促性腺激素治疗男性低促性腺激素性性腺功能减退症的疗效评估.pdf

8 3 6 2 0 0 5年 l 1月第 4 4卷第 1 1期 C h i n J I n t e rn Me d N o v e mb e r 2 0 0 5，V o l 44，N o 1 l 促性腺激素治疗男性低促性腺激素性性腺 功能减退症 的疗效评估 狄福松崔毓桂贾悦【摘要】目的应用人绒毛膜促性腺激素(h C G)和绝经期妇女尿促性腺激素(H MG)治疗男性 低促性腺激素性性腺功能减退症，评价其疗效。方法6 4例低促性腺激素性性腺功能减退症患者中 K a l l m a n n综合征 1 9例，特发性低促性腺激素型性腺功能低下 4 1例，颅咽管瘤手术后性腺功能低下症 4例。3 3例患者采用 h C G 1 5 0 0 I U肌肉注射，每周2次；3 1 例患者采用 h C G 1 5 0 0 I U+H M G 7 5 I U联 合肌肉注射，每周2次。疗程均 6个月以上。结果治疗后所有患者体力改善，体质增强；4 2例患者 出现胡须、阴毛和(或)腋毛。睾丸体积治疗前(3 0 8 2 4 4)ml，治疗后(8 9 25 3 7)m l(P 0 0 1)；血清卵泡刺激素、黄体生成素和睾酮水平有所提高(P0 0 5)；6 6 4患者出现遗精现象，2例有精子 生成。以睾丸体积增大为判断疗效的标准，1 2例无效，5 2例有效，有效率达 8 1 2，h C G+H MG组效 果明显好于 h C G组。结论对男性低促性腺激素性性腺功能减退症患者，用 h C G和 H M G治疗能促 进青春期第二性征发育，体力增加，外生殖器和睾丸进一步发育，并可望部分恢复睾丸产生雄激素和 生成精子两项功能，明显优于以往单纯使用或者过早使用雄激素替代的治疗方案。【关键词】性腺功能减退症；促性腺素类；青春期 Th e a p p M c a fi o n o f g o n a d o t r o p i n i n t r e a t m e n t o f ms l e c e n t r a l h y p o g o n a d i s m DI Fu-s o n g，CU I Y u 一 ，J I A Y u e D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y a n d K e y L a b o r a t o r y，T h e F i r s t A f fi l i a t e d H o s p it a l o f N a n j in g Me d w a l U n i v e r s i t y，N a n j i n g 2 1 0 0 2 9，C h i n a C o r r e s p o ndi n g a u t h o r：C U I r u-s,i，E m a i l：c u i y g n n j m u e d u c n 【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T o o b s e r v e t h e e ffic a c y o f h u m a n c h o r i o n i c g o n a d o t r o p h i n(h C G)and h C G p l u s h u m an me n o p a u s a l g o n a d o t rop i n(H MG)f o r c e n t r al h y p o g o n a d i s m i n mal e p a t i e n t s Me t h o d s 6 4 me n w i t h c e n t r a l h y p o g o n a d i s m w e r e r e c r u i t e d i n t h i s s t u d y，i n c l u d i n g 1 9 p a t i e n t s w i th K all ma n n s y n d r o me，4 1 p a ti e n t s w i t l l i d i o p a t h i c h y p o g o n a d o t r o p h i c h y p o g o n a d i s m(I HH)and 4 p a t i e n t s wit h h y p o g o n a d i s m a f t e r b r a i n s urg e 3 3 p a t i e n t s we r e tre a t e d with h C G 1 5 0 0 I U i n tra mu s c u l a r l y t w i c e a w e e k，wh e reas 3 1 p a t i e n t s w e r e tre a t e d wi th i n tram u s c ular h C G 1 5 0 0 I U p l u s HMG 7 5 I U t w i c e a we e k，f o r a t l e a s t 6 mo n ths Re s u l t s A f t e r tre a t me n t，a l l p a t i e n t s f e l t s t r o n g e r p h y s i c a l l y an d 4 2 6 4 p a t i e n t s d e v e l o p e d b e a r d，p u b e s o r a r mp i t h air T h e t e s t i s v o l u me e n l arg e d s i g n i fi c ant l y(3 0 82 44)m l V S(8 9 25 3 7)m l，P0 0 0 1 ，and s e r u m f o l l i c l e-s ti mu l a ti n g h o r mo n e，l u t e i n i z i n g h o rm o n e an d t e s t o s t e r o n e c o n c e n tra t i o n s we r e h i g h e r s i g n i fi c an t l y than tho s e b e fo r e t r e a t m e n t(P 0 0 5)。一组 3 3例患者，采用 h C G 1 5 0 0 I u肌肉注射治疗，每周 2次，疗程(1 1土 5)个月；另 一组 3 1 例患者，采用 h C G 1 5 0 0 I U+H M G 7 5 I U联 合肌肉注射治疗，每周 2次，疗程(1 0土 3)个月。所 有病人疗程均 6个月，2 9例患者 1 年。疗程长 短在两组 之 间没有统 计学 差异，P0 0 5。使 用 WH O标准化的睾丸计测量睾丸大小，即形同睾丸的 椭圆状木质睾丸模型，计 1 2枚，其标号为：16、8、1 0、l 2、1 5、2 0、2 5 m l。有生育力 的中国男子睾 丸容 积平均为(1 9 5土 3 3)I I l l，范围 1 5 2 6 ml。睾丸测 量固定由第 1 作者在门诊男科检查室进行，使用同 一套睾丸计。患者治疗前和治疗后每6个月测量 1 次，计算睾丸总体积(两侧睾丸体积之和)。从睾丸 大小判断治疗有效性的方法：治疗前单侧睾丸体积 如 1 3 m l；治疗前单侧睾丸体 积如 1 5 ml，治疗后增加 1 倍 以上(31 0 I I l 1)；治 疗前单侧睾丸体积 5 I Ill，治疗后增加 0 5 倍以上(17 5 I Il 1)，视为治疗有效。净增睾丸体积(II l1)=治疗后的睾丸总体积 一 治疗前的睾丸总体积。睾丸 体积净增百分率()=净增睾丸体积 治疗前睾 丸总体积 1 0 0。3 血激素测定：采用放射免疫方法(D P C试剂)测定 F S H、L H、睾酮和 E ，每 6个月测量 1次。R I A 测定血清 F S H、L H、睾酮和 E 的灵敏度分别为 0 1 0 ml U L、0 1 2 m l U L、0 2 8 n m o l L及 0 0 2 4 p m o l L；批 内 C V分别为 5 5、4 5、2 0 及 3 7 ；批间 C V分另 0 为 7 1、6 6、8 0 及 6 8。4 统计学方法：数据资料以 面土s 表示，组 间比 较采用 t 检验和 x 检验。结 果 1 临床症状改善：所有病人经 6个月 以上的治 疗后，自觉体力改善，体质增强，6 4例中4 2病人出 现胡须、阴毛和(或)腋毛，均有夜间阴茎勃起现象。治疗 6个月以上，睾丸大小有 明显增加。从睾丸大 小变化 进 行分 析，5 2例 有效，l 2例 无 效，有 效率 8 1 2。两组 比较发现，h C G+H MG治疗 的效果显 著好于单纯 h C G治疗组(表 1)。h C G组中 1 2 3 3 (3 6 3)、h C G+H MG组 中 2 3 1(6 5 )患者治疗 6个月后，患者 自觉效果不满意，改用长效睾酮治疗(十一酸睾酮注射剂)；雄激素治疗 3个月后均出现 第二性征发育，但睾丸未见显著变化。2 血清激素变化：6 4 例男性低促性腺激素性性 腺功能减退 的患者，治疗前血 清 L H(1 2 8土1 2 4)I U L、F S H(1 6 3土1 3 0)I U L、睾酮(1 2 1 土1 2 2)表 1 6 4例患者治疗前后睾丸大小变化及治疗 有效率的比较(牙s)组 别例 数 嵩 注：与本组治疗前比较，P 0 0 5，P 0 O l；与 h C G组比较，P 0 0 5P 0O1 维普资讯 http:/ 中华内科杂志 2 0 0 5年 l 1月第 4 4卷第 l l期C h i n J I n t e rn Me d。N o v e m b e r 2 0 0 5，V o l 4 4。N o 1 1 n m o L、E，(1 94-5 1)p m o L均低于正常；治疗后血 清睾 酮(6 7 83 0 7)n m o L、E 2(3 8 2 11 1 4 5)p m o l L，升高 明显(P0 O 1)。两组 比较，治疗 后 h C G+HMG治疗组的 F S H水平显著高于 h C G治疗 组(P 0 0 5，图 1)。口 治疗前 治疗后：，广Ll I 0 1 2 i 8 盏 粪 鲁0 h C G 组 h CG+HMG组h CG组h CG+HMG组 U 疗 丽 I _ 疗后 一 i I，一 h CG组 h CG+HMG 组hCG组h CG+HMG组 1 2 ，曩 呈 =。詈 。6 O 旨 遗 4。*2 0 一 目 0 图 1 6 4例男性低促性 腺激素性性 腺功能 减退症患者 治疗后血清激 素水平变化 3 精液常规检查变化：6 4例患者治疗前均无遗 精现象，在门诊也取不到精液样 品进 行精液分析。治疗6 个月时，有 6 例(9 3)患者发生遗精现象，均在 h C G+H MG治疗组，其中 2例能通过手淫方法 获得精液，进行精液常规检查：其一为 1 8岁 I H H患 者，精液量 2 0 m l，呈碱性，精子数 6 81 0 ml，活率 2 8 ，精子形态正常占4 5 ；另一为 2 5岁 K a l l m a n n 综合征患者，精液量 1 5 m l，呈碱性，精子数 4 2 0 1 0 m l，活率 3 2，精子形态正常者占6 8；其他患 者在门诊时未能取到精液。讨 论 男性低促性腺激素性性腺功能减退症特征是继 发于促性腺激素不足，这可 以是垂体或下丘脑 的器 质性 原 因 或 功 能 性 缺 陷 所 致 引。本 组 1 9例 K a l l m a n n 综合征和4 1 例 I H H均已排除下丘脑 垂体 区占位性器质性病变，垂体前 叶除促性腺激素不足 外，其他功能完整，并经性染色体检查等排除原发性 睾丸疾病，诊断成立。4例颅咽管瘤患者，经手术(3 例)或 刀治疗(1 例)后，性腺发育不 良，也是垂体 促性腺激素不足所致。低促性腺激素性性腺功能减退症应 给予治疗，否则长期雄激素不足会在代谢、心理方面产生不良 影响。对于 K a l l m a n n 综合征和I H H病人，采用黄体 生成素释放激素脉冲式注射泵皮下注射治疗较符合 生理，国内张桂元等 刮首先开展研究，我们也做 了 一些临床研究，有效率达 8 6 8 J。本研究采用每 周2次肌肉注射h C G和 h C G+H M G方案，使患者全 身情况和精神状态得 到明显改善，第二性征进一步 发育，促性腺激素和性激素水平升高，睾丸容积增 大，有效率达 8 1 2 。有部分患者(2 1 8)用 h C G 和 h C G+H MG治疗 6个月后，自觉效果不满意，难 以长期 坚持，改用长效 雄激素治疗。本研究发现，h C G治疗组睾丸增大远不及 h C G+H M G治疗组，血 清睾酮和 E 水平升高也不及后者。治疗后 9 3 的患者有遗精，2例患者获得精子生成的能力。表 明在治疗低促性腺激素性性腺功能减退患者时合并 使用 H M G效果更好。国内外现在已经有商品化的 基因工程合成的纯 F S H，与 h C G合并使用，能达到 更好的预期效果，值得推荐。男性低促性腺激素性性腺功能减退症也可以用 长效睾酮替代治疗，有作者_ 9 提出对青春期的 I H H 患者，用长效睾酮治疗，第 1年 5 0 m s 月，第 2年 1 0 0 m s 月，以后 2 5 0 m s 月，这种方法 是为了给患 者身高和第二性征逐渐发育至成人型，但不能使睾 丸发育达到预期效果。为了促使睾丸发育，使其制 造雄激素和精子生成两个功能都得以获得，应首先 考虑用 G n R H脉冲治疗或 h C G+H MG治疗 1 0,1 1 。参考文献 1 葛秦生，主编临床生殖内分泌学北京：科学技术文献出版 社，2 0 0 1 7 2 9-8 1 8，8 9 4-9 1 8 2 王心如，周 作 民，主编生 殖 医学 北 京：科 学 技 术 出 版社，2 0 0 4 3 S i l v e i r a LF，Ma c C o l l Gs，B o u lo u x PMHy p o g o n a d o t r o p i c h y p o g o n a d i s m S e mi n Be p r o d Me d，2 0 0 2，2 0：3 2 7-3 2 8 4 张桂元，贾孟青，赵金 来，等正常 男子及特发性 低促性 腺激 素 型男性性腺功能低下症 患者 自动注射泵 L HR H的反应中华 内 分泌代谢杂志，1 9 8 7，3：7 9 5 张桂元，周学瀛，王欧力，等男性 特发性低 促性腺激 素型性 腺 功能低下症的功能与治疗中 国医学科 学院学报，1 9 8 3，5：3 8 7-3 9 2 6 张桂元，贾孟青，颜文清，等脉冲式 注射 L HR A诱发特发性性腺 功能低下症病人的精子生成 生殖与避孕，1 9 8 9，9(4)：1 O-1 3 7 狄福松，朱安，崔毓桂，等 黄体生成素释放激素脉冲式皮下注 射治疗 K a ll m a n n征一例 南京 医学院学报，1 9 9 1，1 1：1 6 5 8 狄福松，崔疏桂，贾悦，等脉冲式皮下注射黄体生成素释放激 素治疗男性促性腺激素缺乏症(附 1 4例报道)生殖医学杂志，2 0 0 4，1 3：1-4 9 S i z o n e n k o P C1)e l a y p u b e r ty a n d h y p o g o n a d i s mI n：Wa s s J AH，6 4 2 O (1 n H 一 *I 髂目 维普资讯 http:/ 2 0 0 5年 1 1 月第4 4 卷第 1 1 翅C h i n J I n t e rn M e d,N o v e m b e r 2 0 0 5,V o l 4 4,N o 1 1 S h ale t S M e d s O x f o r d T e x t b o o k o f En do c r i n o l o g y a n d Di a b e t e s Ne w Yo r k：Ox f o rd U n i v e r s i t y P r e s s I n c，2 0 0 2 1 0 3 5-1 0 4 6 1 0 S ty n e DT r e a t me n t o f d e l a y e d p ub e r t y I n：Gr e e n s p a n F S，Ga r d n e r DGe d s Ba s i c c l i n i c a l e n d o c r i n o l o g y 6 e d i t i o nS t a n f o r d：Ap p le t o n LB n g e P r e s s2 0 01 56 4-5 6 6 1 1 De p e n b u s c h M，v o n Ec k a r d s t e i m S，S i mo n i M，e t a1 Ma i n t e n a n c e 8 3 9 o f s p e r ma t o g e n e s i s i n h y p o g o n a d o t r o p i c h y p o g o n e d al me n wi t h h u ma n c h o fi o n i c g o n a d o tr o p in alo n e Eu r J E n d o c r i n o 1 2 0 0 2，1 4 7：61 7-6 2 4(收稿 日 期：2 0 0 5-0 3-1 0)(本文编辑：侯鉴君)造血干细胞移植后合 并 中枢神经 系统真菌感染 一例 殷 宇明 刘代红黄晓军 造血干细胞移植(S C T)患者由于免疫功能低下，大量使 用广谱抗生素以及免疫抑制剂使得其真菌感染的机会大于 其他患者。侵袭性真菌感染(I F I s)的比例在逐年增高，发病 率为 1 4 3 2【1 ，但其中累及中枢神经系统(C N S)的感 染少见 感染率为 2 5 和 3 2 。本院报道 1例 S C T后 患者 C N S合并 I F l s。目前国内尚未见到有类似报告。患者女，1 9岁。2 0 0 4年 2月 1 9日诊断为非霍奇金淋巴 瘤(N H L，I V A期)。患者于 7月 7、8日接受供者为其母亲、H L A配型 3 6位点相合的异基因S C T。患者移植后 6 d出现右侧头痛、发热，神经系统未见异 常，血象 WB C 0，经验性治疗用脂质体两性霉素 B(A MB)2 5 m g d；移植后 1 8 d右侧鼻腔堵塞、右面颊肿胀麻木，右侧听 力及视力下降，头部 MR I 提示右颞叶病灶，胸部 C T无异常，调整 A MB至5 0 mg d；移植后 3 2 d时右眼失明，右眼球活动 受限，调整 A MB至 1 0 0 m g d；移植后 3 4 d复查头部 MR I 见 病灶有扩大；移植后 3 9 d行立体定向活检取病灶组织，于活 检脑组织压片及病理切片中见到大量霉菌孢子及少量有隔 菌丝(似曲霉菌)，但活检后真菌培养阴性，临床诊断为 C N S 真菌感染，曲霉菌感染可能性大；移植后 4 3 d起右侧鼻腔堵 塞、头痛及面颊肿胀明显减轻，右眼球活动仍受限；移植后 5 3 d血肌酐达 1 8 8 5 p,m o VL；移植后 5 5 d 停用脂质体 A MB，改用伏立康唑，首 日剂量6 0 0 mg，次 日起维持剂量4 0 0 m g d；移植后 5 7 d加用卡泊芬净；移植后 5 9 d右眼球活动受限明 显改善，右眼睑可以轻微抬起，视物清晰；移植后 7 4 d复查 头部 MR I 见病灶有明显缩小。此期间血象 WB C由(4 0 5 0)X1 0 L降至(2 02 4)1 0 L，血小板由(2 22 9)X 1 0 L降至9 X 1 0 几，对症输血小板后移植 7 0 d以后逐渐 上升至(5 0 6 0)X 1 0 L。肝功能正常，血清肌酐逐渐降至 正常；移植后 7 7 d停用卡泊芬净，以伏立康唑维持治疗共用 药 1 3 3 d；目前患者体温正常，无头痛，右鼻腔堵塞及右面颊 肿胀症状完全消失，右耳听力及右眼球活动度恢复正常，右 作 者单位：1 0 0 0 4 4北京大学人 民医院血 液病研究所(第一作 者 现在北京市道培医院 1 0 0 0 4 9)通信作者：黄晓军，E ma i l：x j h r r n m e d ma i l c o m c a 病 例 报 告 眼睑可抬起至接近正常，血象白细胞(3 0 3 5)1 0 L，血 小板(6 o 7 0)1 0 L，肝肾功能正常。复查头部 MR I 病灶 完全消失。讨论I F I s 是 S C T后患者死亡率较高的感染合并症，其 中以曲霉菌为主要致病菌，约 占S C T患者的4 一1 0。累 及 C N S后，明确诊断后 1 0 0 d总存活率2 0 5 0。S C T后 C N S真菌感染的诊断非常困难，很多确定的诊断是依靠患者 死后的尸检。本例患者经过脑组织活检确诊 C N S真菌感 染，治疗难度大，预后差。氟康唑 的脑脊 液 药物 浓 度是 血 浆浓 度 的 7 0 8 4 3，但抗菌谱窄。伊 曲康唑在脑脊液 中测不到浓度。A MB应用广泛，但是需要有足够的疗程而其肾脏毒性限制 了它的长期足量应用；而且，A MB进入 C N S的透过度极低，在脑脊液中的浓度为 0，这些因素都影响了药物的使用。伏立康唑能轻易地透过血脑屏障，在 C N S中(脑脊液和 脑组织)产生杀真菌的药物浓度，相比于其他抗真菌药物具 有很明显的优势。伏立康唑使用后 11 0 h的脑脊液浓度 平均值 0 6 5 m g L，脑脊液与血浆浓度比是 0 2 21 0 0(中 位值 0 4 6)。伏立康唑剂量与脑脊液浓度呈线性关系，而且 亲脂性保证了它在脑组织 中的浓度要高于脑脊液浓度。通 常情况下伏立康唑能被很好地耐受，使用安全。本例患者在 治疗期间出现的惟一副作用是外周血象的短暂下降，属于伏 立康唑对造血系统的正常影响。本例患者应用伏立康唑 1 3 3 d，未出现其他副作用，因此保证了长达数月的抗真菌疗 程，治疗效果令人满意。志谢感谢 北京协 和医院王爱霞教授给予 的指导 参考文献 1 Ma n KA，Ca r te r RA，C r i p p a F，e t a1E pid e mi o l o g y an d o u t c o me o f mo u l d i n f e e t i o n s in h e ma t o p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l an t rec i p i e n t s Cl i n I n f e c t Di s，2 0 o 2 3 4：9 O 9-9 1 7 2 Fu k u d a J，B o e e k h M，Ca r t e r RA，e t a1 Ri s k s and o u t c o me s o f i n v asi v e f u n g al i n f e c tio n s i n rec i p i e n ts o f a l l o g e n e i c h e ma t o p o i e t i c s t e m c e ll t r a n s p l an ts a f t e r n o n my e l o a b l a t i v e c o n d i t i o n i n g Bl o o d，2 0 o 31 0 2：8 2 7-8 3 3(收稿 日期：2 0 0 5-03-2 3)(本文编辑：李敬东)维普资讯 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