上皮间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用.pdf

中国肿瘤生物治疗杂志 http:/www.biother.orgChin J CancerBiother,Oct.2009,Vol.16,No.5DO I:10.3872/j.issn.10072385X.2009.05.025 综述 上皮间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用M echanism of epithelial2mesenchymal transition and its role in tumor metastasis陆虹 综述;马俐君3审阅(上海交通大学医学院 附属仁济医院 肿瘤科,上海200127)摘 要 上皮细胞间质转化(epithelial2mesenchymal transition,EMT)是具有极性的上皮细胞转换成为具有移行能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程,它存在于人体多个生理和病理过程中。EMT与肿瘤细胞的侵袭和转移有着密切的关系。E2 钙黏蛋白(E2cadherin,E2cad)用于维持正常细胞间连接的稳定性,其表达水平与EMT的发生以及肿瘤的侵袭能力呈负相关,是EMT的关键分子。转录因子如锌指蛋白Snaill、SIP1等可下调E2cad的表达而促进E MT;Slug、Twist也可诱导E MT的发生。多种生长因子如HGF、TGF2 等可通过细胞内多个不同信号转导途径调控EMT的发生,促进肿瘤的转移。细胞外基质(ECM)对EMT的发生起着重要的作用,整合素介导的细胞与基质之间的黏附作用改变可引起EMT,基质金属蛋白酶(MMPs)通过影响ECM诱导EMT的发生。不同的MicroRNA如microRNA210b或microRNA2200对EMT发生有促进或抑制作用。发生EMT的肿瘤细胞可获得某些类似于干细胞的能力如自我更新等,而胚胎干细胞在分化时伴有类似EMT过程的分子生物学事件。EMT的分子生物学过程、信号转导通路还有待更深入地研究完善。关键词 上皮细胞间质转化(EMT);肿瘤侵袭;肿瘤转移;分子机制中图分类号R730.2文献标志码A文章编号10072385X(2009)0420541205作者简介 陆虹(19752),男,上海市人,硕士,主要从事恶性肿瘤的基础与临床研究工作,E2mail:3通信作者(Corresponding author)。E2mail:上皮间质转化(epithelial2mesenchymal transition,EMT)是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间质细胞转化的现象,上皮细胞表型的缺失及间质特性的获得是其主要特征。EMT最早发现于发育生物学,细胞实验1 发现,上皮细胞会暂时丧失它们的细胞极性,并且表现出具有移行能力的间质细胞特征,正式提出EMT的概念。以后的研究2 证实,EMT是多细胞生物胚胎发生过程中的基础过程,参与胚胎发育、组织重建、创伤愈合,心瓣膜和颅面结构以及肌肉骨骼系统的形成。EMT也存在于多种慢性疾病(如肾纤维化)的发病以及肿瘤的浸润转移过程中3。细胞间的黏附作用是建立和维持组织细胞正常形态和功能的基础,其异常将导致细胞的堆积、去分化,甚至侵袭和转移,即形成恶性肿瘤。在实体肿瘤中,肿瘤中央的细胞呈现上皮表型,而周围的细胞常分散呈现间质细胞表型,这些细胞有较强的运动能力,可浸润和转移。一旦这些细胞转移到淋巴结则重新呈现上皮表型,即所谓上皮间质转化和间质上皮转化。在临床上可见某些肿瘤同时含有上皮和间质成分,不同情况下分别称为“肉瘤样癌”或“癌肉瘤”。由于上皮和间质组织多掺杂在一起,并有移行过渡区,因此有人认为肉瘤样成分是由上皮癌组织化生而来。而且随着免疫组化和电镜技术的开展,发现在肉瘤样组织中常见有上皮标记,电镜观察也证实肉瘤样间质中确实存在角质颗粒、张力原纤维、桥粒和前黑素颗粒等上皮标记物3。这种表型的转换允许肿瘤细胞摆脱细胞 2 细胞间连接,而表现得更具侵袭性。很明显,EMT在肿瘤细胞的转移中起着重要作用,因而成为肿瘤研究中的一个热点。本文就EMT的发生机制及其在肿瘤转移过程中的作用研究现状加以综述。1EMT的概念EMT是具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的细胞的过程。该过程包括细胞形态学的改变及基因型的改变,具体包括:(1)细胞黏附分子(如E2 钙黏蛋白)表达减少,导致立方上皮细胞失去细胞间相互作用;(2)立方上皮细胞的细胞角蛋白结构改变,外形演变为纺锤形纤维细胞形态;(3)获得了纤维原细胞或间质细胞的“特性”,如波形蛋白、骨桥蛋白、Snail、型胶原酶及其他间质蛋白表达的上调。在基础研究中,这些蛋白常用作发生EMT的标志,细胞获得较强的侵袭和移动能力。但是有时EMT过程仅在功能上有所改变,形态上可能毫无异常2。2EMT发生与肿瘤转移EMT的发生与多种蛋白分子、微环境及MicroRNA等有关,涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制,在肿瘤细胞的侵袭和转移过程中扮演了重要的角色。2.1E2 钙黏蛋白(E2cadherin,E2cad)钙连接素是上皮组织中的一类依赖Ca2+的细胞145中国肿瘤生物治疗杂志,2009年10月,16(5)间跨膜黏连糖蛋白分子,主要参与细胞间的连接,分为E2 钙黏蛋白、P2 钙黏蛋白和N2 钙黏蛋白三种,而E2 钙黏蛋白(E2cad)是其中影响肿瘤侵袭转移较重要的一种,同时也是EMT的关键分子。具有侵袭性的肿瘤细胞重新表达E2cadherin,可以逆转肿瘤细胞的侵袭性。E2cad可与 连环素(2catenin)和 连环素(2catenin)结合,再与 连环素相连,形成E2cadherin2 连环素 2 连环素复合体4,此复合体再直接连接到肌动蛋白细胞骨架上,用以维持细胞间黏附的稳定性和细胞的极性,这对于成体器官中上皮组织的功能发挥及动态平衡是必需的。细胞连接复合体不仅可以介导细胞与细胞间的黏连,还直接或间接参与细胞的信号转导,对胚胎发育中的细胞识别、迁移和组织分化以及肿瘤的发生、发展和转移具有重要作用5,因此维持稳定的细胞连接需要E2cad的存在。在上皮细胞发生间质细胞表型转化以及癌症发生过程中,经常会发现E2cad表达的下调或E2cad2 环连蛋白复合物功能的失调6。E2cad的表达下调或抑制可以开启EMT,并导致肿瘤的浸润及转移。E2cad的表达与肿瘤的侵袭能力呈负相关。染色体丢失、基因突变或E2cad启动子的甲基化都可以使得E2cad的水平下降3。在胚胎发育及癌症中,EMT部位可以观察到E2cad的丢失。E2cad丢失的细胞侵袭性增加,在动物模型中可以引起腺瘤向腺癌的转化7。已有的研究8 表明,在多数肿瘤的原位已有EMT的发生,而且E2cad的表达水平通常与肿瘤的分级分期呈负相关。E2cad的等位基因发生突变的个体罹患弥漫型胃癌的危险性增高3。除了E2cad表达的丧失,EMT过程中还可伴有其他钙连接素的生成。另一种钙黏蛋白,N2 钙黏蛋白(N2cad)在EMT发生后表达增加。与E2cad的作用相反,在间质型细胞中,N2cad具有促进肿瘤细胞运动和转移的作用,而且其介导肿瘤细胞的侵袭作用可超过E2cad介导细胞间的黏附作用9。因此,Cavallaro等4提出cadherin2switch学说。即上皮细胞发生间质细胞表型转化时,伴随E2cad的丢失和N2cad的表达,该学说有力支持了恶性肿瘤是由良性肿瘤进一步发展而来的观点。此外,许多蛋白参与E2cad介导的细胞间黏附,如p60src,是癌基因src的底物,也叫pl20cm;I Q2GAP21,为Rac和Cdc42的下游效应物;肿瘤抑制蛋白(APC),与E2cad竞争p连环素结合位点,影响B连环素在Wnt信号通路中的作用。2.2 转录调节因子Snail是一种含有锌指结构的DNA结合蛋白,可以通过同Smad相互作用蛋白(SIP1)竞争性结合E2cad启动子部位的E2box连接基序,抑制E2cad基因的表达以及波形蛋白表达水平的上升,引起上皮细胞向间质细胞表型的转变,同时伴有E2cad的下调,从而引起EMT。最早在果蝇中发现它特异表达于尚未发生EMT的中胚层细胞中,调控原肠胚的形成10;在MDCK(Madin Darby canine kidney)细胞中,Snail与E2cad的表达呈负相关11,缺乏E2cad的癌细胞出现大量的Snail,将Snail转染至E2cad阳性的细胞可以导致细胞E2cad表达水平的下降,并表达出波形纤维蛋白等间质标记物,从而导致细胞EMT的发生10。Snail基因可以通过依赖组蛋白去乙酰化酶途径被MTA3所抑制。MTA3是转录抑制复合物Mi22/NuRO的成员,同时也是雌激素依赖途径的一个重要环节。雌激素受体阴性的乳腺癌不表达MTA3,因此导致对Snail的抑制作用丧失,E2Cad表达下降,并发生EMT3。对人类乳腺癌的微阵列分析提示,预后较差的早期乳腺癌患者的癌细胞往往表达高水平的Snail12。事实上,在侵袭性乳腺癌的上皮和内皮细胞中发现均有Snail的过表达,而正常的乳腺中则没有13。SIP1(Smad2inducible protein)也是一种锌指蛋白,也可以抑制E2cad的表达。SIP1与E2box的结合序列有部分与Snail重叠。在某些E2cad缺失的人类癌细胞系中,SIP1呈高表达。另外,某些E2cad启动子高度甲基化的细胞系亦呈高表达SIP111。Slug和Snail同属于锌指蛋白Snail超家族,与Snail在小鼠原肠胚形成过程中下调E2cad一样,在鸡原肠胚形成过程中,Slug也可以下调E2cad的表达10。在FGF21诱导的EMT中,上皮细胞SlugmRNA水平短暂性上升。反义或显性负突变实验表明,Slug可以诱导EMT的发生。Yang等14 从野生型BALB/c小鼠乳腺肿瘤细胞系,发现了一个新的诱导EMT的转录因子Twist,其分子机制与Snail/Slug相似,都是结合E2 钙黏蛋白启动子区的E2box连接基序,抑制E2 钙黏蛋白的表达。Twist是一个高度保守的转录因子,它可以调节胚胎发育中的组织重建,并赋予细胞迁移的能力。研究发现14,在MDCK细胞中,表达Twist的细胞呈细长形,E2cad和 2catenin等黏附连接蛋白表达降低,从而引起EMT。Twist在上皮来源的乳腺癌转移中起重要作用。另外,Twist的过度表达也是弥漫性胃癌发生EMT的一种重要因素15。Twist可以直接促进snail的表达16。运用sir2RNA抑制Twist的表达可以极大地减弱肿瘤细胞的转移特性。2.3 生长因子EMT的发生受多种生长因子的调控,如上皮细245陆虹,等.上皮间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用胞生长因子EGF、转化生长因子TGF2、胰岛素样生长因子IGF、成纤维细胞生长因子FGF、肝细胞生长因子HGF等,均可与上皮细胞表面的相应受体结合,通过细胞内的Ras、Src、Rho、PI3K、Wnt等信号转导途径将信号转入细胞内,活化不同的核内转录因子,调节转导基因的表达,最终促进EMT的发生。肝细胞生长因子(HGF)是c2met原癌基因跨膜酪氨酸激酶受体的配体。在过度表达c2met的卵巢癌细胞中,HGF可增加细胞的迁移力、趋化力及有丝分裂的发生。卵巢癌腹水中HGF表达水平较高,将其加入到卵巢癌SKOV23细胞的培养体系中,可刺激细胞发生EMT,而HGF的中和抗体可以消除其促转移作用17。TGF2 是强力的EMT诱发因素,它主要通过2整合素信号转导途径发挥作用,促进Smad3分子依赖的细胞转录过程,也可以通过非Smad分子依赖的P38MAP激酶途径及GTP酶介导的信号转导途径发挥作用。根据组织类型的不同,三种TGF2 均可参与EMT的诱导机制。特别注意的是TGF2 在肿瘤中扮演着双重角色18:一方面,它作为一种肿瘤生长抑制因子,能抑制原位肿瘤细胞的增殖,诱发衰老和凋亡来阻止肿瘤的生长;另一方面,在肿瘤的侵袭和转移过程中,TGF2 却扮演着肿瘤生长促进因子的角色,不但促使细胞周期阻滞,加速凋亡,还能诱导维持EMT状态。一项研究19 表明,TGF2 1可促进肾小管上皮细胞间的E2cad断裂。事实上,在多种高表达TGF2 的肿瘤中,TGF2 既能够通过自分泌的形式作用于肿瘤细胞本身,又可以通过旁分泌的形式调节细胞外基质。因此,上皮细胞与基质细胞之间复杂的的生物学作用可能是EMT的重要诱发因素。2.4 微环境/细胞外基质多种研究证明微环境对细胞EMT的发生起着至关重要的作用。上皮细胞从同类细胞之间以及基底膜上的解离,与周围基质的重构关系密切。细胞外基质通过生理和物理作用,限制和调节上皮细胞的增生和演化。细胞外基质(extracelluar matrix,ECM)在细胞转移的过程中发挥了关键的作用。例如,在I型/型胶原培养基上生长的胰腺癌细胞可以发生EMT改变,变得更加具有侵袭性。另外,基底膜的破坏可以被当作EMT发生的一个可靠证据。细胞外基质及其相关酶类的改变,可以导致细胞增殖、外形的改变和转移能力的获得。由于ECM是间充质细胞分泌的,因此,上皮细胞分泌ECM可以看作其向间质细胞转化的一个证据。同时,发生了EMT的细胞会分泌大量的ECM及其酶类,这可能与它从原位的逸出有关20。整合素介导的细胞与基质之间的作用也是维持细胞稳定的一个主要因素。整合素是一种大的跨膜蛋白,与细胞外基质成分如纤维连接蛋白、胶原特异性结合。在细胞内,整合素又与细胞骨架蛋白结合,影响细胞骨架的重建和细胞收缩。抗 3或 1整合素抗体可以导致细胞与基质之间的分离。而整合素介导的肿瘤细胞与细胞外基质成分的粘着,是转移灶形成的重要环节。在小鼠乳腺上皮细胞发生EMT转化的过程中,基质裂解素 21和整合素相关激酶的表达水平上升。黏着斑激酶FAK是一种连接分子,可以将不同的信号蛋白聚集在黏着斑上,同时也是生长因子受体介导磷酸化的一个靶点。整合素信号通过FAK激活肌球蛋白轻链激酶(MLCK),使肌球蛋白轻链磷酸化,细胞收缩迁移10。整合素连接激酶过量表达可以下调E2cad水平,导致p2 连环蛋白(p2caternin)转位至细胞核,活化B2cat/LEF途径而引起EMT21。基质金属蛋白酶(MMPs)是一族锌肽酶超家族,具有降解细胞外基质成分的能力,是目前已知的惟一能降解胶原纤维的酶类。型胶原、层黏连蛋白、纤维连接蛋白都是它的作用底物,其活性对细胞黏附系统的失活有一定的作用。蛋白酶在肿瘤生长、血管形成及肿瘤转移中发挥作用。肿瘤细胞本身表达MMPs的同时还能直接刺激宿主成纤维细胞大量表达MMPs,由此造成ECM物理和化学结构的改变,影响肿瘤细胞的增殖和迁移等行为。体外乳腺上皮细胞中溶基质素(MMPs/stmmelysin21)可以诱导EMT的发生11。2.5MicroRNAMicroRNAs(miRNAs)是一种大小约2022个碱基的单链小分子RNA,在转录后水平调控基因表达。MicroRNAs在细胞增殖、分化、凋亡、基因调控及疾病的发生中扮演重要的角色。最近发现Mi2croRNA对EMT有很强的调节作用。microRNA210b可以上调HOXD10基因的翻译、下调RhoC的表达,从而促进肿瘤的侵袭和转移,其表达水平与临床上乳腺癌的进展密切相关。而Twist可以促进microR2NA210b的转录22。此外,数项研究2325 显示mi2croRNA2200家族可显著下调TGF2 对EMT发生的作用。microRNA2200直接作用于ZEB1及SIP1的mRNA,上调肿瘤细胞系中E2cad的表达,减少EMT的发生,降低其侵袭性26;而在那些侵袭程度高的乳腺癌细胞系中常发现microRNA2200的丢失以及345中国肿瘤生物治疗杂志,2009年10月,16(5)E2cad的缺乏。在人类皮肤癌角化细胞中,发现了一种EMT特异性MicroRNA:miR22127。目前认为miR221是一种肿瘤基因,可以抑制原肌球蛋白1(TP M1)和程序性死亡4基因(PDCD4)这两种抑癌基因的表达,从而抑制细胞凋亡28229。2.6 肿瘤干细胞Weinberg等30 发现,发生EMT的乳腺癌细胞除获得抗凋亡能力外,还产生了部分干细胞的特性,如自我更新等。Snail或Twist的异常表达可导致球囊形成,这一般被视为上皮干细胞的标志。正常乳腺细胞在发生EMT后产生更多的“乳腺癌干细胞”样细胞。这些CD44+/CD24(2/low)细胞表现出明显的E2cad含量减少、纤维连接蛋白和波形蛋白的表达上升、高水平的FOXC2、Snail、Twist和Slug。与此类似的是,人胚胎干细胞在分化时同样伴有E2cad含量减少,波形蛋白的表达上升,Snail和Slug的上调和细胞移动能力的增强等这些在EMT中发生的事件31232。EMT被看成是人胚胎干细胞分化时的重要的一步。EMT不仅使癌细胞从原发肿瘤播散出去,也赋予了它们类似于干细胞的自我更新能力。3 结 语目前,在EMT的研究中有一些领域还需要进一步探讨。比如,目前大多数EMT的分子标记物也可出现在EMT以外的生理过程中,故还有待寻找能更精确的指示EMT的新标记物。其次,EMT是一个涉及数小时至数周之久的动态过程,在此期间,有许多其他的细胞学事件发生并嵌入其中。有待于进一步从细胞学和基因水平鉴别真正的EMT过程。第三,EMT中不同信号转导通路和分子之间的相互作用极为复杂,还需要更深入地研究EMT的分子生物学机制。EMT是胚胎发育过程中必需的生理机制,同时在上皮性肿瘤的演进中发挥了关键的作用。研究EMT的发生机制及其调节因素在肿瘤生长、逃逸、转移中的作用,以及如何阻断这一机制的发生,在肿瘤的诊断治疗中有重要意义,势必成为肿瘤研究的新热点。对EMT这个复杂过程的进一步阐明可能给寻找治疗肿瘤转移的方法提供新的思路。参 考 文 献1Greenburg G,Hay ED.Epithelia suspended in collagen gels canlose polarity and express characteristics of migrating mesenchymalcells J.J CellBiol,1982,95(1):3332339.2BoyerB,VallsAM,Edme N.Induction and regulation of epithe2lial2mesenchymal transitions J.Biochem 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