癌症预防中的Keap1Nrf2ARE通路.pdf

一、食道癌食道癌早期症状1.咽下梗噎感最多见，可自行消失和复发，不影响进食。常在病人情绪波动时发生，故易被误认为功能性症状。2.胸骨后和剑突下疼痛较多见。咽下食物时有胸骨后或剑突下痛，其性质可呈烧灼样、针刺样或牵拉样，以咽下粗糙、灼热或有刺激性食物为著。初时呈间歇性，当癌肿侵及附近组织或有穿透时，就可有剧烈而持续的疼痛。疼痛部位常不完全与食管内病变部位一致。疼痛多可被解痉剂暂时缓解。3.食物滞留感染和异物感咽下食物或饮水时，有食物下行缓慢并滞留的感觉，以及胸骨后紧缩感或食物粘附 于食管壁等感觉，食毕消失。症状发生的部位多与食管内病变部位一致。http:/ 2/3 的食管周径被癌肿浸润时，才出现咽下困难。因此，在上述早期症状出现后，在数月内病情逐渐加重，由不能咽下固体食物发展至液体食物亦不能咽下。如癌肿伴有食管壁炎症、水肿、痉挛等，可加重咽下困难。阻塞感的位置往往符合手癌肿部位。2.食物反应常在咽下困难加重时出现，反流量不大，内含食物与粘液，也可含血液与脓液。3.其他症状当癌肿压迫喉返神经可致声音嘶哑；侵犯膈神经可引起呃逆或膈神经麻痹；压迫气管或支气管可出现气急和干咳；侵蚀主动脉则可产生致命性出血。并发食管-气管或食管-支气管瘘或癌肿位于食管上段时，吞咽液体时常可产生颈交感神经麻痹征群。四、体征早期体征要缺如。晚期可出现打呃、吞咽困难。并且由于患者进食困难可导致营养不良而出现消瘦、贫血、失水或恶病质等体征。当癌肿转移时，可触及肿大而坚硬的浅表淋巴结，或肿大而有结节的肝脏。还可出现黄疸、腹水等。其他少见的体征尚有皮肤、腹白线处结节，腹股沟淋巴结肿大。7 1 8时可增加二相酶N Q O l 的r n R N A 水平达2 0 倍瑚j。可见上游信号N 舵的稍微变化，对下游所调节酶的表达的影响是巨大的。2 2K 船p l 的结构及与N 吨的相互作用同一研究小组通过双杂交筛选系统对N 舵活性做了进一步研究，最终确定是K e a p l 抑制了N 舵从胞浆转移到核内M。他们的研究表明，K e a p l 是一种相对分子质量为6 9 0 0 0 的蛋白质，它在胞浆中锚定于肌动蛋白(a n c h o 剃t o l c l i n)32。小鼠的K e a p l 含有5 个结构域：(1)N 末端区域(N T R)；(2)宽阔复杂区及B 1 B 区(B r i cab r a c)，这是肌动结合蛋|和锌指转录因子中蛋白相互作用区域，它常与其它B T B 区形成复合物；(3)干预区域(I V R)，这一区域富含半胱氨酸；(4)D G R 区，它含有6 个K e l c h 片段；(5)C 末端(C 1 R)3 3。对K e a D l点突变的研究揭示：正常状况下N 以被K e a p l 控制(s e q u e s t e 蒯)在胞浆中，当受到诱导物的刺激后，N 以从K e a p l 上解离下来，进入胞核与M“蛋白形成异二聚体(h e t e m d i m e r)。然后该异二聚体再与A R E 结合，最终导致二相酶基因的转录_ 埘。一项新研究发现，在转基因细胞里看到K e a p l 结合在肌动蛋白细丝上，直接就町以发现N 舵的N e h 2 域与K e a p l 的K e l c h 重复区的相互作用，就是这种作用使K 唧l 把N I 2 控制在胞浆中瑚。尽管诱导物促使N d 2 从K e 印1 分离的确切机制还不十分清楚，但蹦a l a y 等的研究对此提供了线索。他们发现N d 2 和K e a p l 都含有多个半胱氨酸残基，例如小鼠的K e a p l 和N 也分别含有2 5 个和7 个该类残基。小鼠K e a p l 上所有半胱氨酸残基都可与A R E 诱导物相互作用，例如地塞米松、s u 怕m p h a n e 和b i s(2 一帅d4 一h y d m)c r b e n z y l i d e n e)弛e t o n e s(M i c h a u e lr e a c t i o na c c e p t o r)。而且还发现C 2 5 7、C 2 7 3、C 2 8 8 和C 2 9 7 是最容易与诱导物相互作用的残基3 2 1。该研究提示诱导物是先和K e 印l 上的特定的残基发生相互作用，使K e 印l 变构，触发了N 舵从K e a p l 上解离，然后通过核孔进入核内，与A R E 结合触发相关酶基冈的转录。N 舵妣p 1 一A R E 信息系统可用图l 来表示。最近，一些研究者对N 舵稳定性进行了报道，在未受诱导的细胞咀，内生的N d 2 消除是相当快的，其半衰期介于1 0 3 0r I I i n 之间瑚喵。象c J u n、p 5 3 和I k B a 等转录因子一样，控制在胞浆中的N 舵也足通过泛素化的方式降解的瑚。，一旦受到诱导物的刺激，K e a p l 的结构发生改变，控制在胞浆中的N 舵就被释放出来，而且与泛素脱离，其稳定性就明显提高广。但并不是说游离的N 舵就不降解，只是其降解的速度明显减慢J，劬。图lN r 廖硒翔p l-A R E 信息系统的示意图3 小结K e a p l N 舵A R E 通路是最近十年抗毒、抗氧化研究领域的一大热点，对这一通路的深入研究，将解释或部分解释机体对癌症进行自身防御的机制，通过对该通路的调节，可以起到预防癌症的效果。目前，在该领域还有以下问题值得深入研究：(1)诱导物与K e a p l(或N d 2)的确切作用方式。(2)寻找高效低毒的诱导物。(3)体内是否有其它因素或因子或信息通路对该通路有影响?(4)K e a p l 在诱导前后的稳定性。参考文献 1 A n 弛n b a c h e rP，A n z e n b l c h e I D v aE C y t o c h r o m e sp 4 5 0卸dm e t a h o l i s mo fx e n o b i o I i c s J c e M o lL 施S c i，2 0 0 l。5 8(5 6)：7 3 7 7 4 7 2 w i l k j n s o nJ r，C l a p p e rM L D e l o x i c 撕e n z y n l a n dc h e H 的p r e v e m i o n J P r o cS 0 cE x pB i o lM e d，1 9 9 7，2 1 6(3)：1 9 2 2 0 0 3 I l o hK I s K iT，w a J(a h a y a s h iN，e ta 1 R e g u l a t o r y 盯I e c h a f I i s m so fc e I l a rl 慨p o r 坞et oo x i d a t i v es t 陀鲳 j F r e eR a d i PR e s，1 9 9 9，3 I(4)：3 1 9 3 2 4 4 D h a I s h i 帕m o o n h ys，L I m gD J2 n d，J a i s w a lA K A n t i o)【i d a n t 喇叫a t j 伽o fg e n e s d i r l ge 咽舯鹧t h a td e I o x 晦x e n o b j o t i c sa r K lc a r c i n o g e n s J c u r rT o pc e uR e g u l 空垦堕废荭堡堂皇渔痘堂垫堕玉婴；!三(垒22 0 0 0 3 6：2 叭一2 1 6 5 R 啦h n 埘1 H，M o 咖M R，P i c k 眦C B 1 1 l ea r 吐i 喇d a I n t嘲炉璐i v ee l e m e m A c b v 撕b y0，【i 蝴v es t r e 鹞a n di d e 栅c a t i o ft l eD N Ac 0 惜e n s 鸺s e q 憾e 瞰删剐时t i 涮a c t i“t y J J 麟o lc h e I l l，1 9 9 l，2 6 6(1 8)：1 1 6 3 2 一1 1 6 3 9 6 l e 同e r l w，w a l【a b 日y a s l iN，s w a lS C e u 鲫而训静s l n 晒t o 咖i 瑚腿n t a Is t r e s 瞄v i at -eK e a p l N 叱-A R E曲w a y J A n 删R 胛P l l 跏吣c o l 胁d，2 0 0 r 7，4 7(2)：移一1 1 6 7 P r e s 把m T，H o l t z c h W D，刁鹕Y，e ta 1 c 梳c a la n dm o I e c u l a rm g u l a t i 叩0 f 朗z y I l 酷t h a ld e b 砌jc a r c i n o g e 璐 J P I D cN a t lA c a dS c iu s A，1 9 9 3，9 0(4)：2 9 6 5 2 9 6 9 8 聊刚S，脚M。H 删D X 枷伽0 f N 也a I l dK e a p li I l 船n l e d i a l e dN Q 0 le x p 陀鹪i b yq u e r c 击n J F r m 吐c o lM e d，2 0 0 74 2(1 1)：1 6 9 0 一1 7 0 G 9 办a 1 1 9Y，G o 嘲kV，)l lM J E x 畔商a I l d 删0 f 曲I t a t h i o 鹏S t r a 瑙6 珊P l li nc I I l t u r e dh u r 删le p i d e m l a lc e l l s J JD E 删s c i，2 0 0 2，3 0(3)：2 0 5 2 1 4 1 0 u ux P。G o 蜘唱c 口。c 0 I 枇删，e ta 1 E】【乜神t0 fG i n k 即b 曲b ai 抵t h e 她2g e n 既t h m u g hK 唧l-N 以A R Es i 缈a I l i n gp a t I l 帅y J 陆s d，2 0 0 7，舳(1 7)：1 5 8 6 一1 5 9 1 1 1 N i o iP，M c H a h 叫M，I t o hK，e ta 1 I d e n 曲c 撕0 fav e lN r 匦玛g I l I a l e d 跚d 谢d a n tr 嘲)0 r 龄e J 叫眦(J 蠕E)近她哪艘N A D(P)H：舢哪砖戚d o r e d 呶8 s elg e 眦他鹊眙s 鲫e n t0 fn l eA R Ec o n 鸵n 鲫s q u 帅【J o-c J，加0 3，3 7 4(1 0)：3 3 7 3 4 8 1 2 “Y，J 幽蒯A K R e g I l l 撕0 f h u n 瑚N A D(P)H：q I|i r I D n e 埘【i(b 1 旧曲I c t a 鲐g e n e f 瑚e0 fA P l 蛐r 唱s i t e 咖t a 岫e d“t I l i nh 咐咖a n t i o 妯d a I I t 陀s p o n e l e m e r 吐 J JB i o lC h e I I l，1 9 9 3，2 6 8(2 8)：1 5 0 9 7 一1 5 1 0 4 1 3 v e n u 别p a lR，脚s w 面A K N f na n dN 以咧6 V e l ya n dc-F 0 sa f l dF r a lr _ 曙a l i v e l y 他g u l a t em eh 哪哪删硎d a 仉t 陀-s p 佣舱e l e r 鹏n t-叫x l i 舢e de x p r e 鹎i 0 fN A D(P)H：q 伍-n n 嘴诫d o r e d u c t a 鸵l 窘e 鹏 J J n N a t lA c a dS c iU S A，1 9 9 6，9 3(2 5)：1 4 9 6 0 1 4 9 6 5 1 4 w i l l【i n 咖J，R 删e n d 妇七V。雎峨r G R，咸a 1 D i 咖p-6 0 f l0 fc-f 惦l 朗d st oi n c r e 鹳e de x p f 曙s i 0 f N A D(P)H：q I l i n j n eo x i d 0 叮e d 啪t a 鸵la 1 1 dg I u t a t h i o n es-也m s f e r a 鸵 J B i o c I I e mB i o p I l y sR 髓Q 姗m 呻，1 9 9 8，2 5 3(3)：8 5 5 8 5 8 1 5 N g 町T，R u s h r n o 把1 H k e t tC B r i p t i 帅a l陀g 蛳0 fam tl i v e rg l u 枷eS-叫b r a 跎Y a 瓯虹u l l i t 学眦川y 豳0 ft l l e 枷商d a n t 嘴p o 雠如眦吐a I l di t s 枷v 幽b yt l l ep h o r b o l 酬盯1 2 0 t e 昀d e-c a n o y l p I l 砷止1 3 a 例随t e J JB i o lC h 咖，1 9 9 4 2 7 1 9(1 8)：1 3 6 5 6 一1 3 6 6 2 1 6 -I 址I l a yP，D eL o l l g 哪，h a s I【am I 如啦c a t i 伽0 f 8c o m H mc 械c a ls i g n a l 糟g 山t i n gt l 圮i n d u c t i 0 fe 犯一y m t h a lp f D t e c ta 鲥哦c 枷c a lc a r c i m g e f 商s JJ P r o cN a l lA c a d 蹦U S A。1 9 蹈8 5(2 1)：8 2 6 l 一8 2 6 5 1 7 I 自0 I lK，c h i l T，T 日k a I l a s l l is，e ta 1 A nN 舵鲫枷附k 吐e m d i r I l e rm e c I i a l 鹎t h ei n d 眦6 0 n0 fp I I a 靶山1 1 0 x i f y i f l ge n z y r n eg e n 瞄t I r o u g ha 1 1 t i o)【i d a n t 陀s p 0 叮塔ee l e m e n t s J B i o c h 哪B i 叩h y sR 鹧C 叫删m，1 9 9 r 7，2 3 6(2)：3 1 3 3 2 2 1 8 Y 蝴懈，K e I 妇聊a 舯畔v 洲v ep l D r I 妇0 f*g e t i|l gt h eN 舵p a t h w a y J D n l gN e w sP b 璐p e c t，2 0 0 7，2 0(2)：1 0 9 一1 1 7 1 9 S I l o hT，0 k m l 咖S I，C I l iJ，e ta 1 A c d v a t i 0 f 岫K e 酬，N 舵p a t 1 w a yh 鹏峨州e c t i b ye k D p h i b cp I a s e i l l d 岫啉 J N a t l 胁日dS c iU s A，2 0 0 6，1 0 3(1 3)：7 6 8 7 7 3 2 0 M o iP，C h 鲫K，A 鲫m sI，e ta 1 1 8 0 l a 6 佣0 fN F 1：，陀l a t-e df k 时2(N 也)，aN F-B h k e 蜮l 舢妇却p e r岫n s 硎p t i o n a l t i v a 妇t h 砒b i n d st ot l e 妇l d I 哪N F E 2 A P lr e p e a t0 f t l el 卜f；l o b i r Il o c 璐咖咖l 唧 J P N a t lA c a d 鼬U s A。1 9 9 4，9 l(2 1)：9 9 2 6 9 9 3 0 2 1 c h 丑nK，b R，C I I a I l gJ c，e ta 1 N 啦，a 眦f I l b e r0 f t h eN F E 2 白f I l i l y0 f 的n 硎p t i k 岫，i s 瞅髑棚t i a lf o r枷n ee 咖p o i 鹤i s。粤m I r t h，a n dd e v e l o F 曙舱m J f，l N a t lk a dS c iU S A，1 9 9 6，9 3(2 4)：1 3 9 4 3 一1 3 9 4 8 2 2 R a 盯鹏G 伽吼M，K v a kM，D o l 锄P M，e ta 1 s e 惜i t i“t yt oc B r c i 学玎商si si I l c 弛a 筑da n dc k 射q 脚6 v ed r k 嬲0 fe m：y r n ei l l d I c e 隋i sI o 殴i nn r 亿t r j m s c r i p t i f k 蜘巾懒-c i e n tr r I i c e J n o cN a t lA c a dS c iU S A，2 0 0 l，1 9 8(6)：3 4 l O 一3 4 1 5 R a H 附G 0 l 毗M，D 山1，I 幻hK，da 1 I n I e m c t i v e胡蕊0 fn 以g e 删y p ea n d0 1 6 p l 龀b e 呦 a p y m 睁D N Aa d d u c t sa n dn I 料妒e l di nn 吐c e J c a r c i n o g e 鹏s i s。2 0 0 3，2 4(3)：4 6 卜4 6 7 2 4 附堆y 刑，H a 一卿x，D o b 嗍。e ta 1 s I l l 硫I p I l _ 蛳i n h i b i 坞唰：t n|c e l l u l 盯。i m 期c e U u l a r，a n da I 吐i b i 撕c-r e s i s-t a l l t 酬借0 fH e l i c o b 时p y l 耐a r d 印眦n bb e n【aJp y r e 静i f l d u c e ds l 咖c ht 唧啉 J P r o cN a t lA c a dS dU s A，2 0 0 2，9 9(1 1)：7 6 l O 一7 6 1 5 2 5 K w a kM K，E g n e rP A，蹦，d8 1 R o l e0 f 她2即z y l 他i n d 6 0 ni I lc h e 眦，f，m t e c t i b yd i t I l i o l e l I l i o 懈 J M 咖R e s，2 0 0 l，4 8 0 惝l(S e p1)：3 0 5 3 1 5 2 6 C h 明K，H 锄x D，K 舳W A n i 呷o n a n t t i 0 f N 咆i I Ic o r n l)a t i n g 砌跏v es t r e 鹎：d e 泐曲c 娟伽0 fa c 咖I l i p h 朗 J P r o cN a t lA(划S c iu s A，猢l，粥(8)：4 6 l I 一4 6 1 6 2 7 C I l oH Y，J e d l i c k aA E，R e d d yS P M，da 1 R o I e0 fN 肫i I lp r 呻蒯 7 2 0 c e I IM o lB i o l，2 0 0 2 2 6(2)：1 7 5 一1 8 2 2 8 c h 卸J Y，K w o n gM I m p I l i 吼le x p 僧稻i o no fd u L a t I I i o 舱s y n t h e t 记e n z y r n eg e n e si nr n j c ew i t ht a I g e t e dd e l e t i o no ft h eN r l 2I m s i c-l e u c i n e 五p p e rr y m t e i n【JJ B i o c h i mB i o-p h y sA：L a，2 0 0 0 1 5 1 7(1)：1 9 2 6 2 9 K w 丑kM K，I t o hK，Y a m a m m oM e ta 1 E n h a n P e de x-p r e s s i o no ft h e 昀n 一p t j o nf b c t o rN 2b yc a f M 沱rc h e m o p r e v e n“V ea g e n t s：m l eo f 锄t i o x i d a mr e!；p o n s ee l e m e m-I i k e 辩(I u e n(mi nt l en 也p 舢l e r J M o lC e l lB i o l，2()0 2 2 2(4)：2 8 8 3 2 8 9 2 3 0 M c M a h o nM，I t o hK，Y a 眦肌 l oM，e Ia 1 K e a p l I l e p e n-d e n lp m l e a s o m a ld e 印l d a t i o n0 ft m n 卵一p t i o nf 如l o rn 以c o n 1)u t e sl ot l l en e g a I i v er e g u I a t i o no f 帅“似i d a n l 陀一s p o n s ee l e m e n I 出v e n 舻mP x 燃i o n J JB i o lc h e m 2 0 0 3 2 7 8(2 4)：2 1 5 9 2 2 1 6 0 0 3 1 I l o hK，W a k a I y 龋h iN K a t o hY，e ta 1 K e 叩lr e p r e s s e sn u c l 例a c t i v a t i o no f 柚“确d a n tr e s p 0 鹏i v ee l e m e n l s1)yN 舵t h m u g l ll i n【h I l gl ot h e 踟i n 0-l e n l l i n a lN e 1 2d o m a i n J (k n e sD e v，1 9 9 9，1 3(1)：7 6 8 6 3 2 D i r“v a-K o s l o v aA T H o l 豳l a ww D，c o l eR N。e t 1 1 D i-r e c le“c I P n c et h a ts u I f h y d r y l 掣o u p s0 fK l 豫p la f e 山e 辩n s o 惜m g u l“n gi r K l u c t i o n0 fp h a s e2e n z y T n e st I a tp m l e c ta 鲥n s t!a r c i n o 舞e n sa n do x i d a n 峙【J P r o cN a t lA c a d!k iU S A，2 0 0 2，9 9(1 8)：1 1 9 0 8 一1 1 9 1 3 3 3 X u eF L，C o o l e yL K e l c he n c o d e sac o m I，胱n lo f i n l e 卜c e a r 晡d g e si nD m s o p h i I ae 踞(!h 肼l I)e 俗 J (=e I I 1 9 9 3 7 2(5)：6 8 l 一鲫 3 4 H(m gF n 髓眦nM L，u e b l e rD C 1 d e n l i f i c a l i o n0 fs 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e nT，s h e 髓t tI)J。H u a r I gH C，e ta 1 I n c r e a s e dp I o-l e i ns t a h i l i t ya sam e c I l a n i 帅t h a te n h 粕：e sN d 2 一m e d i a t e dt r a 脚r i m i o n a la c t i v a l i o n0 ft h e 粕t i o x j d a l l tr e s p o n s ee l e-眦n t D e g r a d a t i o no fN 舵b yt l l e2 6Sp m f e a s f，r m【JJ JB j o Ic h e m。2 0 0 3。2 7 8(7)：4 5 3 6 4 5 4 1 3 9 P a H I，B a e u 刚eA c o r l 吨Io fg e n ee x f 肥鸥i o nb yp m-t l y s 烈J C u r r0 p i nc e B i o l。1 9 9 6 8(3)：3 4 0 3 4 7 4 0 D i n k o v a K 0 s l o v aA T，H o l t z(妇ww D，w a I(a|l a y a j；I l iN K e a p l，t I l es e n s o rf 曲e l e c t r o p h i l a n do x i d 趴t st h a lr e g u l a l e st h ep h a s e2r e s p o n s e，i sa 而n cm e“l o p m t e i n J B i h e r r I i s t r v，2 0 Q 5，4 4(1 8)：6 l；8 9 6 8 9 9 K e a p l 一N r f 2-A R Es i g n a l i n gp a t h w a yi nt h ec h e m o p r e V e n t i o n0 fc a n c e rU UX i a o-p i n g脚虮砌跏矿册8 呵，耽肌n n 脓d 站以c o 如萨，耽地刀，A 砌“i，c i 嬲A B s r r R A C TC h e n l o p r e V e n t i o no f。c a n c e 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癌症预防中的Keap1-Nrf2-ARE通路癌症预防中的Keap1-Nrf2-ARE通路作者：刘晓平作者单位：皖南医学院药学系,芜湖,241002,安徽刊名：中国临床药理学与治疗学英文刊名：CHINESE JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS年，卷(期)：2008，13(6)被引用次数：2次 参考文献(40条)参考文献(40条)1.Anzenbacher P,Anzenbacherova E.Cytochromes P450 and metabolism of xenobioticsJ.Cell Mol LifeSci,2001,58(5/6):737-747.2.Wilkinson JT,Clapper ML.Detoxication enzymes and chemopreventionJ.Proc Soc Exp BiolMed,1997,216(3):192-200.3.Itoh K,Ishii T,Wakabayashi N,et al.Regulatory mechanisms of cellar response to oxidativestressJ.Free Radic Res,1999,31(4):319-324.4.Dhakshinamoorthy S,Long DJ 2ndJaiswal AK.Antioxidant regulation of genes encoding enzymes thatdetoxify xenobiotics and carcinogensJ.Curr Top Cell Regul,2000,36:201-216.5.Rushmore TH,Morton MR,Pickett CB.The antioxidant responsive element.Activation by oxidative stressand identification of the DNA consensus sequence required for functional activityJ.J BiolChem,1991,266(18):11632-11639.6.Kensler TW,Wakabayashi N,Biswal S.Cell survival 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