非甾体抗炎药的镇痛作用机理.pdf

非甾体抗炎药的镇痛作用机理Cashman JN摘要?非甾体抗炎药(NSAID)的镇痛作用不仅源于抑制周围前列腺素的合成,还包括其它一些中枢和外周作用机制。环氧合酶-1(COX-1)和 COX-2 是两种不同结构的环氧合酶,其中 COX-1 存在于正常细胞中,而 COX-2 在炎性细胞中产生。对 COX-2 的抑制,很可能是NSAID 镇痛作用的基础。此外,有些 NSAID 还抑制脂氧合酶产生疼痛的代谢物。对 G蛋白介导的信号转导的干预是 NSAID 镇痛作用的又一基础。越来越多的证据表明,NSAID 还具有中枢作用,这种中枢作用可能是由内源性阿片肽介导或阻断 5-HT 的释放而产生的。关键词?非甾体抗炎药;镇痛作用;中枢和外周作用1?组织损伤、炎症及疼痛的传导1.1?疼痛的信号及调节引起组织损伤的有害刺激总是伴随着大量炎症介质的释放。其中一些炎症介质直接刺激周围伤害感受器,其它介质敏化伤害感受器,降低刺激阈,但并不引起神经元的放电。急性损伤信号沿两类传入神经纤维传导,临床表现为两种显著不同的疼痛。沿有髓的A-?神经纤维快速传导的第一锐痛(20 m?s-1),沿无髓的 C神经纤维慢速传导(0.5 2.0 m?s-1)由机械、热和化学刺激引起的第二钝痛。对周围伤害感受器的刺激增加了背角中神经肽如P 物质和兴奋性氨基酸如谷氨酸盐的释放,伤害感受的信息沿着脊髓丘脑树传向丘脑,在丘脑腹侧二级神经元和三级神经元的突触将伤害感受的冲动直接传至感觉皮层,最终形成痛觉。在一定程度上痛觉的内源性调节可起到促进或抑制的作用。控制这种调节可以在 CNS内或在CNS 外的周围传入神经末梢。1.2?与组织损伤有关的化学介质炎性介质对感受伤害的神经元的作用方式有两种,或是直接偶合于细胞膜受体,如特定的离子通道(氢离子、三磷酸腺苷、5-HT),或是通过细胞内的第二信使的间接作用,如作用于?2受体的缓激肽,细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子),二十碳酸 前列腺素和白三烯(LT)B4,LTD4,作用于 H1受体的组胺,作用于 5-HT1受体的 5-HT。有些化学介质可能作用于神经元的其它部位控制受体蛋白质,如离子通道的表达或是控制其它细胞释放介质。此外,许多炎性细胞表达周围神经末梢释放的神经肽(如P 物质、降钙素)的受体。对周围伤害感受器的刺激增加了兴奋性氨基酸的释放,如作用于 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的谷氨酸盐。其它的一些介质如血小板激活因子(PFA)作用于血管及炎性细胞,引起持续的小动脉血管舒张。前列腺素是重要的炎性介质,它可以引起痛觉过敏。抑制前列腺素的生物合成被认为是非甾体抗炎药(NSAID)的镇痛基础。2?非甾体抗炎药对周围抗伤害感受的调节2.1?花生四烯酸前列腺素的产生依赖花生四烯酸的释放,花生四烯酸是许多酶作用的底物,环氧化和脂氧化是其氧化代谢的两条主要途径。环氧合酶催化氧化花生四烯酸为前列腺环素。脂氧合酶催化底物过氧化产生直链的过氧化氢二十碳四烯酸(HPETE),进一步转化为羟基二十碳四烯酸(HETE)和白三烯。环氧合酶和脂氧合酶两条途径都能产生引起疼痛的代谢物。HETE 是?294?ForeignMedical Sciences Section onPharmacy?1997 Oct;24(5)高度趋化性的,而LTB4是多形核白细胞有效的趋化因子,直接刺激伤害感受器。前列腺素类化合物通常不直接刺激伤害感受器,而是使其对机械刺激及其它一些感受伤害的化学介质如缓激肽和组胺敏化。在急性炎症中观察到的痛觉过敏与 E 系列的前列腺素有关。在这些炎症条件下前列腺素 E2(PGE2)是主要的二十烷酸类物质,与其它介质协同致敏传入神经末梢的感受器,产生炎症疼痛。2.2?对环氧合酶的抑制2.2.1?环氧合酶抑制剂的分类?NSAID 抑制前列腺素内过氧化生物合成途径的一步或多步,这是阿司匹林类药物总的特性,被认为是它们镇痛作用的基础。环氧合酶抑制剂至少分为以下三类:(1)产生快速可逆性竞争抑制的药物;(2)产生快速可逆性非竞争抑制(自由基捕获)的药物;(3)产生不可逆性的时间依赖性灭活的药物。当底物的类似物与酶的结合常数与底物类似,而不生成产物时,就产生竞争性抑制,某些药物如甲芬那酸、氟芬那酸、舒林酸、布洛芬就是这种作用方式。Lands 认为,炎性机能失调出现的脂类过氧化物引发一个自由基链反应,此反应使环氧合酶连续生物合成更多的过氧化物。这样,花生四烯酸代谢过程中产生的氢过氧化物对刺激环氧合酶活力表现一种正反馈。自由基清除剂和抗氧化剂以可逆性非竞争方式阻断这种过氧化反应。扑热息痛通过这种机理阻断前列腺素合成。阿司匹林能不可逆地灭活环氧合酶,而不影响过氧化酶的活性,其它NSAID 产生不可逆抑制的机理不同于形成无活性乙酰化酶的机理。吲哚美辛和氟比洛芬等药物的作用是减小而不是破坏催化活性。2.2.2?COX-1 和 COX-2?两个环状的内过氧化物 PGG2和 PGH2是由花生四烯酸合成各种前列腺素的中间体。前列腺素内过氧化酶(PGH 合成酶)是一个位于细胞膜上分子量为71 ku 的糖蛋白,催化花生四烯酸生成前列腺素。PGH 合成酶既有双氧化花生四烯酸的作用(环氧合酶活性),也有还原氢过氧化物酶的功能(过氧化物酶活性)。过氧化物酶催化PGG2转化为PGH2。现在已经知道PGH 合成酶由 2 个基因编码,并确定了环氧合酶的两种形式 COX-1和 COX-2。COX-1 和 COX-2 是结构不同的蛋白,只有60%的同源性,COX-1是在正常、静态条件下产生的普遍存在的形式,也是正常细胞的组成蛋白。它对调节细胞内环境稳定的前列腺素的产生很重要。COX-2 是酶的诱导形式,在组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中表达,因此在炎症过程中起重要作用。对 COX-2 的抑制是 NSAID 镇痛作用最可能的机理,选择性 COX-2 抑制剂可能产生镇痛作用而副作用很小,目前这方面的研究引起人们浓厚的兴趣。选择性 COX-2 抑制剂已经被用作工具来考察花生四烯酸的这条代谢途径对炎症的作用。但在某些研究中,选择性 COX-2抑制剂未显示出镇痛作用,而选择性 COX-1 抑制剂表现 了明显 的镇痛 活性。尽管 如此,NSAID对 COX-1 和COX-2的抑制比有可能决定副作用的大小。NSAID 如阿司匹林和吲哚美辛,对 COX-1 与 COX-2 的抑制比大于 1(即对COX-1 抑制较强)其临床副作用大于布洛芬,后者抑制比小于 1。酮洛芬、萘普生,双氯芬酸的抑制比居中(约为 1)。必须指出,对 NSAID的比较只有在相同的细胞体系才准确。美洛昔康是一个正在研究的 NSAID,相对专一的作用于 COX-2,据报道该化合物在推荐剂量下对肠、肾和肝的副作用很小。2.3?对脂氧合酶的抑制脂氧合酶途径产生的其它一些花生四烯酸代谢物也可能产生疼痛。在炎症部位已检测到LTB4和 12-HETE。这两种物质都对白细胞有趋化作用,能降低痛阈,刺激伤害感受器。而双氯芬酸和吲哚美辛都减少白细胞产生LT。2.4?非抑制前列腺素合成的作用2.4.1?干扰细胞膜过程?NSAID 干扰各种细胞膜过程。细胞膜表面的受体是传递生理信息?295?国外医学药学分册?1997 年 10 月?第 24卷 第 5 期的重要部分。细胞膜受体与膜内表面的信号转导成分偶合,其中许多转导分子是 G 蛋白,它一旦被结合了激动剂的受体所激活,就可通过生成第二信使如 cAMP 和 cGMP 改变许多效应子(如磷酸酯酶、腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶等)的活性,从而影响细胞功能。NSAID 能进入脂质双层,阻断信号转导。3?非甾体抗炎药对中枢抗伤害感受的调节传统观念认为 NSAID 完全是通过抑制前列腺素合成这样一个周围作用机理起作用的。现在,越来越多的证据表明 NSAID 还具有中枢作用。3.1?中枢抗伤害感受的体内证据动物实验中NSAID 能在中枢神经系统产生镇痛作用的证据包括注射疼痛物质后的行为反应及测量 CNS 对电刺激的诱导活性。腹膜内注射福尔马林和乙酸后,动物的行为反应具有双相性,短暂的快速反应提示中枢作用机理,而迟发的痛觉过敏表明疼痛继发于炎症。在这个动物模型中,阿司匹林和吗啡表现了几乎相同的快速应答的时效关系。Carlsson 等发现大鼠对周围伤害感受传入的电刺激的丘脑应答可被阿司匹林和扑热息痛剂量依赖性抑制,纳洛酮不能逆转这个反应。用相同的大鼠模型,Jurna 等发现吲哚美辛、布洛芬和双氯芬酸对诱导活性产生剂量依赖性抑制,认为是中枢镇痛作用。3.2?中枢抗伤害感受的临床证据对志愿者及截瘫患者的电生理研究表明,NSAID 能在 CNS 内产生某些镇痛作用。然而用躯体感觉诱导电位来评估镇痛效果是否可靠,还值得探讨。3.3?中枢抗伤害感受的可能机理对NSAID 的中枢作用已有许多不同的机理解释,一种解释认为 NSAID 阻碍前列腺素的合成或干扰伤害感受系统的介质和调质的作用;另一种解释认为中枢作用可能部分是通过内源性类阿片活性的肽或阻断 5-HT 的释放或抑制兴奋性氨基酸及 NMDA 受体产生的。3.3.1?中枢前列腺素的合成?NSAID 抑制中枢前列腺素合成的证据是许多这类药物减少了体内 CNS 的 E-和F-系列前列腺素的合成;双氯芬酸、吲哚美辛和萘普生已显示出剂量依赖性抑制,双氯芬酸还可减少丘脑中前列腺环素的生成。3.3.2?类阿片活性机理?对人和动物研究表明,NSAID 的抗伤害感受作用包含了中枢类阿片活性机理。在动物模型上,双氯芬酸和酮咯酸的抗伤害感受作用可被纳洛酮逆转。还不能确定在自然界中双氯芬酸与类阿片作用机理是直接的还是间接的。据报道赖氨酸的乙酰水杨酸和双氯芬酸能减少人的海洛因戒断症状,这似乎包含了直接的药理作用。3.3.3?5-HT 机理?很多证据都表明 5-羟色胺能机理同抗伤害感受的作用有直接的关系。双氯芬酸能减少脑干和脊髓的 5-HT 及 5-羟基吲哚乙酸水平。在动物实验中,预先给予色胺酸羟基化酶抑制剂对-氯苯丙氨酸,能有效对抗双氯芬酸的抗伤害感受作用,提示双氯芬酸能激活下行 5-HT 路径而引起抗伤害感受作用,这可能是 5-HT2受体而不是 5-HT1受体介导的。3.3.4?NMDA/兴奋性氨基酸机理?在大鼠模型中,有害刺激导致脊髓微透析液中兴奋性氨基酸谷氨酸 盐和天冬氨 酸盐水平 的增高。Malmberg及其同事给动物沿脊柱注射阿司匹林、S(+)布洛芬及酮咯酸,都能拮抗脊柱谷氨酸盐或 P 物质受体活化产生的痛觉过敏。预先给双氯芬酸和 S(+)布洛芬都能减少 NMDA 活化产生的痛觉过敏。3.4?NSAID 产生的镇痛作用NSAID是一类弱酸性的、高度亲蛋白的化合物,通常是羧酸或烯醇酸衍生物。它们的镇痛作用并非源于一个简单的共同机理,即抑制前列腺素的合成。NSAID的另外的镇痛作用是与抑制前列腺素合成产生的镇痛作用叠加的,这些附加的镇痛作用对不同的化合物表现不同程度。因此一些研究者考虑 NSAID 的镇痛作用并不仅仅依?296?ForeignMedical Sciences Section onPharmacy?1997 Oct;24(5)赖于其抗炎作用,这两种作用是有联系的,为了证实临床疗效取决于镇痛和抗炎作用之比,McCormack 和Urquhart 计算了许多 NSAID 的解离指数,解离指数是由药物在炎症模型上的平均效能除以其在疼痛模型上的平均效能计算得到的。经统计分析表明,解离指数与一系列NSAID 的临床疗效高度相关。4结论那种认为组织损伤引起前列腺素释放,通过刺激伤害感受的传入,引起不同介质作用,产生痛觉过敏的观念现在看来过于简单,很可能NSAID表现出的镇痛作用不仅仅来自于周围抑制前列腺素的合成,还包含了很多其它外周和中枢作用机理。引入解离常数的概念,有可能对这类药物镇痛作用进行分类,但这种分析需进一步优化。?Drugs,1996;52(Suppl 5):14 23(英文)?李?英节译?董永明校?(1997-01-04 收稿)腺 苷 A2A受 体 的 药 理 学Ongini E et al摘要?由不同类哺乳动物克隆获得的腺苷 A2A受体被生理浓度的腺苷激活,进而刺激cAMP 与其它介质的形成。嗜中性白细胞、血小板和血管中均发现这类受体,中枢神经系统中某些细胞内含量尤其丰富。尾状核中它们与多巴胺 D2受体共存,A2A受体的兴奋造成D2受体介导的神经传递的减低。作用于A2A受体的药物,可用于修饰对神经和精神疾病有重要关系的多巴胺能神经传递。本文论述了近期开发的 A2A受体拮抗剂怎样用来阐明被A2 A受体调节的生理和病理过程。A2A受体是药物开发的重要靶。关键词?腺苷A2A受体;腺苷受体亲和力;黄嘌呤化合物;腺苷 A2A受体拮抗剂1?腺苷 A2受体抑制 cAMP 形成的腺苷类似物的相关活性不同于刺激 cAMP 形成的化合物的活性。据此,提出 A1和 A2两种腺苷受体亚型。兴奋型受体亚型A2几乎遍布于所有被测组织,但一般只有完整细胞才能检测到 A2受体介导的 cAMP形成。研究人、小鼠、猫和小沙鼠发现,A2A受体主要分布于脑中多巴胺富集区。近期发现,少量A2A受体亦分布于海马和皮层中。大鼠和人脑中A2A受体 mRNA 的分布与受体分布紧密相关。有趣的是,A2A受体的胞内定位与多巴胺 D2受体的位置也紧密相关。不同外周组织也发现腺苷A2A受体。A2A受体mRNA 在肾脏肾乳头部位特别丰富。由嗜铬组织派生的 PC12 细胞,具有丰富的A2A受体,药理学证明和 RNA 印迹法(northern blot)分析也显示不同血管、血小板和多形核白细胞中存在A2 A受体。腺苷和多巴胺具有功能性相互作用现已清楚,纹状体苍白球神经元表达出以拮抗剂模式起作用的腺苷A2 A受体和多巴胺 D2受体。腺苷 A2A受体的兴奋性减低了 D2受体激动剂与纹状体中 D2受体的亲和力。在 COS-7 细胞上瞬时共表达出 A2A和 D2受体时并没有发现相互作用,似乎不依赖于两种受体分子间的直接相互作用。两种受体在第二信使水平可以相互作用,因为 A2A受体兴奋时激活腺苷酸环化酶,而D2受体兴奋时则抑制这种酶。A2A和 D2受体的相互作用不仅改变了它们的特性,而且也改变了递质的释放水平,以及改变了早期基因的表达。实际上 A2A受体激动剂本身没有活性,这些受体控制 GA-?297?国外医学药学分册?1997 年 10 月?第 24卷 第 5 期