药物化学--抗结核药.doc

药物化学--抗结核药

一、最佳选择题
1、哪个药物水解产物的毒性大，变质后不能药用
A.环丙沙星B.阿昔洛韦C.乙胺丁醇D.哌嗪酰胺E.异烟肼 【正确答案】E
异烟肼含酰肼结构，在酸或碱存在下，水解生成异烟酸和游离肼，游离肼的毒性较大，故变质后不可再供药用。
2、下面药物中哪个具有2个手性碳原子
A.磺胺甲唑B.对氨基水杨酸钠C.乙胺丁醇D.利福喷汀E.异烟肼【正确答案】C
磺胺甲噁唑：无；对氨基水杨酸钠：无；利福喷汀：9个；异烟肼：无。
利福喷汀应该是有9个手性C原子的，看下面结构中红色点标注的都是手性C

3、下面哪个药物不是全合成类的抗结核药
A.异烟肼B.吡嗪酰胺C.乙胺丁醇D.利福喷汀E.对氨基水杨酸钠 【正确答案】：D
利福喷汀属于抗生素类抗结核药。
扩展；乙胺丁醇应该是不可以和钙锌铁合用，因为其可以和金属离子络合，但是没有找到这方面的说法。只说不能和氢氧化铝合用。教材上的描述是其游离状态可以和硫酸铜络合！
4、下列哪个药物具有两个手性碳原子，但却有三个异构体
A.麻黄碱B.维生素CC.乙胺丁醇D.氯霉素E.氨苄西林【正确答案】C
乙胺丁醇含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体。从其结构来看，含有仲胺，显碱性。

盐酸乙胺丁醇：分子中有两个手性碳原子，因为分子的对称性，有右旋体、左旋体、和内消旋体三种旋光异构体。药用为其右旋体，右旋体的活性为消旋体的16倍。
含两个手性中心的药物（掌握化学名的）：
4章头孢噻吩钠 、头孢噻肟钠 （6R，7R）；6章乙胺丁醇 R，R（＋）；9章氯霉素 1R，2R （－）苏式 ；10章吡喹酮（ C和N原子，左旋体）； 11章奥沙利铂（ 1R，2R ，第一个手性铂配合物）； 16章右丙氧芬 （右旋镇痛，左旋镇咳）、盐酸曲马多 （±）；17章毛果芸香碱（＋）；18章麻黄碱 （1R，2S）（－）； 19章帕罗西汀（3S）；21章卡托普利（均S）、地尔硫卓 （2S，3S）； 26章氨溴索（用其反式的两个异构体）； 28章西沙必利（±用其顺式两个外消旋体）；35章维生素C L （＋）苏阿糖型哪个是L （＋）抗坏血酸（维生素C）
5、下列表述与利福平不符的是
A.为半合成的抗生素B.水溶液易氧化损失效价C.是肝药酶抑制剂D.代谢产物有去乙酰基利福平E.遇光易变质 【正确答案】CD
利福平是肝药酶诱导剂；代谢产物是去乙酰基利福平而不是乙酰基利福平。
利福平环内含一个奈核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连构成桥环。

基本结构特点及性质：
　　①1,4 萘二酚，碱性易氧化成醌型
　　②3位取代基，在强酸下在 C=N 处分解生成氨基哌嗪
　　代谢过程：
　　①21位酯基水解，生成去乙酰基利福平活性减弱
　　②3位水解
不稳定，遇光易变质。
6、属于全合成的抗结核药是
A.利福平B.异烟肼C.硫酸卷曲霉素D.硫酸链霉素E.利福喷汀【正确答案】B
异烟肼属于合成类抗结核药物，其余选项都属于天然后半合成的抗结核抗生素。
7、属于半合成的抗生素类抗结核病药是
A.异烟肼B.链霉素C.乙胺丁醇D.利福喷汀E.吡嗪酰胺【正确答案】：D
异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇是合成抗结核药物，链霉素是天然的抗生素，而利福喷汀是半合成的抗结核抗生素；
8、异烟腙是异烟肼与哪种醛缩合生成的腙异
A.苯甲醛B.对羟基苯甲醛C.香草醛D.对氨基苯甲醛E.对甲氧基萘甲醛【正确答案】：C
异烟腙是异烟肼与香草醛缩合生成的腙，其抗结核杆菌作用低于异烟肼，却可解决对异烟肼耐药性问题。 二、配伍选择题
1、A.利福平B.硫酸链霉素C.对氨基水杨酸钠D.乙胺丁醇E.异烟肼
<1>、可用于麻风病或厌氧菌感染的药物是 【正确答案】：A
<2>、具有耳毒性的药物是 【正确答案】：B
<4>、代谢产物具有肝毒性的药物是 【正确答案】：E
异烟肼的代谢产物乙酰肼是其产生肝毒性的主要原因！
2、A.链霉素B.异烟肼C.吡嗪酰胺D.乙胺丁醇E.利福平
<1>、结构中含有链霉胍和链霉糖结构的药物是【正确答案】：A
<2>、结构中含有两个构型相同手性C的是【正确答案】：D
<3>、结构中含有吡嗪结构的是【正确答案】：C
<4>、结构中含有甲基哌嗪基的是【正确答案】：E
三、多项选择题
1、分子中含有容易水解结构的药物是
A.利福平B.利福喷汀C.异烟肼D.氧氟沙星E.盐酸小檗碱 ABC
此题首先考虑一般结构中含有酰胺键或酯键易水解。例如：利福平体内主要代谢为C-25的酯键水解，生成去乙酰基利福平
酰胺键和酯键分别是什么？
在有机化学中，酰胺键是-CO-NH-,碳氧双键与氮氢单键；在生物化学中，酰胺键就是指肽键，由一分子氨基酸的氨基与另一分子氨基酸的羧基脱水反应而来。即形成肽键至少要2个以上氨基酸，只有多肽里面的酰胺键才叫做肽键。一分子磷酸与两个醇（羟基）酯化形成的键即为酯键。例如一个核苷的3ˊ羟基与另一个核苷的5ˊ羟基与同一分子磷酸酯化，就形成了一个磷酸二酯键。
盐酸小檗碱的季铵式，亲水性强，易溶于水，为什么不选？
小檗碱以三种形式存在，即季铵碱式、醇式和醛式。其中以季铵碱式最稳定，多以此形式存在，可离子化，亲水性强，所以能溶于水，难溶于有机溶剂。醇式和醛式具有一般生物碱的性质。难溶于水，易溶于有机溶剂，不甚稳定，在游离小檗碱中含量较少。当游离小檗碱遇酸时，促使部分醇式和醛式转变为季铵碱式。此题题干关于分子中含有容易水解结构的药物，水解与溶于水是不同的概念注意区别。
奥沙利铂到底是1个还是两个手性碳？
下图中红圈位置就是手性碳

有两个手性碳
2、异烟肼具有哪些特点
A.其代谢受乙酰化酶催化，需要根据患者调节使用剂量B.需要和链霉素等合用，以减少耐药性的产生C.遇光不变质，不溶于水D.与铜离子络合，可形成有色螯合物E.N1取代的衍生物无抗菌活性 【正确答案】：ABDE
异烟肼遇光渐变质，易溶于水。
为何Ｎ１取代的衍生物无抗菌活性？
含一个氮的六元环：如果是不饱和的话叫做，吡啶；如果是饱和的话（环里没有双键）：叫做哌啶这里的N1指的就是那个含N的六元环(吡啶环)中的那个N（因为这个N是1位，所以叫做N1）

3、下列哪些药物可用于抗结核病
A.异烟肼B.呋喃妥因C.乙胺丁醇D.替硝唑E.利福喷汀 ACE
B硝基呋喃类抗菌药；D为硝基咪唑类抗菌药
4、 异烟肼具有以下哪些性质
A. 易溶于乙醚，不溶于水B.对酸碱均不稳定C.主要代谢物为N-乙酰异烟肼D.具有较强的还原性E.与硝酸银试液作用，生成金属银沉淀 【正确答案】：BCDE
异烟肼在酸或碱存在下，水解生成异烟酸和游离肼，游离肼的毒性较大，故变质后不可再供药用。光、重金属、温度、pH等因素均可加速水解反应。因此，异烟肼对酸碱均不稳定。
异烟肼在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中极微溶解。
异烟肼是有比较强的还原性的，因为其酰肼基有还原性，可以与硝酸银反应生成银镜！ 具还原性药物的类型： 具还原性的药物是指能被空气中的氧气及其它氧化剂所氧化的药物。在化学结构上，主要有下列几类： （1）醛类 具有醛基的药物都具有一定还原性，能被氧化。如链霉素、水合氯醛、吡多醛、葡萄糖等。（2）醇与烯醇类含醇羟基的药物具有较弱还原性，也可被较强的氧化剂氧化。但有能活化醇羟基的芳环、羰基、羟基、氨基等连接在有醇羟基碳链上时，则其还原性增强，较易被氧化，乃至被空气氧化。如丙羟茶碱、可的松、麻黄碱、肌醇、甘露醇、等。分子中含有烯醇基的药物，极易氧化。维生素C是这类药物的代表。 3）酚类 酚类药物肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠、毒扁豆酚碱和生育酚类等药物分子中都具有酚羟基，极易被氧化。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物也为黑色素。（4）肼类及胺类 肼类及胺类等低氧化数的含氮药物，具一定的还原性。如异烟肼、盐酸肼达嗪、对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、磺胺类药物等。 （5）硫醇及硫化物 含有巯基、含二硫键、含硫杂环等的脂肪类、芳香类、杂环类药物，均具还原性。如卡托普利、二巯基丙醇、巯嘌呤、半胱氨酸、丙基硫氧嘧啶、硫辛酸等。 （6）含碳-碳双键及含共轭双键体系的药物 维生素A、两性霉素B等具共轭双键的药物，十一烯酸锌等含有亚油酸等不饱和脂肪酸的药物，以及含蒎烯、萜烯等的挥发油(如松节油)，均易被氧化。 （7）低价含金属有机药物 含具有氧化还原性（的低氧化数状态）金属元素的药物具有还原性，可被氧化为高氧化数金属离子或含高氧化数金属有机化合物。如酒石酸锑钾、没食子酸锑钠等。
（8） 其他
杂环类吡唑酮衍生物中，如安乃近等，苯并噻嗪类中如盐酸异丙嗪、氯丙嗪等亦具还原性。
5、异烟肼具有下列哪些理化性质
A.具重氮化偶合反应B.与硝酸银反应可产生银镜反应C.与铜离子反应可生成有色的络合物D.具有水解性，生成异烟酸E.与香草醛作用产生黄色沉淀 BCDE
查异烟肼由于结构中不含芳伯氨基，故无重氮化偶合反应。E中的黄色沉淀是指异烟腙
抗结核药异烟肼，在酸或碱存在下，水解生成异烟酸和游离肼，游离肼的毒性较大，故变质后不可再供药用。光、重金属、温度、pH等因素均可加速水解反应。异烟肼的肼基具有较强还原性，可被多种弱氧化剂氧化。异烟肼与铜离子或其他重金属离子络合，形成有色的螯合物，如与铜离子在酸性条件下生成一分子红色螯合物，在pH7.5时形成两分子螯合物。
异烟肼在包括病灶在内的各种组织中均能很好吸收，它的大部分代谢物为失活物质。主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50％～90％，并由尿排除，N-乙酰异烟肼的抗结核活性仅为异烟肼的1％。在人体内这种乙酰化作用受到细胞质的N-乙酰基转移酶(N-Acetyltransferase)控制，具有高浓度此酶的个体乙酰化迅速，而具有低浓度此酶的个体乙酰化速度则较慢，因此对乙酰化速度较快的患者需要调节使用剂量。异烟肼的其他代谢物为异烟酸和肼，异烟酸也可能是乙酰异烟肼水解的产物，在这种情况下，水解的另一种产物为乙酰肼，乙酰肼被N-乙酰转移酶酰化成无活性的二乙酰肼，这种反应在代谢速度快的个体中发生更快。乙酰肼是在使用异烟肼治疗时产生肝毒性的原因，乙酰肼被认为是CYP450的底物。形成的活性中间体羟胺，进-步生成活性的乙酰化剂乙酰基自由基，可以将肝蛋白乙酰化，导致肝坏死。
异烟肼为临床上常用的抗结核药，具有疗效好、用量小、易于口服等优点。常与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用，减少结核杆菌耐药性的产生。

6、具有抗结核作用的是 【正确答案】：ACDE
考查抗结核药的化学结构。上面几个结构依次是：对氨基水杨酸、水杨酸、异烟肼、盐酸乙胺丁醇、异烟腙；水杨酸是没有抗结核作用的；
7、下列叙述中关于盐酸乙胺丁醇的叙述错误的是
A.结构中含有两个手性碳原子，有4种光学异构体B.临床上以左旋体供药用C.在氢氧化钠溶液中与硫酸酮试液反应，生成深蓝色络合物D.作用机制是干扰DNA合成E.主要用于治疗各型肺结核与肺外结核 【正确答案】：ABD
盐酸乙胺丁醇含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200～500倍，药用为右旋体。盐酸乙胺丁醇的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。而且，盐酸乙胺丁醇的抗菌机制则可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。盐酸乙胺丁醇在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原型由尿排出，仅10％～15％以代谢物形式排出。其代谢物均失去抗结核活性。盐酸乙胺丁醇主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼、链霉素合用。