吸入型抗胆碱能药物在围手术期肺保护中的应用专家共识(word版转换).pdf

中华胸心血管外科杂志2011年9月第27卷第9期 ChinaJThoracCardiovaswSurg,Sepetember2011,Vol.27No.9吸入型抗胆碱能药物在围手术期肺保护中的应用专家共识 吸入型抗胆碱能药物在围手术期肺保护中的应用专家共识 王天佑 整理 2009年发表的胸外科围手术期肺保护的专家共识强调加强围手术期肺保护，采取各种有效措施减少肺部并发症，使患者“快速康复”。为了深化细化胸外科围手术期肺保护的专家共识，中华医学会胸心血管外科分会和中国医师协会胸外科医师分会在2009年胸外科围手术期肺保护的共识的基础上，组织有关专家反复学术研讨，就吸入型抗胆碱能药物在围手术期肺保护中的应用达成以下共识，供各位同道参考。“反应性高张高阻状态”的概念 “反应性高张高阻状态”的概念 围手术期肺损伤引起的肺功能下降可大致分为通气功能障碍和换气功能障碍。支气管痉挛是围手术期最严重的肺通气功能障碍之一，发生率约为0.6%0.8%。支气管痉挛引起气道阻力急剧增高，导致机体严重缺氧，威胁患者生命，致死率高达70%。但支气管痉挛并非孤立的疾病，在此之前气道已有病理生理改变，为了描述这一病理过程，我们提出了“反应性高张高阻状态”概念。反应性高张高阻状态是指：存在高危因素（同2009年胸外科围手术期肺保护的共识）的患者，迷走神经张力增高、气道炎症反应导致气道高反应性、气道狭窄以及气道阻力增高，并引起一系列围手术期肺部并发症（图1）。反应性高张高阻状态是一个逐步演进的量变过程，在此过程的任何一个阶段，均可在诱发因素作用下引起支气管痉挛。即使未诱发支气管痉挛，也可引起气流受限、痰液引流不畅，导致肺不张、肺水肿、肺炎、呼吸衰竭甚至急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等围手术期肺部并发症。中华胸心血管外科杂志2011年9月第27卷第9期 ChinaJThoracCardiovaswSurg,Sepetember2011,Vol.27No.9其中，气道阻力增高是反应性高张高阻状态的核心，也是引起围手术期肺部并发症的主要原因之一。反应性高张高阻状态客观上普遍存在，却往往被忽视。了解这一病理生理过程，有助于提高围手术期肺保护的意识，深化“快速康复”理念，最终减少患者围手术期肺部并发症，缩短住院时间。诱发因素包括：1手术 胸外科手术操作过程中，高频电刀使用不当、牵拉肺门、脏层胸膜、壁层胸膜、挤压肺脏都可能诱发支气管痉挛，应尽量避免。另外，手术中难以避免地会使用肌松剂、乳胶制品、血浆代用品等，这些均可诱发过敏或类过敏反应，加重肺部反应性高张高阻状态，甚至诱发支气管痉挛。2麻醉 全身麻醉发生支气管痉挛概率显著高于高位硬膜外麻醉。麻醉中，气管插管等局部刺激是最常见的支气管痉挛诱发因素。多种麻醉药物可诱发支气管痉挛：如硫喷妥钠、阿曲库铵、异丙酚等。即使拔除气管插管后仍应警惕支气管痉挛的发生，因为部分麻醉药物仍在体内残留。吸入型抗胆碱能药物在围手术期肺保护中的应用 吸入型抗胆碱能药物在围手术期肺保护中的应用 1、作用机制 人的肺脏存在3种M型胆碱能受体（M1、M2和M3），分布的部位各不相同，作用也有所区别。M1受体位于气道附近的副交感神经节，兴奋时可增强胆碱能神经的作用。M2受体主要位于节后胆碱能神经纤维末梢（即突触前膜），其主要作用是通过负反馈的形式减少神经末梢乙酰胆碱的释放。M3受体主要分布于气道平滑肌以及相关黏膜腺体（即突触后膜），兴奋时可引起气道平滑肌收缩或腺体分泌增加。生理状态下，气道迷走神经及气道平滑肌保持一定张力，并通过M2受体负反馈功能调节张力，使之处于正常范围；病理状态下，M2受体负反馈调节功能异常是迷走神经、气道平滑肌张力增高的主要原因之一。抗胆碱能药物主要通过阻止乙酰胆碱与支气管平滑肌上的M受体结合，抑制平滑肌细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度增高，抑制平滑肌收缩，从而舒张气道，按药物作用持续时间间隔给药可维持气道轻度扩张，降低气道阻力，利于排痰，减少术后肺部并发症的发生，缩短住院时间，帮助患者“快速康复”。2、适应证 (1)慢性阻塞性肺疾病(COPD)多项研究证实COPD与围手术期肺部并发症密切关联，且COPD严重程度与围手术期严重肺部并发症发生率成正相关。COPD患者普遍存在不同程度的反应性高张高阻状态，麻醉及手术可加重COPD患者肺通气功能障碍，表现为全麻后气道黏膜上皮纤毛运动障碍、痰液黏稠度增加、气道进一步狭窄，气道阻力增高，并降低机体对高碳酸血症和低氧血症的反应。加之疼痛及麻醉止痛药物的作用，术后呼吸浅快，咳嗽反射受抑制，容易发生肺部感染以及其他并发症。在影响COPD通气功能的诸多因素中，迷走神经张力增高可能是惟一可逆因素。2010年版GOLD指南指出：抗胆碱能药物是COPD的基础治疗药物之一。抗胆碱能药物的使用应贯穿整个围手术期，而不是作为应急用药。有作者建议所有的COPD患者均应术前给予异丙托溴铵，视病情严重程度再加用2受体激动剂。中华胸心血管外科杂志2011年9月第27卷第9期 ChinaJThoracCardiovaswSurg,Sepetember2011,Vol.27No.9(2)哮喘 哮喘患者术后肺部并发症发生率约为30%左右，显著高于无哮喘的患者。哮喘患者普遍存在反应性高张高阻状态，尤其是气道高反应性。这可能是由于嗜酸性粒细胞神经趋化现象，研究显示迷走神经张力与神经周围嗜酸性粒细胞的数量呈负相关。嗜酸性粒细胞胞质内含有大量颗粒蛋白，如碱性蛋白(MBP)、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)等，释放后可与M2受体结合，抑制M2受体负反馈调节作用，引起迷走神经张力增高。其中MBP被认为是诱导气道高反应性的关键物质。2010年版GINA指南将抗胆碱能药物列为预防和治疗哮喘的基础药物之一。抗胆碱能药物可降低迷走神经张力，降低气道阻力，有助于预防围手术期支气管痉挛及其他肺部并发症的发生。(3)上呼吸道感染 上呼吸道感染导致的支气管反应性增加将持续34周，近期上呼吸道感染是围术期支气管痉挛的重要危险因素之一。一方面病毒可作为变应原刺激机体产生特异性IgE抗体；另一方面病毒感染可直接造成气道上皮细胞损伤，黏膜下感觉神经末梢暴露，丧失呼吸道正常的保护作用。此外，这可能也与病毒感染引起的M2受体功能异常导致的迷走神经张力增高相关。(4)其他 10%的“正常”人也存在气道高反应性，包括高龄、肥胖、长期吸烟者等。这些隐性患者术前可能没有任何临床症状，难以鉴别。手术麻醉等刺激可能导致气道阻力增高，引起围手术期并发症，甚至支气管痉挛。预防性给予抗胆碱能药物可有效降低此类事件的发生。即使无气道高反应性的患者，给予抗胆碱能药物，也可维持气道轻度扩张状态，有利于肺部通气、痰液引流，有利无害。3、推荐给药方式及用法用量 推荐雾化吸入：雾化吸入是利用气体射流原理，将水滴撞击的微小雾滴悬浮于气体中，形成气雾剂而输入呼吸道，以进行呼吸道湿化或药物吸入的治疗方法。雾化吸入直接作用于病变部位，与口服法相比具有用药剂量小、见效快、副作用少和使用方便等优点，且疗效显著。雾化吸人抗胆碱能药物，作用局限于肺部，全身不良反应较少，且能够湿化气道，稀释痰液，利于排痰，预防痰痂形成，因效果确切、副作用小而被广泛应用于临床。最常见的吸入装置为氧气驱动雾化吸入装置，将药物按比例稀释至48ml，盛于储液罐中，氧气流量调节至5-8L/min左右即可，当患者有较严重的COPD或存在二氧化碳潴留时应注意调低氧气流量3L/min或换用压缩空气驱动的雾化吸入装置，预防呼吸中枢受抑制。除了常规的雾化吸人装置外，有些医院已配备了自带雾化装置的呼吸机或外接与其配套的三通道喷雾器，用于重症患者效果良好。吸入型抗胆碱能药物包括异丙托溴铵（爱全乐）、噻托溴铵等。异丙托溴铵（爱全乐）：是安全、经典的吸入型抗胆碱能药物。雾化吸入15min后即可改善肺功能，12h肺功能达到最佳状态，并可持续作用6h。每6h给药可维持气道舒张状态，抑制围手术期反应性高张高阻状态、预防支气管痉挛及其他围手术期肺部并发症的发生。研究显示，术前雾化吸入异丙托溴铵可降低插管后肺阻力，疗效优于沙丁胺醇食管癌患者术后雾化吸入异丙托溴铵可降低术后肺部感染发生率。此外，异丙托溴铵对气道黏液分泌、纤毛的黏液清除及气体交换均无不良影响。在长期毒性研究和临床应用中，异丙托溴铵表现出良好的局部耐受性。异丙托溴铵的推荐用法：对于存在高危因素的患者，建议术前37天开始使用，每隔6h雾化吸入中华胸心血管外科杂志2011年9月第27卷第9期 ChinaJThoracCardiovaswSurg,Sepetember2011,Vol.27No.9一次，可能有效改善肺功能，改善血氧饱和度，预防术中支气管痉挛的发生。手术当天进手术室之前雾化吸入，可降低插管难度，稳定术中气道参数，预防术中支气管痉挛发生，保证手术顺利进行。有条件的医院建议术中继续雾化，每12h雾化一次，效果更佳。术后气管拔管前或后建议即刻雾化吸入一次，预防拔管后支气管痉挛的发生。术后24h以内建议及早雾化，用药间隔可按医师经验调整。手术24h以后建议每隔6h雾化吸入一次，建议连续用药7天，有高危因素患者建议延长用药时间直至出院，有COPD、哮喘病史的患者建议出院带药。因各医院、各患者情况不尽相同，可根据自身经验调整具体用药方法。噻托溴铵：是长效抗胆碱能药物，主要通过抑制平滑肌细胞上的M3受体，产生持久的支气管扩张作用。目前国内可以获得的主要是粉吸入剂，使用便携的吸入装置(吸乐，HandiHaler)吸入，更适合COPD患者出院后的长期维持治疗，以改善症状，预防COPD急性加重。目前，临床上仍将糖皮质激素、-糜蛋白酶、氨茶碱、庆大霉素等作为雾化吸入药物使用。需认识到，地塞米松局部疗效有限而全身副作用大；-糜蛋白酶长期雾化吸入会导致气道上皮鳞状化生；庆大霉素对气道黏膜产生刺激作用，而雾化吸入氨茶碱对气道黏膜有明显损伤作用。总之，“反应性高张高阻状态”是支气管痉挛的基础病理生理改变，会增加围手术期肺部并发症风险。各种原因引起的迷走神经张力增高在其中扮演着重要角色。围手术期雾化吸入型抗胆碱能药物如异丙托溴铵，可有效降低迷走神经张力，缓解反应性高张高阻状态、预防支气管痉挛及其他围手术期肺部并发症，是保障患者“快速康复”的重要措施之一。局限性及展望 局限性及展望 1、局限性 由于循证医学证据尚不够全面，此共识主要根据已有研究结果和临床实践经验而得出。随着研究的深入，新的证据将不断涌现，本共识也将不断更新。此外，本共识提出的“反应性高张高阻状态”是一个新的概念，也是对临床现象做出合理解释的一种尝试，还有待于临床实践进一步验证。2、展望 减少患者痛苦、缩短患者住院时间是每个临床医师的共同心愿。2009年胸外科围手术期肺保护的专家共识已使“快速康复”理念逐步深入人心，但围手术期肺保护具体措施的研讨落实仍任重而道远。本共识只是一个开端，其推广和实施过程中可能会遇到更多问题，需要更多同道的携手努力。参与研讨的专家（按姓氏笔划排序）：于洪泉、支修益、王天佑、王述民、田辉、刘伦旭、江来、许林海、闫天生、闫玉生、何建行、张利民、张林、张鹏、李金伟、李辉、杨健、沈毅、陈中元、陈志明、陈鑫、林超西、郑健、胡坚、赵珩、郦志军、矫文捷、喻风雷、曾军。