综 述：肺多形性癌的诊疗进展.pdf

综述肺多形性癌的诊疗进展王冰清梁乃新李单青：畅 唱 基金项目：北京协和医院青年基金（）作者单位：北京协和医院胸外科通讯作者：梁乃新，：一、概述肺多形性癌（）是低分化非小细胞肺癌（唱 ，），即为含有梭形细胞和（或）巨细胞的鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌，或仅含有梭形细胞和巨细胞的癌。早在 年，对于肺多形性癌就有了初步的分类标准，年，首次提出了多形性癌的概念，但因为肺多形性癌的发病率很低，目前针对肺多形性癌的相关文献多为个案报道或小规模回顾性临床分析，样本量最大的仅 例。由于研究结果缺乏基线的一致性，对该病的临床规范化诊断和治疗仍面临较大困难。本文回顾了近年来的文献，试图全面揭示肺多形性癌的临床、病理、细胞学、分子学等各方面的诊疗进展，为临床诊治提供参考依据。二、定义根据 年国际肺癌研究协会（）美国胸科协会（）欧洲呼吸学会（）关于肺腺癌的国际多学科分类，肺多形性癌被归类到低分化的 中。但这一分类却并未对其病理诊断标准做出详细阐述。在 年的 分类中，肺多形性癌被认为是肉瘤样癌（唱，）的一个亚型（其余四个亚型分别为梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤）。在 通常将某组织学成分大于作为划分亚型的标准，因此目前一般都将多形性成分大于作为判断肺多形性癌的标准。三、流行病学多形性癌最初被发现在口腔、喉、乳腺、肾脏、膀胱、子宫和阴道等部位，在肺的发生率非常低，在未经筛选的肺癌人群中所占比例 畅 畅 不等唱。从表 我们不难看出，尽管各研究组间存在人口、地区、种族差异，但肺多形性癌的平均发病年龄在 岁左右，男性发病率大于女性，并且肺多形性癌与吸烟存在着密切的关系。关于肺多形性癌的高危因素，近年来对于 及 突变与肺多形性癌之间的联系受到越来越多的重视唱。四、临床表现在现有报道中，与其他类型肺癌相似，肺多形性癌临床没有明显特异性症状，一般表现为肿瘤的局部占位和侵及邻近组织器官引起的症状，如持续的刺激性咳嗽、胸闷、咯血、发热、胸痛等，同时肿瘤生长也会引起全身性表现，如体重下降、恶心、呕吐等，。肺多形性癌为低分化的恶性肿瘤，相对于其他类型的肺癌而言，它更容易通过血液或者淋巴系统发生远处转移，引起相应器官的表现，比较多见的转移器官为脑、骨、肾上腺和肝脏，少见的转移位置包括胃、小肠唱、大肠、脾、皮肤等。另外，也有报道肺多形性癌具有内分泌 的功能，并引起相应的临床症状，如男性乳腺发育等唱。五、影像学表现一般认为，肺多形性癌既可以表现为中心型也可以表现为周围型，但以周围型较多见，唱，报道有 畅 的肺多形性癌生长在周围，。其影像学检查以胸部 及唱 为主，没有明显的特异性。可表现为实性包块，边界不清，密度不均，中间可有低密度影，可伴胸膜增厚及纵隔、肺门淋巴结肿大。等做了肺多形性癌的胸部 与其病理的研究，例病例中有 例表现为周围型，平扫时，肺多形性癌的密度与肌肉相似（），增强扫描肿块略有强化（），肿块中央可见低密度影（与病理对照后与肿物的坏死、黏液化相关）。肺多形性癌为低分化的肿瘤，远处转移较多见，因此 也作为评估的一个重要的影像学证据。目前，有研究认为肺多形性癌对于唱 的摄取高于一般的，等对 例患者的 结果及肿瘤的免疫组化进行分析得出，肺多形性癌对唱 的高摄取（）与肿瘤表达、及 相关，而与年龄、性别、肿瘤分期无关，同时与 相比，肺多形性癌有更高的 值，其 比畅 畅。六、组织病理学如上文所述，肺多形性癌以周围型较多见，以肺上叶为好发部位，一般表现为侵袭性生长，可以侵及支气管树、肺实质及邻近的解剖组织（包括纵隔和胸部）。在 的研究中，的肺多形性癌表现为周围型，并有 的瘤体侵及了胸壁。肺多形性癌一般表现为由多种成分构成的软的类圆形肿块，可有广泛的坏死和出血，。根据 等的研究，肺多形性癌的瘤体体积一般在 以上，可以占到，的肿瘤出现的频率不高（可能与早期没有症状相关），同时也可看到占据了整个肺的巨大肿瘤的报道，而如果肿瘤生长成一个巨大的包块说明它往往包含有较多肉瘤样成分，。镜下观肺多形性癌的组织切片，可以看到含有许多成分，包括肉瘤样的成分主要为梭形细胞和（或）巨细胞、上皮成分（包括表现为传统非小细胞肺癌特性的腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌以及未分化的大细胞癌）唱，唱。根据 的分类标准，病理学上对肺多形性癌的诊断必须满足其多形性成分主要为梭形细胞和（或）巨细胞 。当然，肺多形性癌可以由单独的肉瘤样成分构成，也可以包含有其他肿瘤成分，而一旦有其余肿瘤成分构成，需警惕是否同时会表现出另一肿瘤的临床特性，目前就有研究发现，一旦肺多形性癌的大细胞肺癌成分在 ，它就会表现出传统大细胞肺癌的特性。在镜下，肺多形性癌可见形状规则的梭形细胞或者多形性细胞，而在巨细胞成分中，可见到嗜伊红的多核的不规则巨细胞，其一般体积超过 个淋巴细胞大小，可见明显的细胞核，偶尔可见血管侵及。中华临床医师杂志（电子版）年 月第 卷第 期 （），表 1各研究组临床资料研究者病例数肺癌的例数年龄岁，中位数（范围）男女比吸烟人数比例（）国家揶枛（）q q畅 後日本揶枛（）厖厖畅 後意大利揶畅（）厖厖畅 构构畅 意大利揶（q q畅 法国揶（）q q畅 构构畅 美国成向阳揶畅（）q q畅 中国注：表示未作统计表 2肺肉瘤的免疫组化肿瘤唱 铑肺多形性癌 梭形细胞癌 或 或 或 巨细胞癌 肉瘤 肺母细胞瘤 注：大部分肿瘤细胞中均表现为阳性；：在数量较少的肿瘤细胞中表现为阳性；：没有检测到肿瘤细胞表现为阳性目前，随着研究手段的不断深入，研究者发现了大量可用于鉴别肿瘤来源和性质的标记物，并利用免疫组化技术不断扩大这些标记物的临床应用范围。表 显示肺多形性癌的免疫组化特性，分别介绍如下。：细胞角质蛋白（）家族。细胞角质蛋白是上皮细胞内的结构性蛋白，参与构成细胞骨架，共 种，分布于全身各种上皮細胞内。按分子量分为高相对分子量（、和）和低相对分子量（、和），其中复层鳞状上皮及其肿瘤主要表达高相对分子量，单层上皮及其肿瘤主要表达低相对分子量。在肺肉瘤样癌中，高分子量（、）主要见于鳞状细胞癌及腺鳞癌，而低分子量（、和）见于腺癌和大细胞癌。上皮膜抗原（，）及癌胚抗原（，）：是从人乳脂小体膜中分离出来的一种蛋白质，广泛存在于各种上皮细胞系结构。是从结肠癌中分离出的一种肿瘤胚胎抗原，是酸性糖蛋白，可作为上皮肿瘤的标记物。这两者都可以提示上皮来源的肿瘤。国内报道 总阳性率为 畅，中鳞癌为 畅 ，腺癌为畅 畅，小细胞癌为 畅，大细胞癌为畅 ；总阳性率为，其中鳞癌为，腺癌为畅，小细胞癌为，大细胞癌为。、及：波形蛋白、平滑肌肌动蛋白及结蛋白，是中间丝蛋白的一种，与细胞的分裂增殖、肿瘤抑制存在着密切关系，同时与肿瘤的远处转移密切相关。唱 ：是一种酸性钙结合蛋白，主要存在于中枢神经系统各部的星状神经胶质细胞的胞液，蛋白参与了细胞增殖、细胞分化、细胞骨架构成、免疫反应以及细胞外基质分泌活动等过程。蛋白表达升高在肺癌中有重要作用。等唱 发现 蛋白与 的转移有关。早期诊断为 并最终发生转移的患者中，和 均高表达，并且 的表达水平与患者存活率呈负相关。体外实验表明，蛋白过度表达可促进 细胞株发生迁移。甲状腺转录因子唱（唱，唱）：近年来，国外众多文献报道 唱 在肺癌尤其是肺腺癌中特异表达。唱 是核转录蛋白 基因家族成员之一，由常染色体 的单一位点基因编码产生并参与调控多个基因的表达。唱 在胚胎 周时就出现于肺近胸膜的支气管及支气管周围组织中，并在甲状腺和前脑上皮内表达，在胎盘形成过程中提高转录活性，可视为这些器官发生的启动子。在肺组织中，唱 调控、及 细胞分泌蛋白基因，它也是惟一控制 个肺特异性基因的转录因子唱。等对 例肺腺癌标本进行 唱 单克隆抗体染色，阳性。通过对 例肺多形性癌的研究，等发现肺多形性癌中的上皮成分对、免疫指标比较敏感，而肉瘤样成分对 及 蛋白更加敏感。在 等的论述中我们可以看到肺多形性癌中的上皮成分对、唱 和表面活性剂的阳性率为、，而其中的间充质成分对三者的阳性率为、。七、分子基因发病机制早在 年，在首次描述肉瘤样肺癌的时候就假设，它的不同成分都是由同一来源的细胞经过分化形成的，就像一棵树上长出许多树枝一样。而 也在实验报告中提到，肺多形性癌在细胞分裂、肿瘤生长过程中存在遗传物质的再分配。目前众多的学者研究肺多形性癌与 唱，、，、唱、唱、唱 以及 基因的突变的关系，等对 例行手术治疗的肺多形性癌患者进行基因学检测，发现的患者有 的突变（包括 号外显子的缺失、号外显子 的突变及一些非典型的突变），畅 的患者有 唱 基因 外显子的突变，的患者有 唱 的突变，的患者有高拷贝数的 唱 基因，畅 的患者有高拷贝数的 基因，这些基因的突变与其治疗和生存时间都存在密切联系。近期，也有一些案例的报道认为肺多形性癌的发生与 基因的遗传性质改变相关，。目前，一些反应较好的靶向药物用于肺癌的治疗，明确肺多形性癌的发病基因中华临床医师杂志（电子版）年 月第 卷第 期 （），有着一定的临床意义。八、治疗手术：与一般 比较，肺多形性细胞癌的中位生存期更短，预后更差，早发现、早诊断、早治疗是其预后的决定性因素。治疗上与一般 类似，对、及部分期患者而言，手术是首选治疗方法。等对 例肺多形性癌的术后随访发现，无淋巴结转移的患者中位生存期远远大于已出现淋巴转移的患者。等对 例肺多形性癌的术后随访发现，肿瘤分期越早其 年生存率越高。化疗：对于肺原发 的化疗方案，目前仍没有可信数据证实某一方案具有绝对优势，等对 例肺多形性癌的化疗效果观察得出，针对普通 的化疗方案对肺多形性癌的效果不好，其复发率仍然很高。靶向治疗：对于有 突变的肺癌，可以采用吉非替尼（一种 络氨酸激酶抑制剂）进行治疗。根据最近的研究，肺腺癌中 的突变率在 左右，非腺癌的 中 唱 的突变率仅为 畅。而最近的两个针对 突变的研究中，在 例肺多形性癌的患者中，有 例患者存在 的突变，表现为第 外显子的缺失或者 外显子 的缺失唱，而这个基因的突变使得肺多形性癌对于吉非替尼反应良好，但因为样本量太少，无法说明此种 突变在肺多形性癌中的出现频率，因此其靶向治疗的整体效果有待进一步研究。同时，也有案例报道，肺多形性癌中也含有 基因中的 突变，此种突变使得癌细胞对于吉非替尼的反应不佳。九、预后虽然部分患者能从手术中获益，但由于肺多形性癌大多分化较低，易早期转移，总体预后较差。等认为，手术治疗仅对没有发生淋巴结转移的肺多形性癌有一定效果，而对于有淋巴结转移的其手术效果不明显。等对 例肺多形性癌的术后随访，总的五年生存率为 畅（为畅），中位生存期为 个月（为 个月），其中期、期和期的五年生存率分别为 畅、畅 和 畅。同时，也对不同主要细胞成分的肺多形性癌及其预后进行了分析，以腺癌成分为主的五年生存率为畅，中位生存期为畅 个月，以鳞癌成分为主的五年生存率为 畅，中位生存期为 畅 个月，以大细胞癌成分为主的五年生存率为畅，中位生存期为 畅 个月。以上结果提示，肺多形性细胞癌整体预后较 预后差，其分期越早预后越好，不同成分的预后虽有不同，但没有统计学差异。肺多形性癌是一种低分化非小细胞肺癌，具有细胞分化程度低、恶性度高、易于早期转移、对化疗反应差、预后不佳等特点。因其发病率低，诊断需依赖病理结果，因此常难以在术前确诊，也缺乏相应的规范化治疗方案。本文回顾了近年来国内外有关肺多形性癌的文献，从临床表现、影像学证据、病理特征及分子水平基因突变等角度综述了该病的诊疗进展。参考文献，唱 ，：唱 ，：唱 ，：，：唱 ，唱 唱 ，：唱 ，唱，：，：唱 ，唱，：，：唱 ，（唱 ）：？，：唱 ，唱 唱 ，：唱 ，：，：唱 ，：唱 ，：唱 ，：唱 ，唱 ，：唱 ，唱 ，：唱 唱 ，唱 ，：唱 ，（）：唱 ，：唱 ，（），：唱 ，：唱 ，：唱 ，唱 ：唱 ，：唱 ，：，：唱 ，唱 ：唱，：唱 ，唱 唱 唱 唱 ：，：唱 中华临床医师杂志（电子版）年 月第 卷第 期 （），：，：唱 ，唱 ，：唱 ，唱 唱，：唱 ，：唱 ，唱 ：唱 ，：唱 ，唱 ，：唱 ，唱 ：唱 唱 ，：唱 ，唱 ，：唱 ，唱 唱 ，：唱 ，：唱 ，：唱 ，唱 ，：唱 ，唱 ，：唱 ，：唱：，：唱 ，：，：唱 高帆 例原发性肺癌 及 免疫组织化学染色观察 中国实验诊断学，（）：唱 ，唱 唱 ：，：唱 ，唱 唱 唱 ，：唱 ，唱 ，：唱 韩高华，周晓军，孟奎，等 唱 在肺腺癌中的表达及其诊断意义 临床与实验病理学杂志，：唱 ，唱 唱 ：唱 ，：唱 唱 唱 ，：唱 ，唱 ，：，：唱 ，唱，唱，唱 ，：唱 ，唱 ，：唱 ，：唱 ，唱 唱 ，：唱 ，唱 唱 ，：唱 ，唱 ，：唱（收稿日期：唱 唱）（本文编辑：张岚）王冰清，梁乃新，李单青 肺多形性癌的诊疗进展 中华临床医师杂志：电子版，（）：唱 中华临床医师杂志（电子版）年 月第 卷第 期 （），