阿司匹林、氯吡格雷在颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后的应用(原创).doc

XX大学
硕士学位论文

阿司匹林、氯吡格雷在颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后的应用

学位申请人：XXX
指导教师：XXX教授
类别（领域）：XXXX
XXXX年XX月（注：X均为阿拉伯数字）

Application of aspirin and clopidogrel in patients with intracranial aneurysms after stent assisted embolization

A thesis submitted to
Xi’an Jiaotong University
in partial fulfillment of the requirements
for the degree of
Master of XXXXXXXXX（注：此处为专业学位的英文翻译，单词首字母大写，工程硕士：Engineering；临床医学硕士：Clinical Medicine; 工商管理硕士：Business Adiminstration ；公共管理硕士：Public Adiminastration；口腔医学硕士：Stomatology；公共卫生硕士：Public Health会计硕士：Professional Accounting；）

By
XXXXXX（注：此处为作者姓名全拼，名在前，姓在后，如Zhengying Wei）
Supervisor: Prof. XXXX（注：此处为导师姓名全拼，名在前，姓在后，如Bingheng Lu）
(XXXXXXXXXXX) （注：此处工程硕士填写类别（领域），如Mechanical Engineering，临床医学硕士填写二级学科名称，其它按照规定填写）
XXX XXXX（注：此处为英文日期，月在前，年在后，如September 2003）
独创声明
本人声明所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的成果。据我所知，除了本文文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人撰写或发表过的研究成果，也不包含为获得许可的引用部分或其他教育机构的学位或证书使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均以在论文中做了明确的说明并表示感谢和敬意。
学位论文作者签名： 签字日期： 年 月 日

X大学论文版权使用授权书
本论文是本人在XXX大学攻读硕士学位期间在导师指导下完成的论文。本论文的研究成果归XXX大学所有，本论文的研究内容不得以其他单位得名义发表。本人同意XXX大学有关保留、使用论文的规定，即学校有权保留论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容。可以采用复印、缩印或其他手段保留论文；学校可根据国家有关部门规定送交本论文。同意学校将论文加入《中国优秀博硕士论文全文数据库》，并按照《中国优秀博硕士穴位论文全文数据库出版章程》规定享受相关权益，同意授权中国科学信息研究将本论文收录到《中国论文全文数据库》，并通过网络向社会龚总提供信息服务，对于涉密的沦为内容，解密后适用于该授权。
作者签名： 导师签名
年 月 日 年 月 日

目录
中文摘要 5
英文摘要 8
主要符号表 12
1 绪论 13
2 综述 15
2.1 研究背景 15
2.2 颅内动脉血管瘤支架辅助栓塞术介绍 16
2.2.1 支架先释放技术 17
2.2.2 支架后释放技术 17
2.2.3 支架半释放技术 18
2.2.4 支架平行释放技术 18
2.2.5 Y形支架置入技术 18
2.3 颅内动脉血管瘤支架辅助栓塞的应用 19
2.4 支架辅助栓塞在颅内动脉血管瘤治疗应用中的风险及应对办法 20
2.5 抗血小板聚集药物 20
2.5.1 阿司匹林抗血小板聚集 21
2.5.2 氯吡格雷抗血小板聚集 21
3 材料与方法 22
3.1 临床资料 22
3.2 DSA检查 22
3.2.1 操作前准备 22
3.2.2 造影准备 23
3.2.3 颅内动脉造影 25
3.3 治疗方法 27
3.4 安全型判定 28
3.5 统计学方法 28
4 结果 29
4.1 分级标准 29
4.1.1 术前Hunt—Hess分级标准 29
4.1.2 术前Fisher分级标准 29
4.2 影像学诊断资料对比 29
4.1.1 患者DSA检查结果颅内动脉瘤位置及数量情况分析对比 30
4.3 手术资料分析 30
4.4 单一组和双联组术中、术后观察内容情况 32
4.5 术后服药3个月后单一组和双联组临床症状观察 32
4.6 3个月后根据是否存在神经功能缺失再次分组后的观察结果对比 33
5 讨论 34
6 结论 39
参考文献 40
综述 44
阿司匹林、氯吡格雷在颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后的应用 44
1 颅内动脉瘤支架辅助栓塞术 44
2 颅内动脉瘤支架辅助栓塞术应用问题 45
3 阿司匹林作为颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后抗血小板药物 45
4 氯吡格雷作为颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后抗血小板药物 46
5 小结 46
参考文献 47
致 谢 50
攻读学位期间取得的研究成果 51

论文题目：阿司匹林、氯吡格雷在颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后的应用
类别（领域）：XXXX
学位申请人：XXX
指导教师：XXX教授

中文摘要
阿司匹林、氯吡格雷在颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后的应用

目的：主要研究阿司匹林、氯吡格雷应用于颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后的安全性、剂量和药物联用时间等内容进行分析，对患者术后缺血和出血并发症的影响以及对术后预防以及时间长短的应用作用，并通过研究结果针对部分颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后患者存在起效差、对血小板的抑制作用反应低，或在长期治疗中疗效减退，伴临床急性血栓事件和出血事件的发生。不同患者对同一剂量的抗血小板药物可能存在反应差异，在抗血小板治疗的情况下仍有临床急性脑缺血事件和颅内出血并发症的发生等问题进行讨论。
方法：研究对象为2010年1月-2015年6月我院颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后患者82例,均行CT检查，术前Hunt—Hess分级为I—Ⅲ级，Fisher分级为I一Ⅱ级；无神经功能缺失。DSA检查示巨大动脉瘤，梭形动脉瘤，或宽颈动脉瘤，均行支架辅助下动脉瘤栓塞术。排除标准：(1)存在凝血功能障碍或肾功能受损；(2)存在严重心脏、肝脏或肺功能障碍；(3)对碘、阿司匹林或氯吡格雷过敏；(4)伴有意识障碍或吞咽障碍；将患者分为口服阿司匹林组(晨起饭后口服阿司匹林100 mg，1次／d)、口服阿司匹林和氯吡格雷组(晨起口服阿司匹林100 mg，1次／d，氯吡格雷　75 mg／d，)。两组3个月后行DSA检查．不存在神经功能缺失的患者再随机分为A组(停服药物，给予安慰剂口服3个月)和B组(继续口服同样剂量原口服药物3个月)。安全性判定所有患者于服药前、服药后3个月、服药后6个月进行凝血三项、血常规检查。对进行DSA复查的患者，评价术后与3个月后动脉瘤形状的变化。疗效的判定根据1995年全国第四届脑血管学术会议制定的《临床疗效评分标准》，对每个患者进行神经功能缺失判定。通过研究方法所得到的结论对于阿司匹林、氯吡格雷应用于颅内动脉瘤支架辅助栓塞患者术后的安全性、剂量和药物联用时间等内容进行分析，对患者术后缺血和出血并发症的影响以及对术后预防以及时间长短的应用作用机制进行讨论以及根据实验结果分析阿司匹林、氯吡格雷针对血小板的抑制药理作用机制以及对患者出血、缺血事件的疗效及临床效果观察。
结果：82例患者在入院后经DSA检查确诊为颅内动脉血管瘤，检出动脉瘤数量为106个；根据DSA检查结果106个颅内动脉瘤分布情况，并且对比两组组间颅内动脉瘤分布情况组间对比不存在差异特异性，具有比对意义，所有患者术前均经头部DSA检查明确动脉瘤位置和大小等因素诊断，肿瘤位置分别为颈内动脉后交通段37例、颈内动脉动脉段28例、基底动脉顶端及椎基底动脉结合处13例、椎动脉及基底动脉夹层动脉瘤11例，颈内动脉分叉处6例及脉络膜前动脉瘤4例、颈内动脉床突上段5例、大脑中动脉M1段2例。
其中，单一组患者颈内动脉后交通段17例、颈内动脉动脉段16例、基底动脉顶端及椎基底动脉结合处7例、椎动脉及基底动脉夹层动脉瘤5例，颈内动脉分叉处2例及脉络膜前动脉瘤1例、颈内动脉床突上段2例、大脑中动脉M1段1例；双联组患者颈内动脉后交通段20例、颈内动脉动脉段12例、基底动脉顶端及椎基底动脉结合处5例、椎动脉及基底动脉夹层动脉瘤6例，颈内动脉分叉处4例及脉络膜前动脉瘤3例、颈内动脉床突上段3例、大脑中动脉M1段1例。本研究中针对患者支架辅助栓塞共使用支架106个，其中4.5mm*28mm规格支架49枚，4.5mm*22mm支架57枚，填入弹簧圈0-8枚。单纯支架植入12例，其中微小动脉瘤9例，颈内动脉分叉处2例（均为大动脉瘤），颈内动脉床突上段小动脉瘤1例（术中微导管无法进入动脉瘤腔内）。术后即刻造影见动脉瘤腔内造影剂滞留，术后随访9例，3-6月行头DSA检查均未见动脉瘤明显增大。 在实际应用过程中，支架联合弹簧圈栓塞动脉瘤92例，有2例支架出现偏移情况，其他90例均正常，且顺利置入，并且全部释放成功，且位置表现良好。在术后即刻进行DSA检查结果显示有92（86.79%）例动脉瘤完全栓塞，次全栓塞12（11.32%）例，不全栓塞2（1.89%）例。其中所有82例患者中，三个月后的DSA检查结果显示，双联组患者未见明显复发例数，单一组患者出现一例复发，并且在进一步改时间将不存在神经功能缺失的患者再随机分为A组停服药物，给予安慰剂口服3个月)和B组(继续口服同样剂量原口服药物3个月)。在服药三个月后进行DSA检查结果显示，A组患者发现颅内血管闭塞4例，神经功能障碍1例；B组患者发现颅内动脉瘤再出血6例，神经功能缺失患者8例，消化道出血2例。其中颅内动脉瘤再出血6例患者中，有1例患者在再次出血后行完全栓塞，术后第3天死亡。2例出现支架偏移情况的患者中，其中1例为基底动脉顶端动脉瘤在栓塞完成后回撤栓塞微导管时，支架向载瘤动脉的近心端移位，但造影显示支架仍能完整覆盖动脉瘤开口；另一例为基底动脉顶端动脉瘤，在释放支架一端于一侧大脑后动脉后，支架一端向后移位至动脉瘤腔内，遂以“冰激凌技术”进行栓塞动脉瘤。将所有82例患者在出院时，格拉斯哥预后（GOS）评分，其中死亡为1分1例，2分16例，3分14例，4分33例，5分18例，并且预后效果对比单一组和双联组组间对比存在差异性，双联组预后效果优越于单一组，但两组组间对比不存在显著性。针对单一组和双联组组间观察统计过程中发现，单一组37例患者发生血管痉挛的8例，动脉血管破裂的3例，支架即刻位移的2例，载动脉瘤血管闭塞的1例，弹簧圈逸出的2例，即刻支架内血栓的1例；双联组45例患者发生发生血管痉挛的3例，动脉血管破裂的1例，支架即刻位移的0例，载动脉瘤血管闭塞的0例，弹簧圈逸出的2例，即刻支架内血栓的0例。
结论：对于颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后服用阿司匹林和氯吡格雷作为抗血小板聚集药物应用观察过程中体现出其十分良好的临床效用价值，但是在实际应用过程中，服药3个月后根据是否存在神经功能缺失再次将患者分为两组后进行观察，针对以上结果总结发现使用阿司匹林以及氯吡格雷作为抗血小板聚集药物应用于颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后方案为未破裂动脉瘤术前3-5d给予口服氯吡格雷75mg、阿司匹林100mg每日，有SAH的患者可在手术麻醉前2～3h给予负荷剂量氯吡格雷300mg、阿司匹林300mg顿服，术中常规肝素化，术后继续进行抗血小板治疗(口服氯吡格雷75mg、阿司匹林100mg)3-6个月，之后氯吡格雷最好逐渐减量，然后单用阿司匹林100mg终身服用。并且在病情稳定后单用阿司匹林情况下适量给予安慰剂口服。
关键词：阿司匹林；氯吡格雷；颅内动脉瘤；颅内动脉瘤支架；栓塞术

英文摘要
Application of aspirin and clopidogrel in patients with intracranial aneurysms after stent assisted embolization
Objective：The safety of aspirin, clopidogrel, and dose and drug combination were analyzed. The effect of postoperative ischemia and bleeding complications, and the application of the results were analyzed, and the effect of the treatment on platelet inhibition was low, or in long-term treatment, and the clinical acute thrombosis events and bleeding events. The occurrence of acute cerebral ischemia events and complications of intracranial hemorrhage was discussed.
Method：The study subjects were 82 patients with intracranial aneurysms in our hospital from June to January 2010. All patients underwent CT examination. Hunt, Hess, I, Fisher, -2015, I,.DSA,,,,, no neurological function, no neurological deficits, no neurological deficits, or carotid artery aneurysms. To determine the original disorder. The patients were divided into aspirin group (the morning after oral administration of aspirin 100 mg, 1 times / D, oral aspirin and clopidogrel group (morning oral aspirin 100 mg, 1 times / D clopidogrel 75 mg / D). The two groups 3 months underwent digital subtraction angiography (DSA). The existence of God by loss of function of patients were randomly divided into group A (stop taking the drug and placebo orally for 3 months) and B group (continuous oral administration of the same dose of oral drugs for 3 months). All the patients before and after medication, medication after 3 months medication after 6 months blood coagulation, blood routine examination. Patients were evaluated with DSA 3 months after operation. The clinical efficacy was determined by the clinical efficacy of the fourth cerebral blood vessel academic conference in 1995, and the safety and dose of clopidogrel were analyzed. The effects of postoperative ischemia and bleeding complications, and the application of the prevention and duration were discussed, Clopidogrel for the inhibition of platelet inhibition mechanism of pharmacological action and the clinical effect of the patients with bleeding, the efficacy and clinical effect.
Result：82 patients were diagnosed as intracranial aneurysms by DSA examination after admission. The number of aneurysms was 106. According to the DSA, the distribution of intracranial aneurysms was 106. The location and size of the aneurysms were compared. The location and size of the aneurysms were compared with that of the two groups. 28 cases were located in the internal carotid artery, 13 cases in the basilar artery and 11 cases of the basilar artery. 4 cases and 6 cases were anterior choroidal artery aneurysm, 5 cases of supraclinoid carotid artery, 2 cases of M1 segment of middle cerebral artery.Combined with the top of the internal carotid artery in 2 cases (2 cases), combined with the top of the single, which groups of patients with internal carotid artery after traffic segment in 17 cases, internal carotid artery segment in 16 cases, basilar artery and vertebral basilar artery in 7 cases, vertebral artery and basilar artery dissection aneurysm in 5 cases, internal carotid artery bifurcation and choroidal artery aneurysm in 1 cases internal carotid artery clinoid segment, the brain artery M1 segment 1 cases, double banded patients after traffic period of 20 cases, internal carotid artery segment 12 cases, basilar artery and vertebral basilar artery in 5 cases, vertebral artery and basilar artery dissection aneurysm in 6 cases, internal carotid artery bifurcation in 4 cases and choroidal aneurysm in 3 cases, internal carotid artery clinoid segment 3 cases. M1 segment of middle cerebral artery in 1 case. The study for patients with stent assisted embolization is the use of stents 106, the 49 pieces of 4.5mm*28mm stent specifications, 4.5mm*22mm stent 57 rocket, fill in the coil 0-8 gold. Simple stent implantation in 12 cases, including 9 cases of small aneurysms, internal carotid artery bifurcation in 2 cases (aneurysm), carotid supraclinoid aneurysms and 1 case (intraoperative micro catheter can not enter the endovascular aneurysm). Immediate postoperative angiography showed the aneurysm cavity contrast agent retention, 9 cases were followed up, 3-6 months outfit DSA were no aneurysm increases obviously. In real In the application process, 92 cases of stent combined with Guglielmi detachable coil embolization of aneurysm, 2 cases of stent migration, other 90 cases were normal, and well placed, and the release of all successful, and location of the performance of good. In the immediate postoperative of DSA results showed that 92 (86.79%) cases of dynamic aneurysms embolized completely, subtotal embolization in 12 cases (11.32%), incomplete embolization in 2 cases (1.89%). All the 82 patients, three months after the DSA results show, double banded patients showed no obvious recurrence cases, recurrence in a single group of patients, and in further time there will be no neural Patients with functional deletion were randomly divided into A group (n = 3) and B group (3 months). 4 patients were treated with A, 6 patients with intracranial aneurysms, 1 patients with intracranial aneurysms, 8 patients with intracranial aneurysms and third days after operation. 1 patients with intracranial aneurysms were treated with 1 days. 6 patients were treated with B. Released at the top of the withdrawal embolism microcatheter, bracket to the parent artery proximal end shift, but angiography showed that stents can still complete coverage of the aneurysm opening; the other cases of basilar artery aneurysm in one end of the bracket to the side of the posterior cerebral artery, and one end of the support is displaced posteriorly to the artery aneurysm cavity, then submitted the "ice cream" used to embolize the aneurysm. All 82 patients discharged from the hospital, Glasgow Outcome Scale (GOS) score, which killed 1 1 cases, 2 points in 16 cases, 3 points in 14 cases, 4 points in 33 cases, 5 points in 18 cases, and prognostic effect compared to the single group and double banded group of differences, double banded prognostic effect superior to Immediate immediate found in the comparison between the single group, but the two groups was not significant. For a single group and double banded groups observed in statistical process, a single group of 37 patients with vasospasm in 8 cases, arterial vascular rupture in 3 cases, stent displacement (2 cases), aneurysm vascular occlusion in 1 case, the spring ring escaped in 2 cases, immediate stent thrombosis in 1 case; double banded 45 patients occurred vasospasm in 3 cases, arterial vascular rupture in 1 case, stent displacement cases, aneurysm vascular occlusion cases, the spring ring escaped in 2 cases, immediate stent thrombosis cases.
Conclusion：The use of aspirin and clopidogrel after stent assisted embolization in the treatment of anti platelet aggregation drugs showed a good clinical utility, but in the practical application, the patients were divided into two groups according to whether there were 3 groups after taking drugs for months. According to the results, the use of aspirin and clopidogrel as an anti platelet aggregation drug was used in the treatment of intracranial aneurysms. 2 ~ 3H before anesthesia was administered to 300mg, aspirin, 300mg, 100mg, 75mg, 3-6, 100mg, and then treated with antiplatelet therapy (oral clopidogrel, aspirin, aspirin).
Key words：Aspirin; clopidogrel; intracranial aneurysm; intracranial aneurysm stent; Embolization

主要符号表

缩写
英文
中文
ICAn
intracranial cerebral aneurysms
颅内动脉瘤
DSA
digital subtract angiography
数字减影血管造影术
SAH
subarachnoid hemorrhage
蛛网膜下腔出血
DSA
Digital Subtraction Angiography
数字减影血管造影术
DIND
Delayed Ischemic Neurological Deficit
迟发性缺血性神经病学上的缺损

1 绪论
颅内动脉瘤常见于颅内动脉管壁上的异常突出后导致蛛网膜下腔出血，在临床总结过程中该病症在脑血管意外类型中较为常见[1]。并且该病症的发病年龄不存在集中性，可见于任何年龄阶段和范围，但是在40-60岁年龄的女性中有较高发病概率[2]。但是当前对于颅内动脉瘤的病理学原因尚无明确定论和清楚的分析结构，大多数相关研究人员对于颅内动脉瘤的致病原因认知主要为颅内动脉血管壁局部先天性缺陷以及多种客观因素导致颅内动脉腔内血压异常升高导致，并且研究结果可以表明多种病症均与颅内动脉瘤存在直接相关性。并且在临床治疗过程中发现颅内动脉瘤常见于脑底动脉环上，其中脑底动脉环前部的颅内动脉瘤占比该类型颅内动脉瘤的80%以上[3]。
对于颅内动脉瘤的治疗方案的研究上，主要分为颅内动脉瘤破裂出血后的非外科治疗和颅内动脉瘤的手术治疗[4]。自从1997年Higashida等首次联合使用冠状动脉支架与GDC治疗基底动脉破裂动脉瘤，支架辅助栓塞颅内动脉瘤的治疗逐渐增多[5]。颅内的巨大动脉瘤、宽颈动脉瘤、梭形动脉瘤，在支架的辅助下神经介入技术均能治疗，但是其主要的缺点是血栓形成和血管闭塞，从而限制了支架辅助技术在颅内动脉瘤的应用。术中血栓形成或血管闭塞可给予全身肝素化预防，术后如何预防以及时间长短等也是临床工作中的难点问题之一[6]。2011年中华医学会神经病学分会脑血管病学组颁布《中国缺血性脑血管病血管内介入诊疗指南》，对脑血管病血管内介入治疗围手术期抗血小板治疗作出如下描述：为了防止手术期间血小板栓子的发生，术前几天应联合应用阿司匹林和氯吡格雷。每一种抗血小板药物剂量在不同操作者之间不一样。抗血小板药物的安全性、剂量和药物联用时间等目前还没有一致意见[7]。同时，随着这些药物在临床实践中的广泛应用，部分患者存在起效差、对血小板的抑制作用反应低，或在长期治疗中疗效减退，伴临床急性血栓事件和出血事件的发生[8]。不同患者对同一剂量的抗血小板药物可能存在反应差异，在抗血小板治疗的情况下仍有临床急性脑缺血事件和颅内出血并发症的发生。对于支架置入术后的抗血小板治疗方案，目前尚缺乏循证医学证据.国内大部分学者认为支架植入术后应该给予阿司匹林和氯吡格雷口服，但口服药物后是否会诱发颅内再出血，能否延迟动脉瘤内血栓形成或者阻止内皮细胞在支架上的爬行，给予口服药物时间及剂量等一系列问题尚未达到定论[9]。国外和国内的意见也不统一，主要体现在两个方面：术后双联抗血小板治疗的应用时间，以及联合应用后继续单用哪一种抗血小板药。国外双联抗血小板治疗时间一般为2—4周，也有2—3个月的报道，然后基本上转为阿司匹林单药治疗；国内有些研究应用1个月，另一些研究则应用2～6个月，然后也多数转为阿司匹林药治疗，少数为先单用氯吡格雷，再改为阿司匹林。一般来说，颅内动脉支架术后双联抗血小板的治疗时间多数分为1个月和3个月，但两者的疗效是否存在差异，目前尚不清楚[10]。为此，我们对(3201医院近年来行颅内动脉瘤支架辅助治疗后)患者的转归以及术后抗血小板药的应用效果进行了前瞻性随机研究。对于支架置入术后的抗血小板治疗方案应用于治疗颅内动脉血管瘤的相关研究中，目前尚缺乏循证医学证据国内大部分学者认为支架植入术后应该给予阿司匹林和氯吡格雷口服，但口服药物后，由于阿司匹林和氯吡格雷的药理学作用是否会诱发颅内再出血，能否延迟动脉瘤内血栓形成或者阻止内皮细胞在支架上的爬行，给予口服药物时间及剂量等一系列问题尚未达到定论。国外和国内的意见也不统一，主要体现在两个方面：术后双联抗血小板治疗的应用时间，以及联合应用后继续单用哪一种抗血小板药[11]。国外双联抗血小板治疗时间一般为2—4周，也有2—3个月的报道，然后基本上转为阿司匹林单药治疗；国内有些研究应用1个月，另一些研究则应用2～6个月，然后也多数转为阿司匹林药治疗，少数为先单用氯吡格雷，再改为阿司匹林。一般来说，颅内动脉支架术后双联抗血小板的治疗时间多数分为1个月和3个月，但两者的疗效是否存在差异，目前尚不清楚[12]。为此，我们对3201医院近年来行颅内动脉瘤支架辅助治疗后)患者的转归以及术后抗血小板药的应用效果进行了前瞻性随机研究。希望通过本研究对阿司匹林和氯吡格雷联用对于颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后患者作为术后双联抗血小板药物的治疗时间以及药物应用最佳疗效方案，并且针对用药方案的区分性以及双联单联问题对于患者的疗效差异以及药理学机制分析，并且在进一步考虑颅内再次出血的安全性以及在颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后的临床效用价值讨论及研究价值分析[13]。

2 综述