动脉血管损伤后狭窄药物防治及其机制.pdf

中国心血管病研 究 2 0 0 7年 9月第 5卷第 9期 C h i n e s e J o u r n a l o fC a r d i o v a s c u l a r R e v i e w，S e p t e m b e r 2 0 0 7，V o 1 5，N o 9 7 1 1 动脉血管损伤后狭窄药物防治及其机制 许智华司忠义(审校)作者单位：1 2 1 0 0 1 锦州市，辽宁医学院附属第一医院心血管外科 中图分类号R 6 5 4 2 文献标识码A 文章编号 动脉血管损伤后及经皮腔 内冠状动脉成形术(P T C A)后再狭窄大大降低了血管手术本身的临床优势，尽管术后 早期成功率较高，但并没有消除再狭窄。近年来人们针对再 狭窄机制进行了多项研究，发现再狭窄与基质金属蛋白酶(m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e，M MP)有着密切的关系，并就其机 制进行了多种药物的实验及临床研究，以下就预防再狭窄 的药物及其机制方面作一综述。1 基质金属蛋白酶分类及其生物学特性 基质金属 蛋 白酶(MMP s)是一 组重要的蛋 白水解 酶，可 以水解细胞外基质中胶原、纤维连接蛋白等多种成分，参与 人体内许多生理和病理过程。以MMP s 的基质特性和基本 结构为基础，目前 M MP s 家族被分为 6组：胶原酶、明胶酶、问质 溶素(S t r o me l y s i n s)、基质 溶 素(M a t r i l y s i n s)、膜 型 M MP s，其他类型的 MM P s包括 MM P 一 1 2、M MP 一 1 9、MMP 一 2 0、MM P 一 2 1、MM P 一 2 3、MM P 一 2 7和 MMP 一 2 8等。所有 的 M MP s 都含有下列的功能特征 2 1：降解细胞外基质成分；以潜在的形式分泌并且需要蛋白水解活性来激活；在 激活的位点包含锌离子；需要钙来维持其稳定性；在中 性 p H时发挥作用；能被特定的组织金属蛋白酶抑制因 子所抑制。2 l I P s与动脉损伤后狭窄 心血管系统在损伤后，包括 P T C A后在 6个月内血管再 狭 窄率为 2 5 5 0，严 重影响 了介入 手术的治疗 效果 3 1。目前的研究表明多个机制参与动脉损伤后狭窄过程，并且 认 为细胞外基质的重建，尤其 胶原纤维的重建(c o l l a g e n I 和 c o ll a g e n)和血 管平滑肌细 胞(V S MC)迁移、增 生有密切 的 关系【4 1。同时研究也表明血管壁损伤反应的机制依赖于细 胞外 M MP s 的作用，其调节细 胞基 质的重建，调节 V S MC的 增生和复制 3,4 1。V S MC的迁移和增生是动脉损伤后的新生 内膜 的关键，M MP s 在新生血 管 内膜增生发挥作用，但 一直 没有 明确 V S MC的迁移 途径 和方 式。正常 动脉 内膜 中不存 在 V S MC t S l，正 常 V S MC位 于血管 中膜，周 围为基质 膜所包 绕，基质膜与V S M C接触可维持其处于收缩基因型，限制其 移动，发挥生物学和机械屏障限制 V S MC的运动，使其处于 1 6 7 2 5 3 0 1(2 0 0 7)0 9-0 7 1 1-0 3 静止状态L 6 l。血管损伤后中膜 V S MC激活、收缩型 V S M C迅 速转变为合成型，增殖并分泌细胞外基质，而 MM P s可能参 与平滑肌细胞基因型转换。同时V S MC向内膜迁移，随后血 小板沉积和聚集，纤维蛋白沉着，血栓形成，以及血小板活 化物质和肌细胞源性介质的释放，促使 V S MC转化，并产生 大量细胞外基质，导致内膜增厚。大量的动物实验证明，新 生内膜增生不是血管成形术后再狭窄的唯一机制，动脉重 构在此过程 中也起 了主要作用。一些学者认 为，血 管损伤 后，初期发生非特异性炎症反应，M MP s活性增加，导致原 有的基质发生特异性降解，细胞外纤维连接蛋 白沉积，被激 活细胞侵入病变区，I型和 型胶原沉积增加，最后出现典 型的胶原纤维交互联结，在这种原有基质降解和新的基质成 分沉积增加的过程中发生血管重构，结果使整个血管面积减 少，血管腔减少。很多动物实验表 明，动脉损伤 后中膜 V S M C扩增在损 伤后 即刻发生，2 d后达高峰，4 d后 内膜出现 V S MC，7 d时 最 大 V S MC扩增。S 0 u t h g a t e 等 7 1 用球囊损伤 猪颈动脉观 察 到 M MP 一2、MMP 一 9明显增多，第 3天、第 7天活性升高，第 2 1天 下 降。MMP 一 9第 3、7天主 要 在 中膜 和 新生 内膜 的 V S MC内，第 2 1 天主要在再生的内皮细胞中表达。MMP s 表达 与 V S MC扩增指 数相一致，推 测 MMP s 可 能与 内膜和 新生内膜扩增有关。在新生内膜形成的早期，各种 M MP s 包 括 M MP 一 2、MMP 一 9、MM P 一 1等协同作用，刺激 S MC的迁移 和增殖。在后期则以 MM P 一 2为主，发挥促 S MC迁移的作 用，对 S M C的增殖 则不再起作 用 8 。P T C A术后 第 1周，胶 原 降解及合 成增加是早期血管重塑 的重 要特征，在此 过程 中能观察到有效 降解胶原的 MMP s的表达 以及活性增高。3 药物治疗 为进一步解决再狭 窄 问题，国内外学者从不 同的途径 和方式减少和预防再狭窄的发生，在药物预防方面作了大 量研究，因此临床治疗血管再狭窄药物种类繁多，包括抗氧 化剂、抗血 栓、抗血 小板、抗增 生、抗平滑肌 细胞迁移、抗炎 症、钙离子拮抗 剂及 降脂药等。这些药物各有优缺 点，但共 同的问题是疗效不确实。主要是因为大多数是在动物实验 维普资讯 http:/ 7 1 2 中国心血管病研究 2 0 0 7年 9月第 5卷第 9期 C h i n e s e J o u mo l o fC a r d i o v a s c u l a r R e v J e w，S e p t e m b e r 2 0 0 7，。f 5，N o 9 中进行 的，而在人体试验中未表现 出对再 狭窄的防治有 明 显的效果。这可能是由于在动物和人体内应用的剂量不同 造成 的。下列药物在动物实验和临床研究 中初显疗效，有可 能成为再狭窄预防用药。3 1 强力霉素与动脉损伤后狭窄 四环素族抗生素是通过 抑制细菌蛋白合成达到抗菌作用的，但近期的研究发现它 还是一种 能影 响细胞多种功 能的药物，是潜 在的 MM P s 抑 制剂。强力霉素(D o x y)就 是其 中一种化学 修饰 的 四环素类 药物，具有价格低廉、毒性小，可 以长 期服用 的优 点。它通过 抑制 MM P s 转录和直接与活化的 MM P s 钙、锌活性部位结合 发挥作用。从而 用来减轻 血管成形术后再狭 窄。四环素族抗 生素因其抗 M MP s 活性已被用来减少主动脉瘤 9 1、牙周疾病、关节炎等疾病的组织分解，以及肿瘤细胞的浸润、转移 及肿 瘤的血管生成。用此类药物 治疗腹 主动脉瘤 I 1 1 和抑制肿瘤 血管生成 1 2 的临床 试验也在进行 中。由于 MMP s 在各种心 血管疾病 的发生和发展中起着 重要作用，近来 有人研 究用此 类药物防治动脉硬化、血管再狭窄等疾病。一项前瞻性、随 机、双盲试验表 明，D o x v 治疗可 以减 少患者动脉粥样斑块 中 MM P s 的表达和活性，从而减少急性冠脉综合征的发生f l 3 。3 2 消炎痛与动脉损伤后狭窄在血管成形术后，T和 B 淋巴细胞、浆细胞及巨噬细胞全都存在。其中巨噬细胞可能 在血管成形术后再狭窄过程中扮演一个至关重要的角色。巨噬细胞分泌的几种具有弹性蛋白溶解活性的 M MP s 包括 MMP 一 2、MM P 一 9和 MM P 一 1 2等，在动脉损伤后狭窄过程中 生成明显增多 14 1，促进血 管平滑肌 细胞 的增殖、迁移和细胞 外基质的沉积，即血管损伤后重塑，造成血管成形术后狭 窄。在巨噬细胞中，M MP s 表达的诱导部分依赖于前列腺素 E(P G E)的产生。P G E 由花生四烯酸经 由环氧合酶限速的途 径合成。环氧合酶有 2种异构形式(C O X1和 C O X 2)，非甾 体抗炎药物(N S A I D S)可以抑制 C O X 1和 C O X 2的活性，从 而减少巨噬细胞 MMP 一 9的生成，减轻动脉损伤后狭窄。江 少杰等 1 5】在研究消炎痛对大鼠腹主动脉瘤 MM P 一 9表达的 抑制作用研究 中，发现 实验组 中 MMP 一 9的表达较对照组 明 显减弱，但不能排除消炎痛对其他 MM P s 亦有重要作用。因 此能减轻动脉损伤后的狭窄程度。3 3 氯沙坦与动脉损伤后狭窄 动脉损伤术后狭窄的机制 较 复杂，其中血管壁的增生性重塑是主要机制 之一。在血管 增 生性重塑过程 中，V S MC大量增 生，同时也出现细胞凋亡。细胞增 生和 细胞凋亡形成制衡关系，当细胞增 生过度，细胞 凋亡 不足 时，血管壁细胞 总量及 其合成的细胞外基质 增加，构成肥厚的血管壁J。血管内膜剥脱术后的小型哺乳类动 物如大鼠，应用 A C E抑制剂(A C E I)类药物可明显抑制血 管壁增生性重塑f 1 7】，与完全抑制组织内的 A C E活性或与损 伤后A n g I I 受体上调有关。A T 1 受体拮抗荆与受体水平阻断 A n g 的作用，理论上较 A C E I 类药物 的作用更为直接、彻 底。其机制可 能为：F a s L是细胞外重要的凋亡信号蛋白】。应用氯沙坦后，F a s L表达增加可进一步激活其特异性的凋 亡受体 F a s，介导细胞凋亡。B c l 一 2、B a x则是重要的细胞内调 控蛋 白。B c l 一 2 B a x比值上升则细胞凋亡减少，该 比值下降 则细胞凋亡增加 1 9 1，应用氯沙坦后 B c l 一 2 B a x比值 明显下 降，且主 要与 B c l 一 2下降有关。N i c o l a 等 发现，血 管内膜剥 脱术后，V S MC内的重要凋亡调控酶 C a s p a s e 一 8浓度较低，不足 以启动细胞凋亡 的非线粒体途径，同时 B c l 一 2蛋 白族 又在凋亡的线粒体途径中起着重要的作用。可 以推测，通过 线粒体途径，特别是通过抑制 B c l 一 2的表达是氯沙坦促进 细胞凋亡的重要作用环节。3 4 全反式维甲酸与动脉损伤后狭窄近些年来，在全反 式维 甲酸(a ll t r a n s r e t i n o i c a c i d，A T R A)对 P T C A 术后 再狭 窄等血管阻塞性疾病密切相关 的 V S MC生长和分 化的影响 方面做了许多研 究。研究表 明，A T R A对 P T C A术 后 R S的多 个病理生理过程具有作用，体外 A T R A可抑制生长因子刺 激的 V S MC的增殖，促进 V S MC的分化，抑制培养的人动脉 V S MC迁移，促进内皮细胞增殖，增加弹力纤维合成，抑制胶 原合成，刺激成纤维细胞合成基质金属蛋 白酶抑制物(T I M P s)，是很有希望的防治 R S的药物 2 1。3 5 三氧化二砷(A s 2 0 )与动脉损伤后狭窄V S MC引起的 内膜增殖在血管损伤后再狭窄过程中发挥关键性的作用。有 实验表明，A s 2 0 能够诱导血管平滑肌 的调亡，减轻 内膜 及中膜的厚度，从而使管腔面积增大，与抑制显性原癌基因 b c l 一 2表达和上 调凋亡基 因 b a x表 达有关，具有强大 的调节 细胞凋亡 的作用。3 6 维拉帕米与动脉损伤后狭窄维拉帕米无论在基础或 临床试验 中均 显示出对预防再狭窄具有积 极的作用。已经 证实，维拉帕米可抑制血小板凝集、抑制有丝分裂原的活 性，并可抑制 V S MC的迁移和新生 内膜 的增殖。此外，维拉 帕米可诱导 V S M C凋亡，而 V S MC凋亡相对减少在再狭窄 的发生 中起着一定 的作 用。1 9 9 4年，H o b e r g等 2 3 1 临床应用 试验 显示，与安慰剂对 比，应用维拉帕米可减少造 影再狭窄 的发 生。S c h w e i e r 等 2 4 1 进行 的一组有 9 8 例 患者的 临床研究 结果也表明，对患有外周阻塞性动脉疾病、稳定型心绞痛、中度高血压和至少有种危险因子、处于再狭窄高风险状 态的患者，在行成功的 P T C A后给予大剂量的维拉帕米(2 4 0 m g，b i d)口服，随访 6 个 月，维拉 帕米治疗组再狭 窄率显著低 于安慰剂组，且患者有 良好 的耐受性 2 5 1。3 7 抗血小板药物与动脉损伤后狭 窄在血管成 形术 的动 物模型中发现，血小板的聚集 出现在动脉内膜损伤后即 刻，而 V S M C在 中膜 的增生、迁 移则出现在术后 3 6 h。血小 板与动脉损伤后内膜增生直接相关，严重的血小板减少症 维普资讯 http:/ 中国心血管病研究 2 0 0 7年 9月第 5卷第 9期 C h i n e s e J o u rnal o fC a r d i o v a s c u l a r R e v i e w，S e p t e m b e r 2 0 0 7，V o 1 5，N o 9 可抑制内膜增厚。动脉损伤后，血小板黏附于血管损伤局 部，随之而来的是如下变化：T X A 2的生成，血小板糖蛋白 G P b a复合体结构发生改变，在后者的介导下，血小板 与纤维蛋白原结合，进而诱导血小板的聚集与活化，并释放 各种生物活性因子 P D G F、T G F B、I L 一 1、凝血酶等来诱导 V S MC的迁移和增生，并促进动脉血管重塑等各个环节来 促进 P T C A术后 R S的形成。因此抗血小板药物如阿司匹 林、氯吡格雷等可作为预防动脉损伤后再狭窄的用药。已有实验证明，还有一氧化氮、己酮可可碱、雷帕霉素、丹参酮、R h o激酶抑制剂、前列腺素 E 、干扰 素、MM P抑制剂(B B 9 4)和辛伐他丁等对动脉损伤后再狭窄具有预防作用。4 展望 血管成形术后包括 P T C A血管再狭窄，一直是血管成形 术广泛应用 的主要 限制 因素，而 再狭窄 的发病机 制 尚未完 全明确。预防再狭窄是目前一项迫切而又重要的任务。药物 预防是其中的一个重要方面，单一用药效果普遍欠佳，目前 已从单一用药发展到多种药物联合使用，药物应用方法方 式的改变，药物与新型支架材料应用相结合，药物与放射学 和基因学结合等多种手段来进一步减少再狭窄的发生。从 已有结果来看，药物支架预防再狭窄取得的成果最令人满 意，但药物涂层支架 的远期效 果及其对 复杂病变 的疗 效仍 需要更大规模的临床研究来进一步证实。5 参考文献 1 V i s s e R，N a g a s e H M a t r i x m e t al l o p r o t e i n a s e s a n d t i s s u e i n h i b i t o r s o f me t a ll o p r o t e i n a s e s s t r u c t u r e，f u n c t i o n，a n d b i o c h e mi s t r y Ci r c Re s，2 0 0 3，9 2：8 2 7 8 3 9 【2 J C r e e me r s E E J M，C l e u t j e n s J P M，S mit s J F M，e t a 1 Ma t r i x me t al l o p rot e i n a s e i n h i b i t i o n a f t e r my o c a r d i al i n f a r c t i o n：A n e w a p p r o a c h t o p r e v e n t he a r t f a i l u r e Ci r c Re s，2 0 0 1，8 9：2 0 1 21 0 3 G r u e n t z i g A R，Ki n g S B 3 r d，S c h l u m p f M，e t a1 L o n g t e r m f o l l o w u p a f t e r p e r e u t an e o u s t r a n s l u mi n al c o r o n a r y a n g i o p l a s t y N En g l J Me d，1 98 7，31 6：1 1 2 7 1 1 3 2 4 C h o A，R e i d y MA Ma t ri x m e t al l o p r o t e i n a s e 一 9 i s n e c e s s a r y f o r t h e r e g u l a t i o n o f s mo o t h mu s c l e c e l l r e p l i c a t i o n a n d mi g r a t i o n aft e r a r t e ri a l i n j u r y C i r c R e s，2 0 0 2，9 1：8 4 5 8 5 1 【5 B e n d e c k M P，I r v i n C，R e i d y M A I n h i b i t i o n o f m a t ri x m e t a l l o p rot e i n a s e a c t i v i t y i n h i b i t s s mo o t h mu s c l e c e l l mi g r a t i o n b u t n o t n e o i n t i mal t h i c k e n i n g af t e r a r t e r i ali n j u r y C i r c Re s，1 9 9 6，7 8：3 8 4 3 6 J e n k i n s G M，C r o w M T，B i l a t o C，e t a1 I n c r e a s e d e x p r e s s i o n o f me mb r an e t y p e ma t r i x me t all o p rot e i n ase a n d p r e f e r e n t i al l o c al i z a ti o n o f ma t r i x me t all o p r o t e i n a s e 2 t o t h e n e o i n t i ma o f b all oon i n j u r e d r a t e a r o t i d a r t e ri e s C i r c R e s，1 9 9 8。9 7：8 2 9 0 7 S o u t h g a t e K Y，F i s h e r M，B a n n i n g A P，e t a1Up r e g u l a t i o n o f b a s e me n t me mb r a n e d e gra t i n g me t all o prot e i n a s e s e c r e t i o n aft e r b a l l oo n i n j u r y o f p i g e a r o“d a r t e r i r s C i r c R e s 1 9 9 6 7 9：1 1 7 7 1 1 8 7 8 A o y a g i M，Y a m a m o t o M，A z u m a H，e t a1 I m m u n o l o e al i z a t i o n o f ma t fi x me t a l l o p r o t e i n a s e i n r a b b i t e a r o t i d a r t e rie s a f t e r b al一 71 3 l o o n d e n u da t i o n Hi s t och e m C e l l Bi o l，1 9 98，1 0 9：9 7 1 0 2【9 J B o y l e J R，Mc D e r m o t t E，C row t h e r M e t a1D o x y c y c l i n e i n h i b i t s e l a s t i n d e gra d a t i o n a n d r e d u c e s me t a l l o p rot e i n ase a c t i v i t y i n a m o d e l o f an e u rys ma l d i s e a s e J V a s c S u r g，1 9 9 8，2 7：3 5 4 3 6 1 1 O 高晓康，王禾，武国军，等 强力霉素抑制前列腺癌 P C 一 3细胞 的体外侵袭作用 第四军医大学学报，2 0 0 2，2 3：2 2 6 1 2 2 6 4 1 1 1 J B a x t e r B T，P e a r e e WH，Walt k e E A，e t a 1 P r o l o n g e d a d m i n i s t r a t i o n o f d o x y c y c l i n e i n p a t i e n t s wi t h s ma l l a s y mp t o ma t i c ab d o mi n al a o r t i c ane u r y s m s：r e p o rt o f a P r o s p e e t i v e(P h a s e)mu l t i c e n t e r s t u d y J V a s c S u r g，2 0 0 2，3 6：1-1 2 【1 2 R u d e k MA，F i g g WD，D y e r V，e t a1 P h a s e I c l i n i c al t ri a l o f o r al COL一3，a ma t rix me t a l l o p rot e i n a s e i n h i b i t o r，i n p a t i e n t s wi t h r e f r a e t o r y me t a s t a t i e c a n c e r J Cl i n On c o l，2 0 01，1 9 5 8 4 5 9 2 【1 3 A x i s a B，Lofl u s I M，N a y l o r AR，e t a1P r o s p e c t i v e，r and o mi d，d o u b l e b l i n d trial i n v e s t i g a t i n g t h e e f f e c t o f d o x y c y c l i n e o n ma t r i x me t a l lo p r o t e i n a s e e x p r e s s i o n wi t h i n a t h e ros c l e r o t i e c a r o ti d p l a q u e s S t ro k e，2 0 0 2，3 3：2 8 5 8-2 8 6 4 【1 4 j N a g ash i ma H，A o k a Y，S a k o mu r a Y，e t a1Ma t ri x m e t all o p ro t e i n as e 2 i s s u p p res s e d b y t r a p i d i l，a CD4 0一 CD4 0 l i g an d p a t h-wa y i n hi b i t o r，i n h u man a d o mi n al a o rti c an e u rys m wal1 J Va s c S ur y，2 0 04，3 9：4 4 7 4 5 3 1 5 江少杰，景在平，赵新，等 吲哚美辛抑制大鼠主动脉瘤基质金 属蛋白酶 9 表达的研究 第二军医大学学报，2 0 0 5，2 6：6 6 0-6 6 2 1 6 F r e e m a n E J T h e A n g I I i n d u c e d g r o w t h o f v a s e u l a r s m oot h m i l s c l e c e l l s i n v o l v e s a p h o s p h o l i p ase D me d i a t e d s i g n ali n g me c h a-n i s m Ar c h B i o c he m B i o p h y s，2 0 0 0，3 7 4：3 6 3 3 7 0 【1 7 J Mal i k N，F r anc i s S E，H o l t C M，e t a1 A p o p t o s i s and e e l l p rol i f e r a-t i o n aft e r p o r c i n e c o ron a y an g i o pl a s t y C i r c u l a t i o n，1 9 9 8，9 8：1 6 5 7 1 6 6 5 1 8 I n a g a m i T，E g u e h i S A n g i o t e n s i n I I m e d i a t e d v ase u l a r s m oo t h mu s c l e c e l l gro wth s i g na l i n g Br a z J Me d Bi o l Re s，2 0 0 0，3 3：6 1 9 6 2 4 1 9 B a t t l i n g B，H o h z J，D a r me r D C o n t ri b u t i o n o f my o c y t e a p o p t o s i s t o my e a r d i al i nfa r c t i o n?B a s i c Re s C a r di o l，1 9 98，93：7 1-8 4 2 O N i c o l a J，M a r t i n R The re gul a t i o n o f v a s c u l a r s m oot h m u s e l e c e l l a p o p t o s i s Ca r d i o v as e Re s，2 0 0 0，4 5：7 4 7 7 5 5 2 1 Mi ano J M，B e r k B C R e t i n o i d s：v e r s a t i l e b i o l o g i c al r e s p o n s e mo d i-tie r s o f v a s c u l ar s moo t h mu s c l e p h e n o t y p e Ci r c Re s，2 0 00，8 7：3 5 5 3 6 2 1 2 2 Wi e g m an P J，B a r r y WL，Me p h e r s o n J A，e t a1A l l t r a n r e t i n o i c a c i d l i m i t s r e s t e n o s i s aft e r b all o o n angio p l a s t y i n t h e f o c all y a t h e ros c l e r o t i c r ab b i t a f a v o r ab l e e ffe c t o n v e s s e l r e mo d e l i n g Arte ri o s c l e r T h r o mb Vasc B i o l，2 0 0 0，2 0：8 9 9 5 【2 3 J H o b e r g E，Di c t a R，F r e e s U，e t a 1 Ve r a p a mi l t r e a t m e n t af t e r c o n o r a r y a n gi p l ast y i n p a t i e n t a t h i g h r i s k o f r e c u r r e n t s t e n o-s i s B r H e a r t J，1 9 9 4，7 1：2 5 4 2 6 0 1 2 4 j S c h w e i z e r J，Ki r e h W，Koch R，e t a 1 E ff e c t o f h i s h d o s e v e r a p a m i l o n res t e n o s i s af t e r p e r i p h e r al angio p l ast y J A m c o i l c ard i o l，1 9 9 8，31：1 2 9 9-1 3 0 5 2 5 周宁，李成祥 血小板促狭窄形成的病理生理学机制 医学 信息学杂志，2 0 0 3，1 3：6 9 5 6 9 6 (收稿日期：2 0 0 7 0 5 3 1)维普资讯 http:/