阿司匹林对胃肠黏膜的损伤作用.pdf

6 0 讲阿司匹林对胃肠黏膜的损伤作用冯雯范一宏十吕宾浙江中医药大学附属第一医院消化内科(3 1 0 0 0 6)C h i nJG a s t r o e n t e r o l，2 0 l l，V 0 1 1 6，N o 1摘要阿司匹林被广泛应用于心脑血管血栓性事件(心绞痛、心肌梗死、缺血性脑卒中等)的预防。然而，许多大型临床试验表明长期服用阿司匹林会引起胃肠黏膜损伤即使低剂量阿司匹林亦会引起胃十二指肠黏膜损伤。本文就阿司匹林对胃肠黏膜的影响及其机制作一概述。关键词阿司匹林；胃黏膜；肠黏膜；损伤R o l eo fA s p i r i ni nG a s t r o i n t e s t i n a lM u c o s a iI n j u r yF E N GW e n,F ANY i h o n g,L VB i n D e p a r t m e n to fG a s t r o e n t e r o l o g y,T h eF i r s tA 黜aH o s p i t a lo f g h e j i a n gC h i n e s eM e d i c a lU n i v e r s i t y,H a n g z h o u(3 1 0 0 0 6)C o r r e s p o n d e n c et o：F A NY i h o n g，E m a i l：y h f a n s j r 1 6 3 c o r nA b s t r a c tA s p i r i ni sw i d e l yu s e df o rt h ep r e v e n t i o no fc a r d i o-c e r e b r o v a s c u l a rt h r o m b o t i ce v e n t s(a n g i n ap e e t o r i s，m y o c a r d i a li n f a r c t i o n，c e r e b r a li s c h e m i cs t r o k e，e t c)H o w e v e r，m a n yl a r g ec l i n i c a lt r i m sh a v es h o w nt h a tl o n g-t e r mu s eo fa s p i r i nm a yc a u s eg a s t r o i n t e s t i n a lm u c o s a li n j u r y，e v e nl o w-d o s ea s p i r i na l s oc a nd a m a g eg a s t r o d u o d e n a lm u c o s a T h i sa r t i c l er e v i e w e dt h ee f f e c ta n dm e c h a n i s mo fa s p i r i no ng a s t r o i n t e s t i n a lm u c o s a K e yw o r d sA s p i r i n；G a s t r i cM u e o s a；I n t e s t i n a lM u e o s a；I n j u r y阿司匹林为一种非甾体抗炎药主要具有解热镇痛、抗炎、抗风湿、抗血栓形成等作用。随着临床的广泛应用。其不良反应的发生率逐渐增高，尤其是对消化系统。低剂量(7 5 3 2 5m g d)阿司匹林即可导致上消化道出血甚至3 0m g d阿司匹林仍可引起胃肠出血：因上消化道出血而住院的患者中，1 0 1 5 由长期服用低剂量阿司匹林引起。本文就阿司匹林对胃肠黏膜的损伤作用及其机制作一概述。一、胃黏膜的防御机制胃黏膜防御基础的不同组分可看作是适合于黏膜解剖结构而组成的多级体系。第一级防御体系由分泌至胃内的胃酸、黏液、碳酸氢盐、免疫球蛋白、表面活性磷酸酯等组成：第二级防御体系指可显著抵御胃酸引起的损伤并相对被动弥散形成紧密的屏障黏膜上皮：第三级防御体系黏膜微循环及其与黏膜内和黏膜下感觉传人神经的协同作用：第四级防御体系黏膜免疫系统如肥大细胞和巨噬细胞可感知外来物质进入黏膜并引起炎症反应。此外，当损害侵人上皮深层时黏膜能通过胃腺再生、外源和内源神经系统支配的更新、微循环重建来进行修复。在这些过程中。各种细胞因子起极其关键的作用。二、阿司匹林的药理特性和作用机制阿司匹林是一种环氧合酶1(C O X 1)抑制剂，可使C O X发生不可逆的乙酰化而失去活性，抑制血栓素A：(T X A 2)的合成。阻止血小板聚集和释放从而起防止血栓形成的作用。阿司匹林的半衰期为1 5。3 0m i n。血药浓度达峰值时间D O I：1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 0 0 8 7 1 2 5 2 0 11 0 1 0 1 94 本文通讯作者E m a i l：y h f a n s j r 1 6 3 c o m为1。3h。阿司匹林起效快，服用阿司匹林肠溶片6h 内即可检出血小板功能受到抑制。l 周后血小板完全抑制。由于血小板缺乏细胞核。不能生成C O X 1 停用阿司匹林后新生的血小板重新进入血液循环C O X 1 的活性恢复。一般血小板的寿命为9 1 0d，每天更新约1 0。停药5d 后血小板功能可基本恢复关于阿司匹林对胃肠黏膜损伤的机制尚不完全清楚目前认为可能主要通过影响黏膜的防御因子而实现的：抑制C O X：胃肠黏膜C O X 1 可催化形成前列腺素(P G)而P G 特别是P G E 2 具有扩张血管、增加胃肠黏膜血流、促进黏液和碳酸氢盐分泌的作用，有助于上皮修复和细胞更新因而对胃肠黏膜具有保护作用。阿司匹林可抑制胃肠道C O X 1 干扰P G 合成，进而减弱P G 对胃肠黏膜的保护作用引起黏膜损伤，甚至诱发或加重溃疡和出血。阿司匹林可穿透胃肠黏膜上皮细胞膜，破坏黏膜屏障，产生直接损伤。阿司匹林可抑制血小板C O X 的合成，减少T X A，合成降低血小板的聚集，诱发出血。(D 阿司匹林可促进黏膜中性粒细胞浸润，生长因子减少，从而导致黏液、黏膜上皮再生减少等引起黏膜损伤。此外。阿司匹林还能刺激磷脂酶A 2 增加胃黏膜白三烯等炎性介质含量。加重炎症反应等。三、阿司匹林对胃肠黏膜的损伤作用阿司匹林最常见的不良反应为胃肠功能紊乱表现为恶心、呕吐、腹痛等症状严重者可致胃肠道出血包括大便隐血、贫血或呕血、便血。长期服用低剂量阿司匹林所引起的胃肠黏膜损伤多无明显临床症状但内镜下黏膜可呈现不同程度的红斑、出血点、糜烂或溃疡。张锡迎等闭的研究对万方数据胃肠病学2 0 1 1 年第1 6 卷第1 期因预防缺血性心脑血管疾病而服用阿司匹林5 0 1 0 0m g a(服药时间为O 5 6 年)的老年人行胃镜检查，结果显示均可见不同程度的黏膜红斑、黏膜下出血点，部分表浅糜烂。严重者发生溃疡胃肠黏膜损伤评分高于对照组(P O 0 5)。表明长期服用低剂量阿司匹林对胃十二指肠黏膜有一定的损伤作用。N i v 等1 3 l 对4 6 例服用低剂量阿司匹林(1 0 0。3 2 5m g d)超过3 个月的无症状患者行食管、胃十二指肠镜检查结果显示4 7 8 3 的患者发生溃疡或糜烂其中糜烂性胃十二指肠溃疡1 3 例，胃溃疡1 4 例十二指肠溃疡2 例胃十二指肠溃疡2 例：N e m a 等【4 I 对1 3 1 例缺血性心脏病患者行内镜检查1 0 1 例服用低剂量阿司匹林者中6 2 例发生胃肠黏膜损伤其中胃十二指肠溃疡1 9 例：而3 0 例未服用阿司匹林者中仅3 例发生胃肠黏膜损伤其中l 例为胃十二指肠溃疡。由此可见。低剂量阿司匹林会导致胃十二指肠黏膜损伤和溃疡的发生率增高。近年研究发现动物和人类开始服用阿司匹林时易发生黏膜损伤：随着用药时间延长黏膜对该药的耐受性和适应性增加，损伤反而减轻，但其发生机制尚不清楚。S t a c h u r a等 5 1 对8 名健康志愿者给予阿司匹林2 州，共1 4d。结果显示服用阿司匹林第3d 胃黏膜出血性糜烂最严重黏膜内中性粒细胞浸润、渗出以及内皮细胞黏附程度亦最明显：随着时间延长上述症状均逐渐减轻提示胃黏膜内中性粒细胞浸润和黏附作用对初用阿司匹林引起的黏膜损伤以及随后胃黏膜的适应性起重要作用陈楚雄等同的研究对经胃镜检查确诊为胃十二指肠溃疡合并出血的6 0 岁以上住院患者的临床资料进行分析。结果发现阿司匹林所致的上消化道出血发病高峰为服药l 周内，2 8 例(5 0)发生消化道出血1 7 例和1 1 例患者分别于服药1 个月和1 个月以上发生出血。提示服药早期发生出血的危险性高并随着服药时间延长而降低。R o m a n o 等m 的动物研究发现长期给予阿司匹林可引起胃十二指肠黏膜内转化生长因子-o r(T G F-n)含量增加导致细胞增殖和黏膜修复从而减轻阿司匹林引起的黏膜损伤。四、阿司匹林安全性的相关因素1 剂量：刘春安等I S l 的临床研究选取每日服用阿司匹林肠溶片5 0m g(2 6 例)、1 5 0m g(3 0 例)和3 0 0m g(3 0 例)的冠心病患者观察服药前后胃镜下黏膜表现和病理变化同时测定胃液P G E：含量。结果显示3 0 0m 州阿司匹林组胃镜下黏膜病变程度和病理学指标均显著高于其余两种剂量组(P 0 0 1)。胃液P G E：水平显著降低(P 0 0 0 1)。说明阿司匹林安全性与其剂量相关2 剂型：普通阿司匹林片剂1：3 服后被近端胃肠道(p H2 3)快速吸收，并在1 5 2 0r a i n 内达血浆峰值水平：而阿司匹林肠溶片仅在碱性肠液(p H6 7)中释放并缓慢吸收。其血浆峰值水平时间延至6 0m i n 以上。有研究显示阿司匹林肠溶片可减轻胃十二指肠的刺激症状达6 0 以上1 9 1 3 其他药物：选用精确肠溶制剂并在必要时加服胃黏6 1 膜保护剂如硫糖铝、质子泵抑制剂(P P I)如埃索美拉唑或H，受体拈抗剂如雷尼替丁等。可明显减少胃肠刺激症状、出血等不良反应且阿司匹林的疗效不受影响【m。4 合并用药：糖皮质激素可刺激胃酸分泌、降低胃十二指肠黏膜对胃酸的抵抗力若与阿司匹林合用胃肠出血概率增加故应注意避免同服药物间的相互作用。5 年龄：张艳等l 对1 0 8 6 例服用阿司匹林肠溶片的冠心病患者的临床资料包括性别、年龄、服药时间和剂量、既往消化道病史、吸烟史、联用胃黏膜保护剂等进行回顾性分析。结果显示年龄7 0 岁、有消化道病史是阿司匹林肠溶片致冠心病患者上消化道出血的危险因素(P 0 0 5)。说明阿司匹林肠溶片致上消化道出血的发生率与患者的年龄、消化道病史有关。及时辅以胃黏膜保护剂治疗可有效减少上消化道出血的发生6 其他：H a r t 等1 1 2 l 的研究选取服用低剂量阿司匹林(7 5 3 2 5m g d)超过2 8d 的患者3 个月后复查胃镜结果发现幽门螺杆菌(H p r i o r)阳性者的胃肠黏膜糜烂发生率较阴性者更低。说明H p r i o r i 感染可能对阿司匹林引起的胃肠黏膜糜烂起有部分保护作用：但张大真等【1 3】对9 2 例服用低剂量阿司匹林肠溶片超过3 个月的患者进行研究发现4 0 例(4 3 5)轻度胃十二指肠黏膜损害但无一例形成黏膜溃疡。黏膜损害组H p r i o r 感染率显著高于无黏膜损害组(P O 0 5)。说明长期服用低剂量阿司匹林肠溶片可引起轻度胃十二指肠黏膜损害H p r i o r 感染可能是其危险因素。上述研究结果不同可能与种族等因素有关尚需行进一步研究。N i s h i n o 等1 1 4 1 将1 5 名鼠p r i o r 阴性的健康志愿者随机给予阿司匹林和(或)雷贝拉唑结果显示阿司匹林对胃内p H 值无影响，但可扩张胃黏膜微血管直径，导致胃黏膜损伤与胃内p H 值呈负相关；而雷贝拉唑可显著预防阿司匹林引起的胃黏膜损伤。说明阿司匹林可能通过影响胃黏膜下微血管导致胃黏膜损伤，且该作用呈酸依赖性，使胃内p H 值保持在较高的水平可预防阿司匹林引起的胃黏膜损伤。五、预防措施1 遵医嘱服药：临床医师应严格掌握阿司匹林的适应证和禁忌证。使用阿司匹林进行心血管疾病的一级预防需权衡患者的获益和风险1 0 年冠心病风险大于6 1 0 的人群应服用阿司匹林。对于二级预防所有无禁忌证者均应服用阿司匹林若阿司匹林过敏可采用氯吡格雷替代。抗血小板治疗的同时应重点识别高危人群，主要为年老体弱，尤其是女性，肝、肾功能不全。有消化性溃疡或(和)胃肠出血病史包括长期、大量饮酒者同时服用抗凝剂、其他非甾体抗炎药或皮质固醇者。对于高危出血风险的患者。可按需(间断或必要时)使用P P I，如在应用抗血小板药物最初3 个月内使用P P I 现有证据提示泮托拉唑效果较好。对于非高危出血风险或高危患者停用P P I 期间，可使用胃黏膜保护剂或H，受体拮抗剂旧。2 合并用药：肠溶制剂可减轻胃十二指肠的刺激症状达6 0 以上。对有溃疡出血史的高危患者可加用胃黏膜保万方数据6 2 护剂或H，受体拮抗剂。N a k a s h i m a 等f l q 对2 4 例服用低剂量阿司匹林(8 l 或1 0 0m s d)的患者以及3 1 例出血性消化性溃疡患者予P P I 和H 2 受体拮抗剂，结果显示H，受体拮抗剂和P P I 能有效预防和治疗低剂量阿司匹林引起的消化性溃疡。3 其他：乙醇会损伤胃黏膜，如饮酒前后服用阿司匹林会加重胃黏膜损伤，故服用阿司匹林期间禁止饮酒；阿司匹林对胃肠黏膜有刺激作用为减少刺激最好在饭后半小时左右服用，切不可空腹服药；服药期间，患者有任何上腹部不适应采取有效措施，避免加重胃黏膜损伤。对已发生上消化道出血或临床症状严重或内镜证实为胃肠黏膜损伤者应立即停止服用阿司匹林。建议服药期间动态监测肝、肾功能，并重视大便隐血试验。六、小结总之阿司匹林对预防心脑血管事件的发生具有重要作用。但其不良反应亦不容忽视尤其是对胃肠黏膜的损伤1 临床医师应注意识别高危人群及时加用保护胃黏膜的药物以预防胃肠黏膜损伤从而防止消化遭出血等并发症的发生。2345参考文献崔忠敏，李兆申。范群铭，等非甾体类抗炎药胃肠黏膜损伤流行病学及其临床特点中华消化杂志，2 0 0 3，2 3(1 2)：7 4 8 7 5 0 张锡迎邓淑仪陈丽霞长期使用低剂量阿司匹林对老年人胃肠黏膜的影响医药导报，2 0 0 5，2 4(7)：6 0 6 印7 N i vY，B a t t l e rA，A b u k s i sG，e ta 1 E n d o s c o p yi na s y m p t o m a t i cm i n i d o s ea s p i r i nc o n s u l n e r B D i gD i sS c i，2 0 0 5，5 0(1)：7 8 8 0 N e m aH。K a t oM，K a t s n r a d aT e ta 1 E n d o s c o p i cs u r v e yo fl o w-d o s e a s p i r i n-i n d u c e dg a s t r o d u o d e n a lm u c o s a li n j u r i e si np a t i e n t sw i t hi s c h e m i ch e a r td i s e a s e JG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l，2 0 0 8，2 3S u p p l2：$2 3 4 一$2 3 6 S t a c h u r aJ，K o n t u r e kj w，D e m b i n s k iA，e ta 1 D oi n f i l t r a t i n gl e u k o c y t e sc o n t r i b u t et ot h ea d a p t a t i o no fh u m a ng a s t r i cm u c o s at oc o n t i n u e da s p i r i nC h i nJG a s t r o e n t e r o l，2 0 11 V 0 1 1 6 N o 1a d m i n i s t r a t i o n?S e a mJG a s t r o e n t e r o l，1 9 9 4，2 9(1 1)：9 6 6-9 7 2 6陈楚雄马再鸿曾美仪阿司匹林致老年人上消化道出血的I|缶床药物研究中国现代药物应用。2 0 0 9，3(1 9 1：2 6 2 7 7R o m a n oM，L e s c h C A，M e i s eK S，e ta 1 I n c r e a s e dg a s t r o d u o d e n a lc o n c e n t r a t i o n so ft r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o rM p h ai na d a p t a t i o nt oa s p i r i ni nm o n k e y sa n dr a t s G a s t r o e n t e r o l o g y，1 9 9 6，1 1 0(5)：1 4 4 8-1 4 5 5 8刘春安司福中。盛春永，等不同剂量阿司匹林对冠心病患者胃黏膜损伤的临床研究中华内科杂志1 9 9 8，3 7(5)：3 0 9 3 1 1 9李小鹰阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用一2 0 0 5 中国专家共识解读中国实用乡村医生杂志，2 0 0 7，1 4(3)：4 5 4 6 1 0李杰阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的应用I 临床合理用药，2 0 0 9，2(2 0)：5 3 1 1张艳。陈慧。孙红。等肠溶阿司匹林在冠心病治疗中致上消化道出血的相关因素分析医学综述2 0 1o 1 6f 12 1：1 9 1 8 1 9 2 0 1 2H a r tJ，H a w k e yC J，L a n a sA，e ta 1 P r e d i c t o r so fg a s t r o d u o d e n a le r o s i o n si np a t i e n t st a k i n gl o w-d o s ea s p i r i n A l i m e n tP h a r m a c o lT h e r,2 0 1 0，3 l(1)：1 4 3 1 4 9 1 3张大真权正良李增烈长期服用小剂量肠溶型阿司匹林对胃十二指肠黏膜损害的病例对照研究胃肠病学，2 0 0 6，1 l(7)：4 2 7-4 3 0 1 4N i s h i n oM，S u g i m o t oM，K o d a i r aC，e ta 1 R e l a t i o n s h i pb e t w e e nl o w-d o s ea s p i r i n-i n d u c e dg a s t r i cm u c o s a li n j u r ya n di n t r a g a s t r i cp Hi nh e a l t h yv o l u n t e e r s D i gD i sS c i，2 0 l O，5 5(6 1：1 6 2 7 1 6 3 6 1 5王朝晖。陈宇平衡冠心病抗血小板治疗获益与风险按需使用质子泵抑制剂临床心血管病杂志2 0 0 9 2 5(1 1)：8 0 1-8 0 3 1 6N a k a s h i m aS，O t aS，A r a iS，e ta 1 U s e f u l n e s so fa n t i u l c e rd r u g sf o rt h ep r e v e n t i o na n dt r e a t m e n to fp e p t i cu l c e r si n d u c e db vl o wd o s e so fa s p i r i n W o r l dJG a s t r o e n t e r o l，2 0 0 9，l5(6)：7 2 7 7 31(2 0 1 0-0 9 2 5 收稿；2 0 l O 1 1 1 2 修回)万方数据阿司匹林对胃肠黏膜的损伤作用阿司匹林对胃肠黏膜的损伤作用作者：冯雯，范一宏，吕宾，FENG Wen，FAN Yihong，LV Bin作者单位：浙江中医药大学附属第一医院消化内科,310006刊名：胃肠病学英文刊名：CHINESE JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY年，卷(期)：2011,16(1)参考文献(16条)参考文献(16条)1.崔忠敏;李兆申;范群铭 非94体类抗炎药胃肠黏膜损伤流行病学及其临床特点期刊论文-中华消化杂志2003(12)2.张锡迎;邓淑仪;陈丽霞 长期使用低剂量阿司匹林对老年人胃肠黏膜的影响期刊论文-医药导报 2005(07)3.Niv Y;Battler A;Abuksis G Endoscopy in asymptomatic minidose aspirin consumers 2005(01)4.Nema H;Kato M;Katsurada T Endoscopic survey of 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