药物化学复习.doc

名词解释：药物化学（medicinal chemistry）：研究药物设计优化，药代学和药效学和新药的合成。药效学（pharmacokinamics）：研究药物和细胞相互作用机理。药代学：研究机体对药物处置过程(吸收、分布、代谢、 排泄)的动态变化。药物动力学：研究人体不同位点上药物随着时间变化的浓度变化关系。药物代谢动力学（pharmacokinetics）：定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。药物（drug）：能影响机体生理、生化和病理过程，用以预防、诊断、治疗疾病和计划生育的化学物质。拮抗剂（antagonists）：与受体结合后,不能诱导产生生物活性变化的构象变化的化合物。激动剂（agonists）：能够诱导受体构象变化而引起生物活性的化合物。竞争性拮抗剂(competitive antagonist)：与相应激动剂相互竞争相同受体的拮抗剂。翻译药物化学（medicinal chemistry）拮抗剂（antagonists）激动剂（agonists）抑制剂（inhibitor）受体（receptor）药物代谢动力学（pharmacokinetics）药效学（pharmacokinamics）阿司匹林（aspirin）临床试验（Clinical Trials）先导化合物（Lead compounds）填空题第一章：药物化学介绍药物如何改变社会结构：改善了生活质量延长了平均寿命为什么药物化学面临更大的挑战由于过度使用抗生素，细菌产生耐药性由于预期寿命的增加,癌症和神经退行性等老年病开始流行。新出现的疾病,特别是由病毒引起改善生活质量类药物的需求好药的标准：没有毒性或副作用；容易摄入；能发挥功效普遍接受的坏药：吗啡、酒精、尼古丁、海洛因药物与毒物阿司匹林对人体是药物，对细菌是毒物；高剂量或者长期使用，药物变成毒物。治疗指数TITD50：半中毒量LD50：半致死量ID50：半治愈量ED50：半有效量IC50：半数治愈浓度，细胞对药物的耐受程度，越大则耐受程度高ADMT：（adsorption, distribution, metabolism,toxicity吸收、分布、代谢、毒性）药物如何工作： 药物和受体具有绑定。在现实中,大多数目标都不是刚性锁，活性部位可以稍微改变其形状和大小。药物合理设计：理解病情和对应于参与疾病的生物靶分子的合成化合物结构。通过计算机建模的帮助确定该结构可以与靶相连并能随着目标的变化进行逐步细化调整。此外,药物必须能通过阻碍和承受身体的保护分解作用以及容易从我们的身体清除。第二章 ：药物及其作用靶标（targets）药物需要达成两大指标：1.能移动到作用位点；2.能与体内的目标靶点相互作用。阻碍和潜在靶点：1.组织阻碍：膜，防止药物通过服用到达目的部位。2.化学阻碍：体液pH值和水的含量不同,可能会影响药物的溶解度和电离。3.生化阻碍和靶点：与药物结合的转运蛋白、酶和受体导致药物进入或排出细胞,破坏药物或提供不适合的靶点与药物结合。影响药物作用的结构和化学性质：l物理化学性质:溶解度、分配系数和电离可以影响药物的吸收。l化学性质:如共振结构和诱导效应起到药物与靶点和蛋白的连接作用。l立体化学:形状和大小可以影响药物与目标相互作用并决定它是否适用于合适的靶点。药物作用靶标：蛋白质（受体、酶、转运蛋白、通道蛋白）、核酸、脂质、碳水化合物药效团和药物：药效团代表最简单的结构,将绑定到目标,描述了分子与靶蛋白相互作用的特性或受体;改变分子的这一部分将会改变生物活性。药效团和目标必须有物理化学和立体化学的互补性。载体：1. 载体中扮演着至关重要的作用,指导药物到其作用位点，并减少毒性但不见得不得参与绑定靶点。2. 载体控制离子和分子的亲油性,因此影响吸收,分布和排泄的药物。3. 易受攻击的载体容易受到酶影响,负责确定药物的代谢。生物电子等排原理(bioisosterism)：即在基本结构的可变部分,以电子等排体(isostere)相互置换,对药物进行结构改造。应用：利用药物基本结构中的可变部分，以生物电子等排体相互替换，对药物进行结构改造，以提高疗效，降低毒副作用的理论。电子等排体：具有相似的物理和化学性质,又能产生相似生物活性的基团或分子第三章 ：配体与受体催化受体：具有酶活性的受体的。类受体在其胞浆面有酪氨酸蛋白激酶的结构域，当配体与受体结合后，可激活酶的活性，从而使受体具有催化活性。生长因子、胰岛素及部分细胞因子受体属此类受体。竞争拮抗剂：拮抗剂（antagonist）和激动剂对受体都有亲和力，均能与受体结合。激动剂有较高的内在活性=1.0，可引起生物效应，而拮抗剂的内在活性=0，如纳洛酮等。拮抗剂与受体结合后非但不产生生物效应，反而使激动剂不能与受体结合发挥生物效应。非竞争拮抗剂：非竞争性拮抗药：指与激动药并用时，使亲和力与活性均降低，即不仅使激动药的量效曲线右移，而且也降低其最大效能。这种拮抗药于受体结合是不可逆的，或者能引起受体的构型改变，从而干扰激动药与受体正常结合，而且激动药不能竞争性的克服此种干扰。非竞争性酶抑制剂：可以结合酶并降低其活性的分子。由于抑制特定酶的活性可以杀死病原体或校正新陈代谢的不平衡，许多相关药物就是酶抑制剂。一些酶抑制剂还被用作除草剂或农药。并非所有能和酶结合的分子都是酶抑制剂，酶激活剂也可以与酶结合并提高其活性。第四章 ：药物研发趋势Me-too和Me-better，Me-better是一个潜在的流行方式。Me-better，提高药物的某一项性质，比如目标选择性、改善ADMET或减少副作用靶标的确定和有效化先导化合物的发现与优化先导物优化和发展临床试验1/靶标的确定和有效化人类基因组计划和蛋白质项目2/先导化合物的发现与优化影响先导化合物选择的因素：药效强度、选择性亲和力、物理化学性质、细胞活动、离体的新陈代谢、体内的ADMET、副作用分析、急性毒理学分析、多品种的新陈代谢筛选方式：高通量筛选、高内涵筛选先导化合物来源：（1） 天然产物如青蒿素：抗疟作用；紫杉醇：抗癌（2） 已存在的药物改进属性：增强活性与生物利用度（ADMET）；消除副作用；更好的剂型；提高活性SOSA方法：筛选出已完成的知名药物分子，然后进行具有类似物的分子改变，观察药理作用的变化索萨方法具有合理的理论基础（3） 合理设计了解疾病的生理基础或生物过程具有显式的化学起点能在实验室通过生物测定检测活动测试来衡量人类活动相关的潜在的治疗先导化合物识别标准（选择性、活性、生物利用度、市场）高效能、高选择性（可以）高效能、低选择性（可以）除非化学合成棘手低效能、高选择性（可以）如果具有好的生物学原理Others：水平的验证；未满足的医疗需求；竞争和潜在的市场规模活性与选择性一般而言，大多数酶抑制剂（inhibitor)，GPCR 的拮抗剂（antagonist）或者激动剂（agonist)活性要求达到 nM 级, 而离子通道调节剂则 M 级就可以了选择性要求一般在3050倍，最低要求10倍毒性基团：一些官能团往往在引入药物后可能造成整体分子的毒性，因而，这些官能团在引入药物分子中时是有所保留的。这些基团叫做毒性基团（toxicophores）基于结构的药物设计X-ray单晶结构指引下的药物设计NMR溶液态分子作用指引下的药物设计计算机辅助虚拟药物设计基于结构的药物设计：简化原则、链延长原则、扩环原则基于性质的药物设计Rule-of-53/先导物优化和发展基于性能的设计（ADME/Tox）E-排泄先导化合物两大优化方向：药理学（功效、选择性）ADME/Tox类药物：有能够接受的ADME性质和可接受的毒性特性，并且同坐人类生存一期临床试验的化合物。可改善性质：结构性质-氢键、极性表面、亲油性、形状、分子重量、活性、pKa物理化学性质-溶解性、磁导率、化学稳定性生物化学性质-新陈代谢（阶段I和II）、蛋白质和组织连接性、运输（吸收、流出）药物动力学（PK）和毒性-细菌清除率、半衰期、生物利用度、药物-药物相互作用、LD50（半致死量）4/临床试验面临问题：药物口服后稳定性的挑战体外测试的稳定性的挑战剂量的进入方式（口服、注射等）嘴和胃的障碍（胃酸、水解酶等）胃肠道地区的pH值和运输时间药物通过被动扩散穿过膜筛选类药分子的五条基本法则：Lipinski规则（类药五原则）1.分子量小于500；2.氢键给体数目小于5；3.氢键受体数目小于10；4.脂水分配系数小于5；5.可旋转键的数量不超过10个Rule of 31.分子量小于等于3002.可旋转的键小于等于33.氢键受体数目小于等于34.氢键给体数目小于等于35.油水分配系数小于等于3（logP）6.极化表面积小于等于60rule of 4（判断药物是否成为Pgp的底物，Pgp蛋白，结合物质扔出包外）lA compound is more likely to be a Pgp substrate if its structure has: MW 400 N + O 8 Acid with pKa 4lA compound is more likely to be a Pgp non-substrate if its structure has: N+O 4 MW 400 Base with pKa 8制剂要求需要静脉注射产品,一定程度的溶解度,通常大于1毫克/毫升(pH值范围8 - 4.5)是必需的,这样可以在一个可接受的剂量体积。口服产品,溶解度可以很低，但是如果低于10g /毫升(pH值范围以8 - 2)很可能是有问题,导致延迟开发被认为是配方问题。前体药物（prodrug），也称前药、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。目前前体药物分为两大类：载体前体药物(carrier-prodrug)和生物前体(bioprecursor)。此外农药中也有许多前体药物。第五章 ：影响肾素-血管紧张素系统（RAS）的药物肾素（英语：Renin），也被称为血管紧张素原酶，是肾素-血管紧张素系统的组成部分。血管紧张素原氨基酸肽+血管紧张素肽血管紧张素血管紧张素（AT1/AT2血管紧张素受体）l1.选择肾素为作用对象，做肾素抑制剂，失败（在其它生化作用中也起作用，所以失败-在一个级连反应的开始选择分子靶，产生的副作用越多。低端干预优于高端干预）l2.选ACE为第二个分子靶，做抑制剂，（XXX普利，副作用：控制血压很有效但晚上会干咳）l3.选择作用于结合的时候，做AT1受体的拮抗剂。肾素抑制剂/ACE抑制剂/AT1受体的拮抗剂第六章 ：抗癌药物的介绍慢性脊髓性白血病(CML)传统治疗方法：化疗法(chemotherapy) ，干扰素(interferon)疗法或骨髓移植(bone marrow transplantation)。癌症治疗中化疗药物主要分为两类，一类是以细胞毒性为基础的，另一类是基于分子机制的药物。烷化剂如氮芥、顺铂等属于前者。Gleevec（格列卫）属于后者。紫杉醇（taxol）的作用主要是促进微管的组装和稳定微管，而长春新碱的作用是与微管结合阻止其发生集合反应。二者在化学结构上没有什么相同之处，但最终都能影响细胞的有丝分裂过程。格列卫靶标：激酶（BCR-ABL蛋白）STI571也即后来的GLEEVEC它是第一个基於人类基因组研究来定靶激酶(Kinase)，调控信号传导的药物，它的药效的确定证明了通过调控细胞信号传导系统来治疗疾病(尤其癌症)这个概念的实现，是科学研究史上的一个重大突破。格列卫十步优化加酸：为什么加甲磺酸-加酸才成盐增大溶解度，在固态下是稳定的，药代动力学好（要多久才能融完），多晶现象。得到制剂。加甲基：加入甲基后由双取代抑制剂变成有选择性的抑制剂