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1、湖北美天生物科技有限公司 页 码：18/18 文件编码：TS-GY009a 题 目：替米考星原料药生产工艺规程 副本编号： 题 目 替米考星原料药生产工艺规程 起 草 人 QA 审 核 部门审核 批 准 颁发部门 文件副本分发明细 生产部 三车间 目 录 一、目的………………………………………………………………………………………… 3 二、责任…………………………………………………………
2、……………………………… 3 三、适用范围…………………………………………………………………………………… 3 四、内容………………………………………………………………………………………… 3 1、 产品概述…………………………………………………………………………………… 3 2、 依据………………………………………………………………………………………… 4 3、 工艺合成路线 ……………………………………………………………………………… 4 4、 生产工艺流程图…………………………………………………………………………… 4 5、 操作过程及工艺条件……………………………
3、………………………………………… 4 6、 工序质量监控点…………………………………………………………………………… 8 7、 质量标准…………………………………………………………………………………… 9 8、 技经指标及物料消耗定额………………………………………………………………… 11 9、 物料平衡的计算及控制范围……………………………………………………………… 12 10、 设备一览表及主要设备生产能力 ……………………………………………………… 12 11、 工艺卫生……………………………………………………………………………………13 12、 技术安全及劳动保护…
4、……………………………………………………………………13 13、 劳动组织定员定岗、生产周期……………………………………………………………14 14、 环境保护……………………………………………………………………………………15 15、 综合利用……………………………………………………………………………………15 16、 附录…………………………………………………………………………………………15 一、目的 本文件规定了替美考星原料药的生产工艺过程、人员配备、原辅材料、包装材料的技术要求、安全生产要求、三废处理、物料平衡等内容。 二、责任 本文件由生产部负责起草，生
5、产部经理审核，质量部经理批准；生产部负责本规程的实施。 三、适用范围 本文件是生产替美考星原料药的基础技术文件，用于指导生产操作。 四、内容 1. 产品概述 1.1 产品名称 通用名：替美考星 英文名：Tilmicosin 汉语拼音名：TiMiKaoXing 化学名：泰乐菌素，4A-0-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-α-L-核-吡喃已糖基）-20-去氧代-20-（3,5-二甲基-1-哌啶基）-，20（顺） 1.2 产品剂型：原料药 1.3 理化性质 白色或类白色粉末。几乎不溶于水，易溶于甲醇，乙酸乙酯，DMF等有机溶剂。 1.4 分子式、分子量与结构式 分子式：
6、C46H80N2O13 分子量： 869 结构式： 1.5作用与用途：兽用半合成抗生素类药物 1.6包装规格： 10kg/桶 1.7 贮存条件与有效期 贮存条件：避光，密闭，在干燥处保存。 有效期：二年 2. 依据 《兽药质量标准》2003年增补版 3.工艺合成路线 18 磷酸泰乐菌素 A 酸化物 B 缩合物 C 替米考星 A 酸化反应: 工业醋酸丁酯、氢氧化钠溶液、稀硫酸、纯化水 B 缩合反应:、醋酸丁酯、3，5-二甲基哌啶、甲酸、浓盐酸、纯化水 C 精制:活性碳、氢氧化钠溶液、纯化水 4. 生产工艺流程图 （
7、见附图） 5.操作过程及工艺条件 5.1酸化反应 生产地点：合成三车间 生产环境：一般生产区 5.1.1反应式： 5.1.2投料量及配比 原料名称 物料代码 投料量 投料比(W/V) 磷酸泰乐菌素 YL040 210kg 1 硫酸 YL059 60kg（20%） 0.286 醋酸丁酯 YL041 420L 2.00 片碱 YL058 80kg（15%） 0.38 回收醋酸丁酯 300L 1.429 5.1.3操作过程 将水450L和磷酸泰乐菌素210kg投入反应罐中,控制温度缓慢升温至42±1℃,保温二小时,确认磷酸泰乐菌素
8、溶解完全，滴加20%的稀硫酸溶液，使反应罐溶液的PH值为1.4–1.5。将溶液保温一小时后，温度降至35±1℃,投回收醋酸丁酯420L ,滴加15%的氢氧化钠溶液使反应罐内溶液变成碱性且pH值为10-11，充分搅拌反应罐溶液后静置二小时。二小时后反应罐内溶液已分层，将底层的水层分到贮存罐中。 将回收醋酸丁酯300L放入贮存罐内的水层中萃取，充分搅拌后静置贮存罐溶液，二小时后贮存罐内溶液已分层，下层的水层弃去，把上层的有机层抽到反应罐中与反应罐内的有机物一起静置，一小时后反应罐内的溶液水层和有机物层又分离，打开反应罐底阀，把下层水层放掉。清洗贮存罐。 5.1.4工艺要求: 1 酸化反应温
9、度 42±1℃ 2 酸化反应前保温2小时 42±1℃ 3 酸化反应的PH值 1.4–1.5 4 酸化反应后保温时间 1小时 5 滴碱后溶液的PH值 10-11 6 滴碱时的温度 35±1℃ 7 滴碱时的时间 3小时 8 静置时间 2小时 5.2缩合反应 生产地点：合成三车间 生产环境：一般生产区 5.2.1反应式： 5.2.2投料量及配比 原料名称 物料编码 投料量 投料比(W/V) 甲酸 YL044 11.8kg 0.056 醋酸丁酯 YL041 96L 0.457 3,5- 二甲基哌啶 YL042
10、26.5kg 0.1266 盐酸 YL002 52.5kg 0.25 纯化水 FL006 950kg 4.52 5.2.3操作过程 将3，5-二甲基哌啶溶液26.5kg投入到反应罐的有机物中,使罐内温度缓慢升至72±1℃，保温1小时后，缓慢滴加工业醋酸丁酯96L和甲酸11.8 kg的混合溶液，并使反应罐内溶液温度保持在72±1℃，滴加5小时。经过2.5小时保温后加入水650L降温至35±1℃，再滴加浓盐酸使溶液pH值为4.1—4.4之间，静置2小时后反应罐内已分层；然后将水层分到贮存罐得替美考星酸相液内记下其容积850-900L。再加入300L纯化水放入反应罐中的有机层静
11、置，反应罐内的水层再分到贮存罐中，反应罐内的有机层用专用桶回收并清洗反应罐。 5.2.4工艺要求: 1 缩合反应温度 72±1℃ 2 滴加醋酸丁酯和甲酸混合液的时间 5小时 3 静置时间 2小时 4 滴加浓盐酸后溶液的PH值 4.1-4.4 5 滴加浓盐酸时的温度 35℃ 6 回收醋酸丁酯的体积 410L 5.3精制 生产地点：原料二车间精制工序 生产环境：一般生产区、10万级洁净区 5.3.1投料量及配比 原料名称 投料量 投料比(W/V) 替美考星酸相液 1150-1200 L 1 活性碳 6kg
12、 0.005 水 3600kg 3.00 5.3.2操作过程 将贮存罐内水层投入原料二车间精制脱色溶解罐内，加入6kg活性碳,封好罐盖,进汽升温到50±1℃保温一小时,同时对过滤器用蒸汽预热,过滤器预热好后开始过滤,滤除活性碳(压滤时注意检查过滤器是否漏碳),将滤液全部过滤到精制反应罐内。将反应罐内的水层每420L一次倒入精制反应罐内，搅拌, 加水1200L左右，升温至35±1℃，然后缓慢滴加15%的氢氧化钠溶液，防止料液结块，至反应罐内溶液的pH值为10-11为止，静置一小时后开始离心分离。用40℃热水冲洗虑饼至pH8-9充分滤干后得到湿精品。 5.3.3工艺要求: 1
13、 精制脱色的温度 50±1℃ 2 脱色保温时间 1小时 3 精制压料时的压力 0.1MPa 4 精制压料时检查漏碳 不漏碳 5 滴加氢氧化钠后溶液的PH值 10-11 6 滴加氢氧化钠溶液的时间（每小批） 4小时 7 静置时间 1小时 8 离心分离的温度 35℃ 9 离心分离时洗涤后PH值 8-9 5.5 干燥 生产地点：原料二车间干燥工序 生产环境： 10万级洁净区 操作过程：将湿精品投入双锥干燥机中，温度控制45-50℃，烘干36小时得替米考星干精品。 工艺要求：干燥失重≤0.5% 5.6 粉碎 生产地点：原料二车间粉碎工序
14、 生产环境： 10万级洁净区 操作条件：将替美考星干精品粉碎过80目筛网得替米考星成品。 5.7 分装 生产地点：原料二车间分装工序 生产环境：10万级洁净区 操作过程：内包装用电子称进行分装。内包装规格为25KG/袋、10KG/袋。内袋需封口良好，密封不漏气；分装结束，逐袋复核装量情况。复核无误后将包装袋用锁口带密封放至待检区。 尾料处理：内包装所剩余的不足最小包装单位的尾料转入下批精制岗位与下批一同精制。 5.8外包装：包装规格：25KG/桶、10KG/桶 生产地点：外包间 生产环境：一般生产区 操作过程：将内包装完成的替美考星装入纸桶内，放入填写好的合格证、说明书后封
15、桶盖，贴好外标签，通知QA检查包装质量，然后按入库程序办理入库。 工艺要求： 生产日期、产品批号、有效期压印正确清晰。 6．质量监控 6.1 开工前及生产结束后，重点监控人、机、料，要求符合工艺标准。清洁状态达到要求；物料数量、质量、标记、贮存条件及管理符合要求；设备及计量器具须处于完好状态并有状态标记，计量器具有“检定合格证”；相应的生产记录须齐全。达到规定要求，方可签字允许生产或判定清场合格。 6.2 生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理须有序规范，状态标记须齐全、正确，批生产记录须及时填写，生产过程的中间产品的质量须达到标准。对物料放行作出判定，为批产
16、品审核提供依据。 6.3按生产工序设置监控点，不得遗漏。 质量控制要点： 工序 控制点 质量控制项目 控制频次 标准 酸化、缩合 投料 理化指标、品种、数量 1次/批 符合工艺要求 反应 温度、时间 随时 符合工艺要求 酸化、缩合物质量 含量 1次/批 符合工艺要求 精制 溶解 原料 理化指标、品种、数量 1次/批 符合工艺要求 滤液 澄清度 1次/批 澄清、无可见颗粒 结晶离心 结晶 温度 随时 符合规定 离心 纯化水洗涤量 1次/批 适量 干燥 干燥品质量 理化指标 1次/批 符合工艺要求 双锥真空干
17、燥机 温度、时间 1次/批 符合工艺要求 粉碎 粉碎 筛网目数 1次/批 符合工艺要求 容器 清洁度 每件 无可见污迹 分装 半成品 重量 1次/批 符合工艺要求 外包装 纸桶 打印批号、有效期和生产日期 1次/桶 与生产指令相符、打印清晰 装桶 装桶质量 随时 符合工艺要求 7．质量标准 7.1 原辅料质量标准 原辅料名称 规格 项目 标准 磷酸泰 乐菌素 国家兽 药标准 性状 白色或类白色粉末 效价≥ 900 酸碱度 5.0-7.5 干燥失重≤ 5.0% 组分A+B+C+D≥ 95.0%
18、组分A≥ 80% 甲酸 工业级 外观 无色透明液体,无机械杂质 含量,% ≥ 85.0 3,5-二甲 基哌啶 企业标准 性状 无色有氨味透明液体 纯度% ≥99.0 顺式异构体% 82.0-88.0 反式异构体% 12.0-18.0 水分% ≤0.2 醋酸丁酯 工业级 外观 无色透明液体，无机械杂质 含量,% ≥ 98.0 水份,%≤ 0.1 氢氧化钠 工业级 外 观 白色片状固体 含量,% 96.0 浓盐酸 工业级 外观 无色透明液体，无机械杂质 含量,% ≥ 31 硫酸 工业级 外观
19、 白色乳浊液 含量,% ≥ 98.0 7.2成品质量标准 项目 质量标准 性状 白色或类白色粉末 鉴别 (1)本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱一致。 (2)在含量测定下记录图谱中供试品主峰的保留时间与对照品主峰的保留时间一致。 含量%（按干燥品计算） ≥85.0 顺式异构体% 82.0-88.0 反式异构体% 12.0-18.0 水分 ≤5.0 有关物质总和% （按干燥品计算） ≤10.0 单一有关物质% （按干燥品计算） ≤3.0 7.3纯化水质量标准 项 目 标准 性状 本品为无色的澄清液体，无臭，无味 酸碱度 加甲基红，不
20、得显红色；加溴麝香酚蓝，不得显蓝色。 氯化物、醋酸盐与钙盐 加硝酸与硝酸银，加氯化钡、加草酸铵均不得发生浑浊。 硝酸盐 ≤0.000006% 亚硝酸盐 ≤0.000002% 氨 ≤0.000003% 二氧化碳 1小时内不得发生浑浊 易氧化物 粉红色不得完全消失 不挥发物 遗留残渣≤1mg 重金属 ≤0.000003% 微生物限度 细菌数 ≤100CFU/ml 大肠杆菌 不得检出 8．技经指标及物料消耗定额 8.1收率计算公式 收率=实际值÷理论值×100% 理论值：为按照所用的原料量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。
21、实际值：为生产过程中可利用的实际产量。 8.2收率 收率范围：82-85% 8.3 原材料消耗定额 序号 原材料名称 消耗定额（kg/kg） 1 醋酸丁酯 4.94 2 磷酸泰乐菌素 1.31 3 甲酸 0.073 4 3，5-二甲基哌啶 0.16 5 浓盐酸 0.31 6 氢氧化钠 0.31 7 稀硫酸 0.31 8 活性碳 0.03 9 水 40 10 电 4元 11 煤 10 12 维修 3元 9．物料平衡的计算及控制范围 9.1物料平衡率计算公式： 平衡率%=×100% 理论值：是按照所用的原辅
22、料（包装材料）量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。 实际值：是生产过程的实际产量。包括：本工序产出量、生产中取样品量（检品）和丢弃的不合格物料（如除尘系统、管道系统中收集的废弃物）。 9.2各工序物料平衡率允许范围： 生产工序 粉碎(%) 分装(%) 内包装材料（%） 外包装材料(%) 范围 99.0～100.0 99.0～100.0 100.0 100.0 计算方法： 粉碎： 物料平衡率=（粉碎后物料重+损耗量）÷粉碎前物料总重×100% 分装： 物料平衡率=（已分装数量+取样量+残粉量）÷分装前药粉总重×100% 内包装袋、纸桶： 物料平
23、衡=（使用量+剩余量+报废量）÷领用量×100% 10．主要设备生产能力 10.1合成设备 设备编号 设备名称 规格型号 材质 制造厂家 MS-03-TF11 反应罐 2000L 搪瓷 山东淄博搪泰化工设备有限公司 MS-03-TF12 反应罐 2000L 搪瓷 山东淄博搪泰化工设备有限公司 MS-03-TF13 反应罐 2000L 搪瓷 山东淄博搪泰化工设备有限公司 MS-03-TF14 脱色罐 2000L 搪瓷 山东淄博搪泰化工设备有限公司 MS-03-TF15 精制结晶罐 3000L 搪瓷 山东淄博搪泰化工设备有限公司 M
24、S-03-JL04 计量罐 500L 不锈钢 湖北中力换热器有限公司 MS-03-JL05 计量罐 500L 不锈钢 湖北中力换热器有限公司 MS-03-LX08 离心机 1000L 不锈钢 武穴市精华机械制造有限公司 MS-03-LX09 离心机 1000L 不锈钢 武穴市精华机械制造有限公司 MS-03-LX10 离心机 1000L 不锈钢 武穴市精华机械制造有限公司 10.2精干包设备 设备编号 设备名称 规格型号 材质 制造厂家 MS-04-LX03 离心机 PSB800N 不锈钢 江苏华大离心机制造有限公司 MS
25、04-LX04 离心机 PSB800N 不锈钢 江苏华大离心机制造有限公司 MS-04-TF02 溶解罐 3000L 搪瓷 山东淄博搪泰化工设备有限公司 MS-04-BF02 结晶罐 3000L 不锈钢 无锡雷特石化重工装备有限公司 MS-04-GZ02 双锥干燥机 SZG--2000 不锈钢 常州市益民干燥设备有限公司 MS-04-FS02 高效粉碎机 30B-X 不锈钢 常州市益民干燥设备有限公司 MS-04-HH02 混合机 EYH-2000 不锈钢 常州市益民干燥设备有限公司 10.3主要设备生产能力 设备名称 数量
26、台） 每天生产批数 每天生产能力（千克） 溶解罐 1 2 300 结晶罐 1 2 300 双锥干燥机 1 1 300 30B粉碎机 1 1 300 11．工艺卫生 生产开始前和生产结束后，人员、物料、设备、环境均须符合相关卫生管理程序要求，清场按照《清场管理规程》及其它相关《清洁操作规程》进行。 12．技术安全及劳动保护 12.1 技术安全 12.1.1 车间一般生产区及洁净管理区应有应急灯及紧急出口。 12.1.2 生产区的人行道和车行道必须平坦、畅通、夜间要有足够的照明设施。 12.1.3劳动场所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施
27、和器材。 12.1.4防爆区的人员、物料进出和设备操作必须符合《防火安全管理规程》、《生产区域安全管理规程》的规定。 12.1.5生产设备不准超温、超压、超负荷和带故障运行。 12.1.6凡发散大量热量的设备和蒸汽管道；必须有保温或隔热层。 12.1.7为防止和消除生产过程中的伤亡事故，应采取相应安全措施，进行安全培训。 12.1.8禁火区内一律禁止吸烟。 12.1.9醋酸丁酯等易燃品专人负责，专库保管。 12.1.10车间所有的安全出口必须保证畅通，任何人在任何时候不得以任何理由阻塞或锁住安全出口。 12.2劳动保护 12.2.1 根据工种需要，应供给生产岗位人员工作衣、帽
28、鞋、手套、口罩、护目镜、肥皂等劳动保护品，操作时须按要求穿戴整齐，防止皮肤直接接触原、辅料。 12.2.2 机器和工作台等设备、设施的布置应便于工人安全操作，通道宽不得小于1米。 12.2.3 操作间温度、湿度应适宜、通风设备良好。 12.2.4替美考星生产过程中所用溶剂：醋酸丁酯等是易挥发液体，甲酸、3，5-二甲基哌啶、浓盐酸是有毒原料，硫酸是有腐蚀性的原料，应该保持车间内空气的畅通，一方面是避免挥发溶剂在空气中集聚，另一方面是避免吸入大量溶剂造成对身体的伤害，如果有毒或有腐蚀性原料溅到皮肤上，应立即用大量的水清洗，严重时应立即就医；如果吸入有毒气体，应立即转移到空气清新的地方，严
29、重时应立即就医。 13．劳动组织定员定岗，生产周期。 13.1劳动组织定员定岗 岗位 定员 小计 车间主任 1 1 车间工艺员 1 1 车间设备员 1 1 酸化反应 1 1 缩合反应 1 1 精制 1 1 精品离心分离 1 1 精品烘干 1 1 精品粉碎 1 1 精品混合 1 1 内包装 1 1 外包装 1 1 入库 1 1 备料 1 1 合计 14 13.2 生产周期（以小时计算） 操作过程 操作工时（小时） 酸化反应 24 缩合反应 24 精制 24 精制离心分离
30、 15 精品烘干 36 精品粉碎 6 精品混合 2 检验 24 内包装 1 外包装 1 合计生产周期 157 注：（1）工序生产周期以在岗人员完成一批料所需的时间（小时）计。 （2）产品批生产周期：指从原料投入到成品合格入库所需的时间。即各工序生产周期总和加上检验周期。 14.环境保护 14.1废水管理和处理 生产过程中产生的废水经处理符合国家排放标准后，从下水道排放。 14.2废渣的管理和处理 生产过程中产生的废渣运至规定垃圾站倾倒。 14.3生产中产生的废气经处理符合国家排放标准后，排入大气。 14.4对于粉尘较大的工序，车间应备有相应捕吸尘设
31、施。 15. 综合利用 替米考星在生产过程中所用的醋酸丁酯经蒸馏后全部可以回收重新利用。所产生的废弃液体全部通过管道，用泵输送到污水处理中心，经过处理达标后排放；车间生产过程中所产生的废气全部经过车间废气吸收塔吸收。 16.附录 常用理化常数、换算表 A. 名词解释： 密闭：系指将容器密闭，防止尘土及异物混入。 密封：系指将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入。 熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜材料封严，以防止空气与水分的侵入并防止污染。 B 法定计量单位，国际符号含义 a) 长度：以m(米)表示，或以其分数单位表示 米 m 分
32、米 dm 厘米 cm 毫米 mm 1m=10dm 1dm=10cm 1cm=10mm b) 质（重）量 千克（公斤）kg 克 g 毫克mg 1kg=1000g 1g=1000mg c) 体积 升 L 毫升ml 1L=1000ml d) 压力 以Pa(帕)或kPa（千帕）表示 1atm(标准大气压)＝760mmHg=101.
33、3kPa 1kPa=1000Pa 1mmHg=133.322Pa e) 百分比： 百分比用符号“％”表示；纯度百分比系指重量的比例，溶液百分比系指溶液100ml中含有溶质若干g。 ％ （g/g）表示100g中含有若干g % (ml/ml)表示100ml中含有若干ml % (ml/g)表示100g中含有若干ml % (g/ml)表示100ml中含有若干g C 温度以“℃”表示 水浴温度，除别有规定外，均指98－100℃ 热水系指70－80℃ 室温系指10－30℃ D 阴凉处系指不超过20℃，凉暗处系指避光
34、并不超过20℃，冷处系指2－10℃。 E 药筛规格分等如下： 筛号 筛孔内径（μm） 筛网目数 一号 2000±70 10 二号 850±29 24 三号 355±13 50 四号 250±9.9 65 五号 190±7.6 80 六号 150±6.6 100 七号 125±5.8 120 八号 90±4.6 150 九号 75±4.1 200 替米考星原料药生产工艺流程图: 纯化水 水 磷酸泰乐菌素 硫 酸 酸 碱 化 萃 取 氢氧化钠 缩合反应 酸 化 萃 取 脱 色 醋酸丁酯 水解反应 盐 酸 酸 纯 化 水 活性炭 碳 过 滤 碱化结晶 离心分离 烘 干 粉 碎 混 合 外 包 装 内 包 装 入 库 内 包 装 存 放 内包装材料 10万级洁净区
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