儿童肺结核的临床诊断标准和治疗方案(试行).pdf

通信作者:江载芳,100045,首都医科大学附属北京儿童医院内科标准方案指南儿童肺结核的临床诊断标准和治疗方案(试行)中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志 编辑委员会 上世纪80年代中期,我国结核病疫情出现回升。多家医院资料表明,目前儿童各型肺结核有增多趋势,而且病情也有加重趋势。为减少儿童肺结核的误诊和误治,提高早期诊断率和治疗成功率,中华医学会儿科学分会呼吸学组和中华儿科杂志编辑委员会制定了儿童肺结核的临床诊断标准和治疗方案(试行),供参考。临床诊断依据一、临床表现1.症状:轻者可无症状,往往因结核菌素试验阳性或经胸部X线检查发现。有症状者,主要表现为发热、咳嗽和结核中毒症状。其特点为一般状况较好、中毒症状和呼吸道症状与发热不相称。支气管淋巴结结核肿大的淋巴结可压迫气道,出现喘息、呛咳、气促等症状。2.体格检查:肺部体征多不明显,与肺内病变不成比例。病灶范围广泛或有空洞时,可有相应的体征。浅表淋巴结可轻度或中等度肿大。肝脾可轻度肿大。此外,应注意有无高度过敏表现,如结节性红斑、疱疹性结膜炎和瘰疬性面容等。二、胸部影像学检查X线:肺内病灶因不同的肺结核类型(原发综合征、粟粒性肺结核、干酪性肺炎和结核性胸膜炎)而异。肺内有典型的密度、大小、分布三均匀的粟粒结节阴影,提示急性粟粒性肺结核。纵隔或肺门有肿大淋巴结对原发性肺结核的诊断有重要意义。干酪性肺炎表现为肺部高密度阴影,其内有单发或多发空洞。浸润性肺结核病变性质多样或伴支气管播散灶。CT检查:有助于发现纵隔肿大淋巴结和常规胸部X线片不易发现的结核病灶、空洞病变以及早期粟粒影。三、结核病接触史儿童肺结核多由成年患者传染而来,与活动性肺结核的患者尤其家庭成员有密切接触史有助于诊断。要特别询问和注意父母亲结核垂直传染的可能性。四、结核菌素试验目前常规以5单位PPD(结核杆菌纯蛋白衍生物)作为临床试验。结果判断:硬结平均直径59 mm为阳性反应(+),1019 mm为(+),20 mm为(+)、如有双圈反应或水泡、淋巴管炎则属(+)。对于原发或继发免疫功能低下、营养不良、重症结核病者,结核菌素试验(+),而其他一般人群,结核菌素试验(+)以上,同时能除外卡介苗(BCG)接种后的免疫反应,是临床诊断儿童肺结核的重要依据。但结核菌素试验阴性,不能除外结核病。结核自然感染与卡介苗接种后结核菌素试验的区别见表1。表1结核自然感染与BCG接种后结核菌素试验的鉴别项目颜色质地边界面积直径15 mm1周后色素沉着自然感染深红硬清楚大多见有BCG淡红不硬不清小无无全血特异性IFN2 检测:与PPD试验有同样的诊断意义。目前已有试剂盒(Quanti FERON2TB IFN2 kit)出售。五、细菌学检查不仅是确诊儿童肺结核的金标准,也能提供药敏结果。虽然小儿肺结核相对排菌少,不易查到。但重症肺结核如粟粒性肺结核、干酪性肺炎、支气管淋巴结结核合并支气管结核、浸润性肺结核合并支气管播散时,胃液或痰液涂片及培养结核杆菌阳性率较高。由于结核杆菌阳性是确诊儿童肺结核的金标准,对于疑难病例的诊断至关重要,并且能提供药敏结果,因此,强调常规进行细菌学检查。方法:连续检查3次以上,取清晨空腹胃液或痰液。六、支气管镜检查观察到支气管结核病变包括溃疡、穿孔、肉芽组织、干酪坏死时,对支气管结核的诊断有很大帮助。同时留取支气管肺泡灌洗液进行结核菌检查。必要时钳取病变组织进行病理检查。七、活体组织检查对特殊或疑难病例,可进行肺活检或淋巴结活检等病理检查。八、其他检测方法包括分子生物学、免疫学和生化检测。分子生物学检测包括:(1)聚合酶链反应(PCR):研究认为PCR对排菌量少的病例具有早期诊断意义;(2)核酸杂交(NAA)技术:2000年FDA推出两种NAA系统,已投入市场。免疫学检测分抗原和抗体检测,对儿童肺结核的诊断可能有一定意义。但这些检测方法目前仅限于儿童肺结核的研究阶段,应用于临床诊断,尚需要对方法进行标准化以及大规模的临床验证。鉴别诊断942中华儿科杂志2006年4月第44卷第4期 Chin J Pediatr,April 2006,Vol 44,No14应与肺部其他疾病如细菌性、支原体性和真菌性肺炎、肺部肿瘤如恶性淋巴瘤、先天性气道或肺畸形、间质性肺疾病等进行鉴别。表2小儿抗结核药物药物名称剂量mg/(kgd)给药途径主要副作用异烟肼10(不300 mg/d)口服(可肌注、静滴)肝毒性、末梢神经炎、过敏、皮疹和发热利福平10(不450 mg/d)口服肝毒性、恶心、呕吐和流感症候群链霉素2030(不0175 g/d)肌注 颅神经损害、肾毒性、过敏、皮疹和发热吡嗪酰胺2030口服肝毒性、高尿酸血症、关节疼、过敏和发热乙胺丁醇1525口服视神经炎、皮疹乙硫异烟胺1015口服胃肠道反应、肝毒性、神经毒性丙硫异烟胺过敏、皮疹和发热丁胺卡那霉素1015肌注肾毒性、颅神经损害卷曲霉素1015肌注肾毒性、颅神经损害环丝氨酸1015(不0175 g/d)口服惊厥、精神障碍、皮疹对氨柳酸150200口服胃肠道反应、肝毒性、过敏、皮疹和发热鉴别诊断要点:11临床表现;21X线特点;31结核病感染依据:包括密切的结核病接触史、结核菌素试验阳性、结核杆菌检查阳性;41抗结核治疗反应。临床诊断标准11临床表现:发热、咳嗽持续2周以上,或喘息等;21胸部X线检查:有各型肺结核的征象;31活动性结核病接触史;41结核菌素试验阳性;51痰液、胃液或支气管肺泡灌洗液结核杆菌涂片或培养阳性;61抗结核治疗有效;71除外肺部其他疾病,如各种原因的肺炎、肺肿瘤、肺囊肿、间质性肺疾病等;81肺组织病理检查符合肺结核特征。具有第1和第2项,以及第3、4、6、7中的任何2项,属于临床诊断病例。具有第1和第2项,以及第5或8项者,属于确诊病例。治疗一、抗结核药物的作用特点抗结核药物的抗菌作用取决于:(1)病变中结核菌的代谢状态。结核菌在人体病变中以三种菌群存在:空洞壁内和细胞外大量生长繁殖活跃、代谢旺盛的结核菌,称分裂活跃菌。空洞内pH属中性,链霉素杀菌作用最强,其次是异烟肼及利福平。闭合干酪病灶内的细菌,数量很少,代谢缓慢、间断分裂繁殖。利福平对这类结核菌群的疗效较好,异烟肼次之,其他抗结核药物均难发挥作用。巨噬细胞内的结核菌,数量少,仅偶尔分裂繁殖,这种几乎处于不分裂状态的结核菌,称休眠菌。因细胞内环境为酸性,吡嗪酰胺对这类结核菌群有特殊的灭菌作用。利福平及异烟肼对细胞内菌亦有较强作用。上述 两类结核菌群称持存菌。(2)药物浓度:一般认为抗结核药物浓度达到试管内最小抑菌浓度(M IC)10倍以上时,发挥杀菌作用;如在10倍以下,则起抑菌作用。异烟肼及利福平在细胞内、外浓度都可达到M IC的10倍以上,所以对细胞内外结核菌均可杀灭,称全杀菌药。链霉素在细胞外浓度可达M IC的10倍以上,可杀死细胞外病菌。吡嗪酰胺在细胞内浓度可达M I C的10倍以上,可杀死细胞内菌,二者称半杀菌药。其他药如乙胺丁醇、对氨水杨酸钠、氨硫脲等都是抑菌药。二、治疗原则11早期治疗:早期病变中的细菌多,生长繁殖迅速,代谢活跃,药物最易发挥作用;21剂量适宜:既能发挥最大杀菌或抑菌作用,同时患儿也能耐受,毒性反应不大;31联合用药:联合用药可针对不同代谢状态的细菌,以达到强化疗效的目的,联合用药也可防止耐药性产生;41规律用药:用药不能随意间断;51坚持全程:化疗要坚持全程,目的在于消灭持存菌,防止复发;61分段治疗:(1)强化阶段:用强有力的药物联合治疗,目的在于迅速消灭生长分裂活跃的细菌。一般为23个月,是化疗的关键阶段。强化阶段一般联合使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺或链霉素。(2)巩固(继续)阶段:目的在于消灭持存菌,巩固治疗效果,防止复发。一般为69个月。巩固阶段一般使用异烟肼、利福平。三、主要抗结核药物主要抗结核药物的剂量、用法和副作用见表2。注意事项:11小儿联合使用异烟肼、利福平时,二者剂量最好各不超过10 mg/(kgd),以免损害肝脏功能。21使用S M时,需履行告知义务并进行听力监测,家族中有药物性耳聋的患儿应禁用。剂量以不超过20 mg/(kgd)为宜,最大量为0175 mg/d。四、短程化疗方案和疗程短程化疗方案见表3。052中华儿科杂志2006年4月第44卷第4期 Chin J Pediatr,April 2006,Vol 44,No14表3各型肺结核治疗方案结核类型短程化疗方案原发综合征、浸润性肺结核69HR支气管淋巴结结核合并支气管结核浸润性肺结核有空洞和支气管播散3 HRZ/36HR粟粒性肺结核和干酪性肺炎2SHRZ/1HRZ/6HR/3H3 注:阿拉伯数字指用药月数,H代表异烟肼,R代表利福平,Z代表吡嗪酰胺,S代表链霉素。字母组合指各字母代表药物的联合。3HRZ/36HR指联合应用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺3个月,继用异烟肼、利福平36个月。其余组合类推。3视病情和治疗情况决定是否继续使用3H附录几种常用的抗结核药物1.异烟肼(I NH或H)。其特点是:(1)疗效高:口服后吸收迅速,能在几天内杀死病灶中结核菌群的90%。其杀菌作用不受环境酸碱度影响。(2)分子小,通透性强,可渗透到各种组织及体液中。肺中浓度可与血浓度相似,又能渗透到干酪病灶中。(3)属于全杀菌药。I NH对细胞内、外结核菌均有杀灭作用,对干酪病灶内代谢缓慢的持存菌亦有一定作用,因此是全杀菌药。目前是小儿化疗的首选药物,是短程化疗方案中自始至终全程应用的药物。(4)副作用少,安全性好。I NH所致肝损害在小儿明显低于成人,但在剂量10 mg/(kgd)时有所增加。2.利福平(RFP或R)。其特点:(1)杀菌作用发生最快。从药物接触结核菌到发生杀菌效力仅需1 h。RFP属低浓度抑菌,高浓度杀菌药。不但对细胞外菌且对细胞内休眠菌亦可杀灭,故也是全杀菌药。(2)口服后吸收分布良好。饭后服用则血浓度低,应于早餐前1 h顿服。其渗透入体腔量为血浓度的1/3。(3)RFP与I NH及EB有协同作用。I NH和RFP联用灭菌作用比任何其他联合用药均强,为短程化疗最佳联合。(4)RFP主要副作用是肝损害,剂量大时毒副反应增多。与I NH联合用药可增加肝毒作用,尤当二者剂量均大时。故联用I NH和RFP时,二者剂量最好各不超过10 mg/(kgd),RFP与PZA合用亦可增加肝损害机会。(5)产生耐药变异菌株较S M及I NH为少。但不可单用RFP。3.吡嗪酰胺(PZA或Z)。其特点是:(1)PZA作用受环境酸碱度影响大,当pH510515时则对结核菌可发挥抑菌甚至杀菌作用。(2)PZA口服后吸收极好,在巨噬细胞内可抑制结核菌生长。细胞内休眠菌的存在是结核复发的基础,故PZA对预防结核复发有重要意义。PZA属半杀菌药。(3)PZA能渗透到很多组织及体液包括脑脊液。(4)PZA毒副作用与剂量有关,近年来剂量降低到2030 mg/(kgd),疗程3个月,已证明有确切疗效且毒副作用大大减少。可见高尿酸血症,但真正痛风少见。(5)单一用药极易产生耐药,PZA与I NH联用可增强杀菌作用,目前I NH+RFP+PZA为最强大灭菌组合。4.链霉素(S M或S)。其特点:(1)在细胞外,pH中性和偏碱性环境中发挥作用,对新鲜渗出性病灶和空洞中生长繁殖活跃的细胞外结核菌作用最强,治疗小儿急性血行播散结核最为适宜。对巨噬细胞内休眠菌无作用,故称为半杀菌药。(2)能渗入肺、肝、肾等脏器及浆膜腔。(3)毒副作用主要是听力障碍和耳聋,目前采用2030 mg/(kgd),最大量为0175 g。疗程2个月,副反应已较少发生。但在应用时需进行听力监测,对家族中有药物性耳聋的患儿应禁用。使用时需征得家长和患儿的知情同意。(4)单用易产生耐药。5.乙胺丁醇(EB或B)。其特点是:(1)为抑菌药。(2)EB与I NH、RFP等联合应用,可延缓二者耐药性产生,但不够有力,故不是短程化疗之主要药物。(3)EB副作用主要为球后视神经炎,视力减退,中心盲点和绿视能力丧失。副作用发生与剂量有关,当日剂量由2550 mg/kg减低到1525 mg/kg时副作用大大减少。参加讨论和制定、审阅 儿童肺结核的临床诊断标准和治疗方案 的人员有 江载芳、范永琛、傅文永、董宗祈、胡仪吉、杨永弘、陆权、陈慧中、易著文、鲁继荣、江澜、王亚亭、洪建国、万莉雅、陈志敏、沈叙庄、尚云晓、刘传合、赵顺英(江载芳 赵顺英整理)(收稿日期:2005212215)(本文编辑:江澜)作者更正 中华儿科杂志 2005年9月第43卷第9期发表的关于“抗真菌药物在儿科的临床应用”一文中的第716页倒数第5段中,第4行北京儿童医院用氟康唑为12 mg/(kgd),氟康唑是笔误,应该改为伊曲康唑。特此更正。152中华儿科杂志2006年4月第44卷第4期 Chin J Pediatr,April 2006,Vol 44,No14