疗药物还有帕妥珠单抗、T-DM1。这些药物应用的一般原则是：患者尽可能早地接受抗HER2的治疗，除非有禁忌证56。5 5.2 2.1 1 ERER 阳阳性性/HER/HER2 2 阳性的乳腺癌阳性的乳腺癌可以选择内分泌治疗联合抗 HER2 的治疗，且无论是曲妥珠单抗还是拉帕替尼联合内分泌治疗都能显示出无进展生存时间的获益，特别是无化疗时间的延长50-51。5 5.2 2.2 2 抗抗 HERHER2 2 治疗失败后抗治疗失败后抗 HERHER2 2 药物的选择药物的选择因为对 HER2 通路的持续抑制是有益的，所以抗HER2治疗联合化疗或内分泌治疗失败后，患者通常会继续接受抗HER2的治疗，至于是继续使用同228ONCOLGY PROGRESS,May 2015,V ol.13,No.3一种抗HER2的治疗，还是选择另一种抗HER2的治疗，要根据之前治疗有效的时间而定。5 5.2 2.3 3 进展期乳腺癌抗进展期乳腺癌抗 HERHER2 2 治疗的时间治疗的时间这种需维持的时限，尤其是对处于缓解阶段的疾病，目前仍不明确。5 5.2 2.4 4 曲妥珠单抗曲妥珠单抗因帕妥珠单抗尚未在中国上市，目前的一线治疗方案仍是化疗联合曲妥珠单抗54-56。在辅助治疗和新辅助治疗阶段接受过曲妥珠单抗治疗，不影响复发转移后曲妥珠单抗的使用。对曲妥珠单抗治疗进展的患者，医生通常会根据治疗的周期数考虑曲妥珠单抗的继续使用，而仅改变联合用药，如化疗或内分泌治疗；也可以选择 T-DM1、拉帕替尼联合卡培他滨或曲妥珠单抗联合拉帕替尼57-59。除临床试验外曲妥珠单抗通常不与蒽环类药物联合应用，因其会增加心脏毒性52。5 5.2 2.5 5 拉帕替尼拉帕替尼该药通常被用于曲妥珠单抗治疗失败的患者，尤其是曲妥珠单抗治疗中出现脑转移的患者，常用方案为曲妥珠单抗联合拉帕替尼。一项国际多中心期临床试验（EGF100151）评价了拉帕替尼联合卡培他滨的疗效，入组曲妥珠单抗治疗失败、既往接受过含蒽环或紫杉类药物治疗的患者，将患者随机分为拉帕替尼/卡培他滨联合治疗组和卡培他滨单药治疗组；结果显示，联合治疗组患者的 mTTP 为 27.1 周，单药治疗组为 18.6 周（P0.001）；提示拉帕替尼联合卡培他滨可以用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌6064。5 5.2 2.6 6 帕妥珠单抗帕妥珠单抗HER2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗，可以选择化疗/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合治疗方案。CLEOPATRA 研究69结果显示，一线治疗中，曲妥珠单抗/帕妥珠单抗/多西他赛联合组患者的mPFS显著优于曲妥珠单抗/多西他赛组（18.5个月vs 12.4 个月，P0.001），1 年生存率分别为 23.6%和17.2%；证实化疗/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合方案较化疗/曲妥珠单抗方案有明显的生存获益，特别是对于既往未使用曲妥珠单抗的患者。另有研究结果显示帕妥珠单抗不能单独发挥作用，而需要与曲妥珠单抗联合应用65-66。5 5.2 2.7 7 T-DMT-DM1 1该药对曲妥珠单抗一线治疗失败的转移性乳腺癌有生存益处。EMILIA 研究比较了T-DM1和拉帕替尼/卡培他滨方案在二线治疗中的疗效，证实曲妥珠单抗一线治疗失败的 HER2 阳性乳腺癌可优先选择T-DM167。美国FDA于2013年 2 月正式批准 T-DM1 作为治疗 HER2 阳性进展期乳腺癌的药物。综上所述，对于HER2阳性乳腺癌患者，化疗/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗的联合是最佳的一线治疗方案。鉴于帕妥珠单抗未在中国上市且费用昂贵，目前推荐的一线治疗方案仍是化疗联合曲妥珠单抗；没有化疗适应证的激素受体阳性患者，也可考虑接受曲妥珠单抗或拉帕替尼联合内分泌治疗。对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌，T-DM1 是最佳的治疗选择，但是 T-DM1 也没有在中国上市。因此，可以选择拉帕替尼联合卡培他滨，或继续使用曲妥珠单抗，仅更换化疗或内分泌治疗方案，也可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双靶向治疗。5 5.3 3 三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌5 5.3 3.1 1 三阴性乳腺癌特殊性三阴性乳腺癌特殊性三阴性乳腺癌复发率高。一项研究总结了787例三阴性乳腺癌患者的资料，其中位复发时间为30.2个月（4110个月），2年内发生复发的患者占 36.3，23 年内发生复发的患者占27.868。辅助治疗阶段曾接受蒽环类和紫杉类药物治疗的三阴性乳腺癌患者，如果不能入组临床试验，可以考虑接受以铂类药物为基础的治疗。国外也有指南推荐，既往未用过蒽环类和紫杉类药物治疗的三阴性局部晚期乳腺癌患者，可以首选蒽环类和紫杉类药物化疗9-10。5 5.3 3.2 2 BRCABRCA1 1/2 2 突变与含铂的化疗突变与含铂的化疗 BRCA1/2 突变乳腺癌患者仅占全部乳腺癌患者的 3%5%，因此，很难开展针对 BRCA 突变转移性乳腺癌的大规模临床试验。目前，在新辅助治疗领域，有部分研究探讨铂类药物对 BRCA 突变乳腺癌的作用。结果显示，铂类药物可使 BRCA 突变乳腺癌患者的病理完全缓解率显著提高。一项研究用顺铂新辅助治疗 BRCA1 突变的患者，获得 61%的pCR 率69。而在 43 例存在 BRCA 突变的患者中，卡铂治疗组患者的客观有效率显著高于多西他赛治疗组（68.0%vs 33.3%，P=0.03）70。该研究提示，在未选择的三阴性乳腺癌中，卡铂并不显著优于多西他赛，但在 BRCA1/2 突变患者中卡铂治疗可能存在优势。229癌症进展2015年5月第13卷第3期6 6化学治疗化学治疗6 6.1 1 化疗适应证化疗适应证化疗适应证为：激素受体阴性的患者，有症状的内脏转移患者，激素受体阳性但对内分泌治疗耐药的患者。6 6.2 2 化疗方式的选择化疗方式的选择联合化疗和单药序贯化疗都是合理的选择。基于现有数据，专家组推荐优选单药序贯化疗；对于病情进展迅速、存在内脏危象或需要迅速缓解症状、控制疾病进展的患者，可选择联合化疗。国内专家认为：化疗药物的联合应用及序贯应用在临床工作中均可选择，已有多项研究表明患者对单药序贯治疗的耐受性更佳，且OS相似。6 6.3 3 化疗药物选择的一般原则化疗药物选择的一般原则如果没有禁忌证，既往未接受过蒽环类或紫杉类药物辅助治疗的患者，通常选择蒽环类或紫杉类药物为基础的化疗方案，其他可选择的药物有长春瑞滨71、吉西他滨72、卡培他滨73、脂质体多柔比星和白蛋白结合型紫杉醇74-75、顺铂和卡铂等。6 6.4 4 化疗中需要特别关注的问题化疗中需要特别关注的问题对蒽环类药物耐药或出现蒽环类药物的剂量累积毒性（如心脏毒性）而未用过紫杉类药物的患者，后续化疗通常选择以紫杉类药物为基础的方案，也可以选择紫杉类单药方案。对于 HER2 阳性的局部晚期乳腺癌患者，专家组建议序贯使用蒽环类药物与抗 HER2 药物，不建议同时联合使用。对在辅助治疗中使用过紫杉类药物的患者，特别是无病生存时间至少超过 1 年的患者，一线治疗时可再次使用紫杉类药物。6 6.5 5 化疗有效后的维持治疗化疗有效后的维持治疗专家组建议：应该根据对每位患者具体情况的评估结果予以个体化的治疗，包括对每种方案持续时间（周期数）的评估和对患者能否接受多线化疗的评估。有荟萃分析表明：一线治疗的持续时间长可轻度延长患者的 OS，可显著延长 PFS；所以这种治疗可持续应用直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应（不可耐受的不良反应应由患者和医生共同判定）76。目前，大量临床试验已证明卡培他滨适合用于维持治疗，其还具有口服给药、应用方便的特性。此外，针对激素受体阳性的患者，内分泌维持治疗也是很好的选择77。6 6.6 6 靶向治疗药物与化疗的联合靶向治疗药物与化疗的联合在晚期乳腺癌的治疗中，抗 HER2 的靶向治疗可以联合化疗，贝伐珠单抗也可以联合化疗，但要谨慎应用，注意选择合适的患者。6 6.7 7 单药序贯化疗单药序贯化疗E1193是一项随机对照临床研究78，评价单药序贯化疗对比联合化疗一线治疗转移性乳腺癌的疗效，共纳入739例患者，被随机分为多柔比星/紫杉醇