慢性咳嗽高敏感综合征.pdf

7 8 2 生堡箜堕塑哩哩苤圭!生!旦筮!鲞箜!塑!i!翌曼!也!望i!：Q!坚!兰：!：!：型!：!慢性咳嗽高敏感综合征张丽孙铁英慢性咳嗽(c h r o n i cc o u g h)是指以咳嗽为唯一症状或主要症状、时间超过8 周、胸部x 线检查无明显异常者，主要已知病因包括咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽及上气道咳嗽综合征等。“。流行病学资料显示。2。5J，慢性咳嗽的发病率高达3 3 1 8，其中7 4 6 的慢性咳嗽病因不明、各项辅助检查(血液检查、x 线胸片、鼻窦c T、肺功能、支气管激发试验和2 4 小时p H 值监测等)均阴性、经验性咳嗽治疗无效，并严重影响了患者的生活质量和心理素质，已成为临床中亟待解决的问题。近期有关研究结果显示，这一类型的咳嗽与咳嗽反射敏感性增高相关，因此，M o r i c eL 6o 提出了“慢性咳嗽高敏感综合征(c h r o n i cc o u g hh y p e r s e n s i t i v i t ys y n d r o m e，C C H S)”这一名词，以致力于解决上述问题。现将C C H S 的发展历史、发病机制、临床表现及评估方法、治疗进展等进行综述。一、C C H S 命名的提出和发展2 0 世纪8 0 年代，I r w i n 等7。首次描述了慢性咳嗽的评估和诊治流程。但随着该流程的应用，1 2 4 8 的慢性咳嗽患者并不能被归纳其中，因此有学者提出了“慢性特发性咳嗽(c h r o n i ci d i o p a t h i cc o u g h，C I C)”的概念8o。1 9 8 7 年M o r i c e等”o 发现，服用血管紧张素转化酶抑制剂(a n g i o t e n s i nc o n v e n i n ge n z y m ei n h i b i t o r s，A C E I)的患者可出现慢性咳嗽，停药后咳嗽消失，相关研究结果证实，慢性咳嗽患者存在咳嗽反射的上调。此后一系列的研究结果显示，C I C 患者均具有增强的咳嗽反射“，可被归纳为具有共同临床特征的一类综合征1，因此，2 0 1 0 年M o n c e。6o 首次提出“C C H S”这一名词，将慢性咳嗽由不同疾病的共同临床表现，转换为合并许多表型的一种疾病。二、C C H S 的发病机制气道的咳嗽感受器受到刺激后被激活，经迷走神经将冲动传人脑干咳嗽中枢，再经传出神经活化相应的肌群产生咳嗽，这一过程称作咳嗽反射J。C C H S 强调的是咳嗽敏感性增高，可发生于咳嗽反射过程的任一阶段。1 咳嗽敏感性的生物学差异：不同研究结果显示o l z-t s ，男性和女性在青春期前、青春期早期具有相似的咳嗽敏感性，但随着年龄的增长，女性在吸入辣椒素、柠檬酸或酒石酸后咳嗽敏感性显著高于男性对于上述生物学差异，目前并没有确切的理论依据。B e c k l a k e 和K a u f f m a n n”o 考虑与生物特性(如免疫、激素等)、自然或社会属性相关，而D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 1 0 0 14 9 3 9 2 0 1 4 1 0 0 2 1作者单位：1 0 0 7 3 0 卫生部北京医院呼吸与危重症医学科通信作者：孙铁英，E m a i l：s u n t i e y i n 9 3 h o t m a i l c o n综述M o r i c e _ 1 2 1 以自然进化论，即咳嗽可保护妊娠期间的有害吸入，来解释女性的咳嗽敏感性增高发生于青春期后期及以后时期。但上述情况并不具有普遍性。M o f i c e”o 在一群相似的志愿者中，并未发现在性别上的显著区别，因而需要更多数量的志愿者及实验研究来验证这一现象。2 咳嗽感受器敏感性增高机制：上述“咳嗽敏感性的生物学差异”机制可以很好地说明咳嗽高敏感性在性别上的区别，但却无法解释在气道疾病中局部的表现。G r o n e b e r g等。钊和M i n o g u c h i 等17。在一项对气道上皮的活检中发现，气道上皮感觉神经中含有瞬时感受器电位芳草酸受体1(t r a n s i e n tr e c e p t o rp o t e n t i a lv a n n i l o i dr e c e p t o r1，T R P V l)，在非哮喘性慢性咳嗽患者中表达E 调，且敏感性增加，是咳嗽反射敏感性增高的主要因素。T R P V I 又称为辣椒素受体1(v a n i l l o i dr e c e p t o rs u b t y p e1，V R l)，是机体的一个重要伤害性感受分子，广泛存在于中枢神经系统、肝、肺、支气管、胃肠道、皮肤等组织及器官的神经纤维末端，是瞬时感受器电位(t r a n s i e n tr e c e p t o rp o t e n t i a l，T R P)家族中的一员，为一种配体门控的非选择阳离子通道，其开放依赖于内、外环境及细胞内因素之间的相互作用，尤以辣椒素、热刺激、细胞外氢离子为主。辣椒素、热刺激、细胞外氢离子可使通道开放，阳离子(尤其是钠离子和钙离子)从胞外进入胞内，一些氯离子也相应进入细胞内平衡电荷，引发一系列生物学效应。”。”。在C C H S 患者中，则表现为咳嗽发作。许多作用于气道上皮的不同损害因素可以引起炎症及上皮受损，致使T R P V l 表达上调，由此产生传人感觉神经受体敏感性增高。目前公认的损害因素为病毒感染和毒气暴露心置2 0。2，这些损害因素虽然作用时间短暂，但可引起气道黏膜下层的炎症反应和气道重塑，包括中性粒细胞增多及组胺、前列腺素D 2(p r o s t a g l a n d i nD 2，P G D 2)、前列腺素E 2(P G E 2)、肿瘤坏死因子o l(T N F d)、I L 一8 浓度升高，黏膜下层肥大细胞增多、气道壁杯状细胞增生以及上皮下层纤维化和血管增多等。这些炎症反应和气道重塑可最终导致气道黏膜持久性损伤，造成持久性T R P V l 表达上调、传人神经感受器敏感性增高。因此，即使已经脱离上述损害因素，在接触冷空气、异味或油烟等刺激性物质时亦可使咳嗽发作，此时咳嗽就变成了“特发性”的。另一个主要但易被忽视的咳嗽敏感性增高的致病因素为气态非酸性反流。2”J。气态非酸性反流是指缺乏典型的胃食管反流症状(如反酸等)，反流物质为来自于食管咽喉反射(e s o p h a g o p h a r y n g e a lr e f l u x，E P R)的中性气溶胶。这一万方数据主堡结璧塑哩咝苤盍!兰芏!旦箜!鲞筮!翅g 生!望垦塑P 堕望蔓Q!旦!堡：!：!：堕!：!形式的反流暴露于气道的时间相对短暂，但却可引起气道黏膜下层的炎症反应，最终的结局不仅仅是咳嗽这一症状，而是C C H S。因为无酸性物质参与，传统的辅助检查(如2 4 小时p H 值监测等)无法为气态非酸性反流提供有用的信息，目前唯一有价值的检验方法为食管高分辨率测压法和咳嗽高敏感综合征调查问卷(t h eh u l la i r w a y sr e f l u xq u e s t i o n n a i r e，H A R Q)、2 j，它可提供一些气态反流病因方面的辅助信息，如潜在食管功能神经机械性损伤等。同时，随着咳嗽这一动作的反复发作，气道上皮细胞产生了机械性和物理性破坏，可活化并释放多种化学介质，并可加重气态非酸性反流，这些化学介质和中性气溶胶可以通过炎症机制强化慢性咳嗽，并为慢性咳嗽的持续性提供了一个正反馈体系。2 6”j。总而言之，通过与咳嗽相关的不同病因和咳嗽本身的作用，诱发了气道黏膜下层的炎症反应和气道重塑，使咳嗽反射增强，并起到了维持咳嗽的作用。T R P V l 不仅是一种感受器，也是一种效应器。受到低浓度的刺激性“空气化学物(a i r b o r n ec h e m i c a l，A C)”激活后，能介导产生气道神经源性炎症(n e u r o g e n i ci n f l a m m a t i o n)，即由感觉神经末梢释放的神经肽或神经递质所介导的炎症反应，包含了A C V R l C a“P 物质(s u b s t a n c eP，S P)等信息传递分子链，其表现为血管通透性增高、血浆外渗以及组织水肿等。在动物实验中给予外周神经肽受体拮抗剂能降低辣椒素诱导的咳嗽敏感性并有效治疗咳嗽，证实了咳嗽反射中上述机制的存在8 2 0”。3。瞬时感受器电位A 1(t r a n s i e n tr e c e p t o rp o t e n t i a la n k y r i n1，T R P A I)和瞬时感受器电位M 8(T R P M 8)是T R P 家族中与C C H S 相关的另两位成员16,2 9,3 5-3 7 。T R P A I 对多种内源性炎症分子及外源性有害物质敏感，如催泪瓦斯、丙烯醛及肉桂醛等，其中肉桂醛已被证实可作为男性患者的一种有效咳嗽激发物。T R P M 8 又称为冷和薄荷醇敏感受体，与T R P V l 和T R P A l 不同，T R P M 8 并未定位于神经元中，而是神经元的一种单独类别，其活性可被冷刺激和薄荷醇激活，并在酸性条件下被抑制，故可起到抑制咳嗽高敏感性的作用。这一活性奠定了薄荷脑在咳嗽药学界被广泛应用的基础，但其长效制剂仍需临床应用来评估其疗效。3 外周及中枢神经敏感性增加机制：高敏感性的迷走神经变量机制已经被建立，可由前列腺素类，特别是P G E 2诱发”3 5。3“。咳嗽反射中中枢神经敏感性的增加也在动物中发现，包括灵长类动物。2J。研究发现，S P 从第一级神经元释放，可通过膜受体机制作用在孤束核的第二级神经元上，使中枢神经敏感性增加。同时，随着咳嗽反射的上调，例如吸人污染物后，在孤束核上的s P 浓度随之升高，亦可通过外周刺激强化咳嗽症状。而神经激肽1 亚型(n e u r o k i n i n 一1，N K I)受体拮抗剂在动物中可抑制咳嗽发作”。三、临床表现及评估方法C C H S 患者最常见症状为持续性咽喉部发痒感、刺激感或窒息感，亦可为哮喘样症状，有时候这些感觉也会发生在胸部，与自发性或习惯性咳嗽不同，这些感觉通常是不愉快7 8 3 的，并最终导致突发性咳嗽。其他与之相关症状包括喉咙或胸部的刺激、清嗓、胸部紧缩感、声音嘶哑、发音困难、声带运动障碍相关症状等，并可引起乏力、睡眠障碍、烦躁抑郁等，最终造成生活质量的下降。咳嗽发作诱因亦多种多样，如环境温度的改变、深呼吸、笑、长时间打电话、吸烟、喷雾剂、香水或吃干脆的食物等t 2。3 6 1 2 2 1 2 3。2 9。在给予咳嗽激发物时，如吸入辣椒素、柠檬酸、蒸馏水，静脉注射洛贝林、辣椒素等，C C H S 患者常表现出明显的咳嗽欲望(u r g eo fc o u g h)。随着咳嗽激发物浓度的升高，咳嗽欲望的阈值随之下降，并发生在咳嗽发作之前。这种不愉快的感觉并不仅仅是患者的主观感受，它们所激活的大脑皮质和端脑的部位已被定位出来。在吸人低于咳嗽反射所需浓度的辣椒素时，即在发生咳嗽动作前，所引起的上述感觉可以被测量出来，而咳嗽欲望即被用来充当这种感觉测量的方法。目前，吸人辣椒素溶液1m i n 内引起患者5 次咳嗽的最低辣椒素溶液浓度常被定义为咳嗽阈值，咳嗽阈值与咳嗽敏感性呈负相关性；若辣椒素溶液达到最高浓度仍未诱发5次咳嗽时，则将此最高浓度标记为咳嗽阈值。2。目前已有一些方法来评估这一新的综合征，如咳嗽高敏感综合征调查问卷。1、咳嗽相关生活质量评分(如莱斯特咳嗽生活质量评分)m 4“、咳嗽严重程度分级评估、应用柠檬酸或辣椒素作为咳嗽激发物测量咳嗽敏感性等。2 2 9 1 42。但这些评估方法的优势并未被完全探索出来，目前暂无统一规范的诊断标准。因此，更多的研究需要进行以区分异常反应与正常反应。四、治疗进展根据以上C C H S 的可能发病机制，已经考虑将T R P V l、T R P A I 及T R P M 8 作为作用于初级传人神经元的新型止咳药物的研究目标，但如何研制出特异性更高、副作用更小的T R P 家族受体拮抗剂是目前研究的主要困难。1 t”一。因C C H S 与神经性疼痛有相似的病理生理机制，加巴喷丁(主要作用于电压门控性钙离子通道)被列为潜在的下调咳嗽高敏感性的止咳药物 4 4-4 s 。V a nd eK e r k h o v e 等o 发现，加巴喷丁可显著改善C C H S 患者的咳嗽症状、发作频率，并改善他们的生活质量，特别是在治疗前咳嗽评分分值高、有呼吸道感染病史的患者中。依据上述发病机制，其他治疗方法的研究进展包括新药可可碱(抑制迷走神经不适当启动)、N K 细胞受体拮抗剂、缓激肽拮抗剂、A T P s e n s i t i v eK+通道开放剂(抑制气道平滑肌收缩、气道炎症及气道重塑)。、C l 一离子通道阻滞剂、脱敏治疗及颈部气管及胸壁震荡等4”。五、展望目前，原因不明的慢性咳嗽仍是临床工作者面临的巨大挑战，并严重影响了患者的生活质量，而“C C H S”这一新的名词的提出，不仅给科研人员及临床医生提供了慢性咳嗽机制方面的新的研究课题，最终得到更好的诊疗方法，而且可以使咳嗽病因不明的患者得到明确的诊断，提高治疗的特异性和有效性1 2”J。但C C H S 的发病机制、诊断及治疗方法仍有万方数据7 8 4 空堡结夔塑唑咝苤查!生!旦箜!鲞筮!塑垦!i!望曼!P 鱼垡!：Q!竺!堡：!：!：堕!：!争议，仍需大量的实验研究以解决之。参考文献 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组咳嗽的诊断与治疗指南 J 中华结核和呼吸杂志，2 0 0 9，3 2：4 0 7 4 13 C h u n gK F C h m n i c c o u g hh y p e r s e n s i t i v i t ys y n d m m e：Am o r ep r e c i s el a b l ef o rc h m n j c(、()u g h J P u l mP h a m a c o lT h e r，2 0 1 1，2 4 2 6 7-2 7】赖克方，李斌恺，王发霞，等慢性咳嗽患者的诊疗现状调查 J 国际呼吸杂志，2 0 1 1，3 l：6 4 5-6 4 7 C h u n gK F，P a v o r dI D P r e v a l e n c e，p a t h o g e n e s i s，a n dc a u s e so fc h m n i cc o u 加J1 I J a n c e t，2 0 0 8，3 7 l：1 3 6 4 1 3 7 4 C u l l i n a nP P e r s i s t e n tc o u g ha n ds p u t u m：p r e v a l e n c ea n dc l i n i c a lc h a r a c t e r i s t i c si ns o u c he a s tE n g l a n d J R e 8 p i rM e d，1 9 9 2，8 6：1 4 3 1 4 9 M o d(：eA H T h ec o u g hh y p e r s e n s i t i v i t ys y n d m m o：an o v e lp a m d i g mf o ru n d e r s t a n d i“gc o u g h J L u“g，2 0 l O，1 8 8：8 7 _ 9 0 I r w i nR S，C o r r a oW M，P r a t t e rM R C h m n i cp e r s i s t e n tc o u g hi nt h ea d u l t：l h es p e c t n l ma n df r e q u e n c vo fc a s e sa n ds u c c e s s f u lo u t c o m eo fs p e(i f i ct h e r a p y J A mR e vR e s p i rD i s，1 9 8 1，1 2 3：4 1 4-4 1 7 H a q u eR A，U s m a n i0 S，B a m e sP J C h m n i cI d i 叩a t h i cC o“g h：ad i s c r e t ec l i n i(：a le n t i t y?lJ1 c h e s t，2 0 0 5，1 2 7：1 7 1 0 1 7 1 3 M or i c eA H，I m w r yR，B m w nM J，e ta 1 A n g i o t e n s i nc o n v e r t i n ge n z v m ea n dt h ec o u 曲r e n e x L a n c e t，1 9 8 7，2：1 1 1 6 1 1 1 8 M o r i c eA H，F a r u q iS，W r i g h tC E，e ta 1 C o u g hH y p e r s e n s i t i v i t ys y n d m m e：ad i s t i n(tc l i n i c a le n t i【y J L u“g，2 叭1，1 8 9：7 3-7 9 容朝晖，沈策咳嗽反射机制的研究进展 J 国外医学呼吸系统分册，2 0 0 5，2 5：1 6 8 1 7 1 M o r i c eA H c h m n i(c o u g hh y p e r s e n s i t i v i ys y n d m m e J C o u g h，2 0 1 3，9：1 4 K a s t e l i kJ A，T h o m p s o nR H，A z i zl，e ta 1 S e x r e l a t e dd i f k r e n c e si“c o u g hr e e xs e n s i t i v i yi“p a t i e n t sw i t hc h m n i cc o u g h J A mJR e s p i rCr i tC a r eM e d，2 0 0 2，1 6 6：9 6 1 _ 9 6 4 V a r e c h o v aS，P l e v k o v aJ，H a n a c e kJ，e ta 1 R o l eo fg e n d e ra n dp u b e n a ls t a g eo nc o u g hs e n s i t i v i I vi nc h i l d h o o da n da d o l e s c e n c o【J JP h y s i()lP h a r r T l a c o l，2 0 0 8，5 9：7 1 9-7 2 6 B e c k l a k eM R，K a u f f m a n nF G e n d e rd i f f e r e n c e si na i r w a yb e h a v i o ro v e r t h eh u m a nl i f es p a nJ T h o r a x，1 9 9 9 8 6：1 1 1 9 1 1 3 8 G m n e b e 唱D A，N i i m iA，D i n hQ T，e ta l _I n c r e a s e de x p r e s s i o no ft r a n s i e n tr e c 8 p t o rp o t e n 廿a lv a n i l l o i d 一1i na i r w a yn e r v e so fc h r o n i cc o u g h J A mJR e s p i rcr i tc a r eM e d，2 0 0 4，1 7 0：1 2 7 6 1 2 8 0 M i n o g u c h iH，M i n o g u c h iK，T a n a k aA，e ta 1 c o u g hr e c e p t o rs e n s i t i V i t yt oc 8 p s a i c i nd o e sn o tc h a n g ea f t e ra U 8 唱e nb r o n c h()p m v o c a t i o ni na l l。曙i ca s t h m a J T h o m x，2 0 0 3，5 8：1 9-2 2 陈敏，张陆勇，严明，等辣椒素受体研究进展 J 中国l 艋床药理学与治疗学，2 0 0 6，1 4：1 2 6 1 3 0 骆昊，万有，韩济生，等辣椒素及其受体 J 生理科学进展，2 0 0 3 3 4：l l-1 5 陈如冲，刘春丽，罗炜，等感冒后咳嗽敏感性及气道神经源性炎症改变 J 中国实用内科杂志，2 0 0 7，2 7：6 7 4-6 7 9 M c G a r v e yL P I d i o p a t h i cc h m n i cc o u g h：ar e a ld i s e a s eo raf a i l u r eo fd i 8 9 n o s i s?J c o u g h，2 0 0 5，1：9 0 C o n n e l lF，T h o m a sV E，S t u d h a mJ M，e ta 1 C a p s a i c i nc o u g hs e n s i I i v i t yi n c r e a s e sd u n gu p p e rr e s p i r a t o r yi n f e c t i o n J R e s p i rM e d，19 9 6，9 0：2 7 9-2 8 6 c o m e r eM M c h m n i cc o u g h：ar e s p i r a t o r yv i e w p o i n t J c u r r0 p i n0 t o l a r y n g o lH e a dN e c kS u 唱，2 0 1 3，2 1：5 3 0-5 3 4 B m m a nS S P o s t i n f e c t i o u sc o u g h：A C C Pe v i d e n c e-b a s e dc l i n i c a lp m c t i c eg u i d e l i n e s J c h e s t，2 0 0 6，1 2 9：1 3 8 1 4 6 D i c p i n i g a i t i sP V，B h a tR，R h o t o nW A，e ta 1 E f k c to fv i r a lu p p e rr e s p i r a t o r yt r a c ti n f e c t i o no nt h eu 蜡e-t o c o u 曲s 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0：3 _ 9 3 0 P a c h e c o G a l v a nA，H a r tS P，M o r i c eA H R e l a t i o n s h i pb e t w e e ng a s t m o e s o p h a g e a lr e n u xa n da i r w 8 yd i s e a s e 8：t h ea i l w 8 yr e n u xp a m d i g r l l J A r c hB m n c o n e u m o l，2 0 1 l，4 7：1 9 5-2 0 3 3 1 P a t t e T s o nN，M a i n i el，R 趟色n yG，e ta 1 N o n a c i dr e n u xe p i s o d e sr e a c h i n gt h ep h a r y n xa r ei m p o r t a n tf a c t o r sa s s o c i a t e dw i t hc o u 曲J1 JC l i nG a s t m e n t e r o l，2 0 0 9，4：3 4 1 4 4 1 9 3 2 M a n d a lP，M o r i c eA H，c h a l m e rJ D，e ta 1 s y m p t o m so fa i r、v a yr e n u xp r e d i c te x a c e r b a t i o n sa n dq u a l i t yo f1 i f ei nb m n c h i e c t a s i sJ1 R e s p i rM e d，2 0 1 3，1 0 7：1 0 0 8-1 0 1 3 3 3 L i e uT M，M y e r sA c，M e e k e rs，e ta 1 T R P V li n d u c t i o ni na i r w a yv a g a ll o w t h r e s h o l dm e c h a n o s e n s o r yn e u m n sb ya l l e 唱e nc h a l l e“g ea n dn e u r o t m p h i c j c t o r s J A mJP h y s i 0 1L u n gc e l lM 0 1P h y s i o l，2 0 1 2，3 0 2：9 4 l-9 4 8 3 4 G m c eM，B i r r e l lM A，D u b u i sE，e Ia 1 T r a n s i e n tr e c e p t o rp o t e n t i a lc h a n n e l sm e d i a t et h et u s s i v er e 8 p o n s et op m s I a g l a n d i nE 2a n dB r a d y k i n i n lJ1 T h o r a x，2 0 1 2，6 7：8 9 1 _ 9 0 0 3 5B e l v i s iM G，D u b u i sE，B i n l lM A T r a n s i e n tr e c e p t o rp o t e n t i a lA lc h a n n e l s：i n s i g h t si n t oc o u g ha n da i m a yi n n a m m a t o r yd i s e a s e J C h e s t，2 0 1 1，1 4 0：1 0 4 0-1 0 4 7 3 6 B a u t i s t aD M，s i e m e n sJ，G l a z e rJ M，e ta 1 T h em e n t h o lr e c e p t o rT R P M 8i st h ep r i n(、i p a lt l e t e c t o ro fe n v i m n m e n t a lc o l d J N a t u r e 2 0 0 7，4 4 8：2 0 4 2 0 8 3 7 M c k e m yD D，N e u h a u s s e rw M，J u l i u sD I d e n t i 6 c a t i o no fac o l dr e c e p t o rr e v e a l sag e n e r a lm l ef o rT R Pc h a n n e l si nr h e 硼o s e n s a t i o n J N a t u r e，2 0 0 2，4 1 6：5 2-5 8 3 8 c a 肌i n gB J，M a z z o n es B，M e e k e rs N，e ta 1 I d e n t m c a t i o no f t h et r a c h e a la n dl a r y n g e a la f f e r e n tn e u r o n e sm e d i a t i n gc o u g hi na n a e s t h e t i z e dg u i n e a p i g s J JP h y s i o l，2 0 0 4，5 5 7：5 4 3-5 5 8 3 9 C h e nC Y，J o a dJ P，B r i cJ，e ta 1 c e n t m lm e c h a n i s m sI：p l a s t i c i t yo fc e n t m lp a t h w a y s J H a n d bE。pP h a n l l a c o l，2 0 0 9，1 8 7：1 8 7 2 0 1 4 0 B i r r i n gS S，p n l d o nB，c a r rA J，e ta 1 D e v e l o p m e n to fas y m p t o m8 p e c i 6 ch e a l t hs t a t u sm e a s u r ef 0。p a t i e n t sw i t hc h m n i cc o u g h：L e i c e s t e rc o u g hQ u e s t i o n n a i r e(L c Q)J T h o r a x，2 0 0 3，5 8：3 3 9 3 4 3 4 1 F r e n c hc T，I n v i nR s，F l e t c h e rK E E v a l u a l i o no fac o u g h s p e c i f i cq u a l i t y o f-l i f eq u e s t i o n n a i r e J c h e s t，2 0 0 2，1 2 l：1 1 2 3 一1 1 3 1 4 2 R a jA A，B i n n gs s c l i n i c a la s s e s s m e n to fc h m n i cc o u g hs e v e r i t y J P u l mP h a m a c o l1 t 1 1 e r，2 0 0 7，2 0：3 3 4 3 3 7 4 3 C h u“gK F F u t u r ed i r e c t i o ni nc h m n i cc o u g h：m e c h a n i s m sa n da n t i t u s s i v e s J c h m n i cR e 8 p i m t o r yD i s e a s e，2 0 0 7，4：1 5 9 1 6 5 4 4 V a nd eK e r k h o v ec，G o e m i n n eP c，V a nB l e y e n b e r g hP，e ta 1 Ac o h o r td e s c r i p t i o na n da n a l y s i so ft h ee f k c lo fg a b a p e n t i no ni d i o p a t h i cc o u g h J c o u g h，2 0 1 2，8：9 4 5 陈立平，申文，岳冬梅，等加巴喷丁减轻骨癌痛大鼠的机械痛敏 J 中华行为医学与脑科学杂志，2 0 1 2，2 1：6 9 3 _ 6 9 5 4 6 杨雍，吕祖铭，印伟钾离子通道开放剂在治疗哮喘中的作用 J 中国药业，2 0 0 5，1 4：9 6-9 7 4 7 K a s h i w a z a k iN，Eb i h a r as，G u iP，e ta 1 I n h i b i t o r ye f f b c t0 fc e r v i c a lt r a c h e aa n dc h e s tw a l lv i b r a t i o n so nc o u g hr e n e xs e n s i t i v i t ya n dp e r c e p t i o no fu 唱e t o-c o u 曲i nh e a l t h ym a l en e v e r-s m o k e r s J C o u g h，2 0 1 3，9：2 2(收稿日期：2 0 1 4-0 2 一1 9)(本文编辑：吕小东)万方数据