术前IFN联合DDP、VP-16腹腔化疗治疗晚期卵巢癌合并腹水37例临床体会.pdf

2 8 4 术前 I F N联合 D D P、V P 一 1 6 合并腹水 3 7 辽宁医学杂志 2 0 1 0年第 2 4卷第 6期 腹腔化疗治疗 晚期 卵巢癌 例临床体会 江苏省南京医科大学附属无锡市妇幼保健院肿瘤科(2 1 4 0 0 2)张晔杨幼易 江静颖【摘要】目的对晚期卵巢上皮性癌合并腹水的患者给予术前干扰素(I F N)联合顺铂(D D P)、足叶乙甙(V P l 6)腹腔化疗，探讨 I F N提高化疗 疗效 的作用。方法本研 究纳入 3 7例 晚期 卵巢上 皮性 癌 患者(F I G O分期 mC 期)，术前给予 D D P+V P，1 6腹腔化疗 2个疗程，加用 I F N(A纽)2 1例，未用 I F N(B纽)1 6例。比较 2纽行肿瘤细胞 减灭术后的疗效。结果术后通过手术标本的镜检分析证 实，A组与 B组相比标本中癌细胞较多发生中、重度化 疗反应，有些瘤组织大片坏死，细胞界 限不清，甚至有抑制核分裂的表现，从而使肿瘤细胞活性大大降低，但 2 组比 较差异无显著性(P0 0 5)。A纽的全部缓解率(c R)为 7 2，与 B组(5 6)相比较，差异元显著性(P0 0 5)；但从总有效率(C R+P R)来看，A组(8 9)较 B组(6 2)有显著性差异(P 0 0 5)。结论应用 I F N联合D D P、V P 1 6术前腹腔化疗方案，能够更有效地杀灭癌细胞控制 腹水和缩小病灶，提 高手术质量和治疗效果。【关键词】卵巢上皮性癌腹腔化疗干扰素 皿N c o mb i n a t i o n DDP、，P-1 6 p r e o p e r a t i v e i n t r a p e r R o n e a l c h e mo t h e r a p y f o r the t r e a t me n t o f a d-v a nc e d e p i t he l i a l o v a r i an c a nc e r wi t l l a s c i t e s Z h a n g Y e，y n ，J i a n g n g y i n g H o s p i t a l f o r Ma t e rn a l a n d C h i l d H e a l t h C a r e，J i a n g s u，2 1 4 0 0 2，C h i n a 【A b s t r a c t O b j e c t i v e T h e p u r p o s e o f t h i s s t u d y W as t o e v a l u a t e d i ff e r e n c e s i n t h e t l n o r r e m i s s i o n r a t e i n w o m e n w i t h a d v a n c e d e p i t h e l i a l o v a r i an c a r c i n o m a(E O C)t r e a t e d w i t h D D P+V P 一 1 6 p r e o p e r a ti v e i n t r a p e r i t o n e al c h e mo the r a p y c o m b i-n a t i o n wi t h o r w i t h o u t I F N M e t h o d s I n a r a n d o mi z e d，ret r o s p e c ti v e s t u d y，a l l p a t i e n t s wi l a d v a n c e d E OC o f F I GO s t a g e c and ase i t e s w e re t r e a t e d b e t we e n 2 0 0 2 and2 0 0 9 a t o i l r h o s p i t a l，and r e c e i v ed 2 c y c l e s o f DD P+V P-1 6 p r e o p e r a t i v e i n-t r a p e fi t o n e al c h e mo the r a p y 2 1 p a t i e n t s r e c e i v e d c o m b i n a ti o n c h e m o t h e r a p y w i 廿 1 I F N(A g r o u g)and 1 6 p a ti e n ts r e c e i v ed c o mb i n a ti o n c h e mo t h e r a p y w i tho u t I F N(B g r o u p)fo n o w e d b y t u l n o r d e b u l k i n g s u r g e r y T h e t w o g r o u p s w e r e i n v e s t i g a t e d a n d c o mp a r e d w i t h r e s p e c t t ot u mo rremi s s i o n r a t e Re s u l t s op t n x a c y t o red a c t o n w a s a c h i e v e dmo re o f t e ni n p a t e n w h o r e c e i v e d c o m b in a ti o n c h e mo t h e r a p y w i t l l I F N Th e c o m p l e t e r a t e(C R)o f A g r o u p(7 2 )w a s n o t s i g n i fi c antl y tha n A g r o u p (5 6)H o w e v e r，th e t o t a l rem i s s i o n r a t e(C R+P R)f o r p a ti e n t s m a n a g e d wit h 1 F N(A g r o u p，8 9)w a s s t a ti s ti c a l l y s i g n i fi c antl y s u p e r i o r c o m p a r e d t o p a ti e n ts t r e a t e d w i t h o u t I F N(A g r o u p，6 2)(P0 0 5)C o n du s l o n s H i g h e r t u m o r r e mi s s i o n rat e and s a f e c a l l b e a c h i e v e d i n t h e s e p a ti e n ts w i t h a d v anc e d EO C o f F I G O s t a g e me wit h a s c i t e s b y the 1 1 B e o f DDP+VP一 1 6 p r e o p e r a tiv e i n t r a pe r i t o ne al c he mo t h e r a p y Pa t i e n ts wi l l b e n e fit f r o m c o mb i n a tio n wi th I F N【K e y w o r d s】e p i t h e li a o v a r i an c anc e r i n t r a p e r i to n e a l c h e m o t h e r a p y I F N 卵巢癌的治疗是 以手术为主，首次手术后肿瘤 残余灶的大小对预后起到关键性的作用。由于卵巢 癌具有腹膜腔种植及转移的特点，晚期患者居多，常 常合并有癌性腹水，初次手术切净肿瘤(残余灶直 径l c m)较困难，为此，先期化疗在卵巢癌治疗 中逐渐受到重视，在方法上腹腔化疗与静脉化疗相 比具有腹腔内药物浓度 高、有利于治疗癌性播散及 腹水、全身毒 副作用 小等优 势。我们应用 干扰素(伍N)联合顺铂(D D P)、足叶乙甙(v P 一 1 6)术前腹腔 化疗方案，以更有效地杀灭癌细胞，控制腹水和缩小 病灶，提高手术质量和治疗效果。1 资料与方法 1 1临床资料收集 2 0 0 2年6月至 2 0 0 9年 l 2月间 辽宁医学杂志 2 0 1 0年第 2 4卷第 6 我院收治的 3 7例晚期卵巢上皮性癌(F I G O分期 c 期)患者，因治疗方法 不 同随机 分为 2组：1)术前 D D P+、一 1 6+I F N腹腔化疗(A组)2 l例。2)术前 D D P+V P 一 1 6腹腔化疗，未用 I F N(B组)1 6例。年 龄、病理类型及分化、手术方式和临床分期资料分布 均衡，经 X。检验无显著性差异(P 0 0 5)。2组患 者的临床病理特征，见表 1。表 1 2组患者的临床 病理特征 1 2治疗方法先行腹 腔穿刺：术前患者可在 B超 定位监视下，予穿刺点局部麻醉，采用 中心静脉导管 单针穿刺，送入导丝，置人导管，抽 出导丝后皮肤外 妥善固定导管，导管 口以肝素帽密封，每周 以生理盐 水 2 0 m L+庆大霉素 8万 u通导管 2次。腹腔注入 D D P 6 08 0 mg+V P 一 1 6 2 0 0 m g+I F N 6 0 0万 u，先用 I F N，再依次用 D D P、V P 一 1 6。B组(普通化疗组)腹 腔注入药物方案为 D D P 6 08 0 rag+V P 一 1 6 2 0 0 ra g，未用 I F N。根 据 患 者 情 况 用 生 理 盐 水 1 0 0 0 2 0 0 0 m L稀释。注药后 嘱患者改变体位，以利于药液 在腹腔内均匀分布，甚至用头低脚高位，以使药液可 达到上腹腔。2组均每周用药 1次，共用 2次。1 3临床疗效评价 1 3 1 疗效观察治疗 中每周均做全 面检查，包括 妇科检查、B超检查、血液、尿液常规检查，肝肾功能 及血清 C A 1 2 5、C E A等肿瘤标志物检查。观察并记 录肿瘤 的变化及毒副反应。1 3 2肿瘤或腹水 消退标准按 WH O疗效评价标 准。全部缓解(C R)：肿瘤或腹水完全消失；部分缓 解(P R)：肿 瘤或腹水 减少 5 0 以上；疾病无进展(S D)：肿瘤或腹水减少 5 0 以下或不变；疾病进展(P D)；肿瘤或腹水仍继续增多或增大者。以上腹水 或肿瘤变化情况根据 B超结果来测量，总有效率指 CR+PR。1 3 3血清学标志物下降标准 治疗前血清学标 志 物增高者(正 常值 C A 1 2 53 5 U m L，C E A3 4 n r e L)于治疗 后 复查。降至 正 常为 C R；明显下 降为 P R；下降不明显为 S D；有所升高为 P D。1 3 4腹腔化疗后病理形态分析对腹腔化疗后手 术标本进行显微镜下病理形态分析，结果分为 I 级(反应 不 明显)、级(轻 度反 应)、级(中度反 应)、级(重度反应)。I级反应可见癌细胞多形 性与核分裂相，部 分癌细胞变性，癌巢处于增殖状 态。级反应为大部分癌细胞肿胀或 固缩，胞浆空 泡形成，有灶性坏死，无核分裂象，癌巢以变性为主。级反应为多数癌细胞破坏溃解、碎裂以至消失，残 留少量癌细胞，癌巢溃解 或消失。级反应为癌细 胞消失以至瘢痕化。1 4化疗毒性标准依据 WH O急性、亚急性不良反 应分度。血 白细胞(X 1 0 L)减少采用 WHO急性 及亚急性毒性反应分度标准。0度：4 0；I 度：3 0 3 9；1 1：2 0 2 9；l l I：1 0一1 9；I V 度：0 0 5)。2 2肿瘤或腹水消退、肿瘤标志物下降至正常的时 间情况A组 C R为 7 2 与 B组的 5 6 相比较，差 异无显著性(P 0 0 5)。就总有效率(C R+P R)来 看，A组(8 9 )较 B组(6 2)差异有显著性(P 0 0 5)。3讨论 卵巢癌临床发现腹水已预示有腹膜腔的种植及 转移，由于初次手术切净肿瘤(残余灶直径 1 c m)较困难，往往术后腹水很快再 出现。全身化疗控制 腹水的疗效较差，有效率仅 2 0 一 3 0。为此，先 期化疗在卵巢癌治疗中逐渐受到重视l 2 引，在方法上 腹腔化疗与全身静脉化疗相比具有腹腔内药物浓度 高、有利于治疗癌性播散及腹水、全身毒副作用小等 优势。对于晚期卵巢癌合并腹水 的患者，由于腹腔 化疗后腹水得到控制，瘤体有所缩小，患者全身情况 迅速改善，为进一步手术治疗创造了良好条件。3 1腹腔化疗联合用药方案的改进铂类药物是治 疗卵巢癌比较有效的药物，也是 目前理想的腹腔化 疗用药。D D P为水溶性药物，易 于穿透组织间隙和 细胞膜进入肿瘤组织，且 由于腹膜对抗癌药物有弥 散屏障作用，因此 D D P经腹腔给药后，腔内药物的 清除率远低于体循环，从而保证了高浓度 D D P进入 卵巢及腹膜肿瘤的作用部位，腹腔浓度高于血浓度 2 5 8 0倍，而肾脏毒性反应并不增加，D D P在体 内消除最慢，能与血浆蛋 白紧密地结合，且一旦与血 浆蛋白结合后释放很慢 ，故腹腔注入 比静脉用药 更具优点。近年来 D D P与 V P 1 6腹腔联合化疗显 示出较好的疗效。已有研究表明，这两种药物腹腔 给药有协同作用。R e i c h m a n等报道 J，用 D D P与 V P 1 6腹腔用药治疗残余灶较 小的卵巢癌，取得了 2 5 的完全病理缓解。在肿瘤免疫治疗研究 中，细胞因子对肿瘤的抑 制及杀伤起着重要的作用，I F N是生物反应修饰剂(B R M)中的一种重要的抗肿瘤细胞 因子，其抗肿瘤 机制主要为 J：1)抑制肿瘤细胞癌基因表达和 D N A 的合成，从而使肿瘤细胞生长停滞。2)活化淋 巴因 子，增强了 K细胞、N K细胞、单核细胞 的细胞毒活 性。3)诱导肿瘤细胞 的终末分化，在一定程度上逆 转细胞的恶性表型。4)直接抑制肿瘤细胞增殖，并 抑制肿瘤生长 因子的生物合成。5)可 抑制肿瘤 血 辽 宁医学杂志 2 0 1 0年第 2 4卷第 6期 管生成、增殖 和扩散。6)抑制肿瘤病毒 的繁殖，减 少对正常组织的侵害。本研究 中 2组化疗毒副作用 比较差异无显著 性，但 A组控制肿瘤有效率(8 9)明显高于 B组(6 2)。3 2腹腔化疗给药方式的改进腹腔化疗的给药方 式有：1)单针穿刺，系每次腹腔给药均行腹腔穿刺，此法简便、安全，可反复进行，但其并发症有肠穿孑 L、脏器损伤、出血和感染等，近年来有研制腹壁皮下植 入泵装置 以减少并发症，但仍需反复穿刺，给患者带 来一定痛苦。2)导管给药，以往放置的塑料导管常 遇到固定困难、密封性差、腹 水及化疗药外渗、较易 感染或堵塞等问题。我院将中心静脉导管应用于腹 腔化疗，可在术前经单针穿刺置入腹腔，此法操作简 便、安全，有效地避免了反复单针穿刺所引起的并发 症发生率增加，同时又具有密封性好、不易渗漏、不 易感染、不易堵塞的优点。利用 中心静脉导管腹腔 内置管腹腔灌注化疗操作简便、副作用小、适于临床 推广应用。4 参考文献 1 B r i s t o w R E，D u s k a L R，I n b rou N C，a t a 1 A mo d e l f o r p r e d i c tl n g B u c a l o u t c o me i n p a tie n t s w i t h a d v a n c e d o v a r i a n c a r c i n o ma u s i n g c o m p u t e d t o mo g r a p h y J C anc e r，2 0 0 0，8 9：1 5 3 2 2 A n s q u c r Y，L e b l a n c E，C l o u g h K e f a 1 N o a d j u v ant c h c m o th e r a-p y f o r u n r c s e c tubl e o v a r i a n c a r c ino ma：a fr e n c h mu l t i c e n t e r tud y J C anc e r，2 0 0 1，9 1：2 3 2 9 3 V e r g o t e I，We v e r I，T j a l m a W，a t a1 I n t e r v a l d e b u l k i n g s u r g e r y：8 I l alt e r n a ti v e f o r p ri ma r y s u r s d e b u l k in g J S e min S u r g O n c o l，2 0 0 0，1 9：4 9 4 L a g a s s e L D，P r e t o r i u s R G，P e t r i l l i E S，e t a1 T h e m e t a b o l i s m o f (I I)：d i s t r i b u t i o n，c l e a r a n c e，a n d t o x i c i t y J A m J O b s t e t G y n c c o l，1 9 8 1，1 3 9：7 9 1 5 S o n i N，M e r o p o l N J，P e n d y a l a M，e t a 1 P h a s e I and p h a r m a c e k i n e ti e s t u d y o f e t o p o s i d e p h o s ph a t e b y p r o t r a c t e d v o n o U 8 infus i o n i n p a ti e n t s w i t h a d v a n c e d c a l l D e r J ，J o f C l i n O n c o l，1 9 9 7，1 5：7 6 6 E 6 M i k i T，N o n o m u r a N，K o j i m a Y，e t a1 A r a n d o m i z e d s tu d y o n i n t r a v e s i c a l p i r a r u b i c i n(T )c h e mo p rop h y l a x i s o f l e c R r r e n e e a f t e r mms u ro t h r al r e s ro t l o n o f s u p e r fi c i a l b l a d d e r c a n c e r J H i n y o k i k a K i y o，1 9 9 7，4 3(1 2)：9 0 7 (本文编辑刘社民)