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动脉粥样硬化动物模型的综述
【摘要】：动脉粥样硬化（AS）是引起多种心脑血管疾病的病理生理基础,随着AS发生机制和预防、治疗方面的不断深入，迫切需要建立一种简便易行、重复性好、有较典型病理改变、易于评价及适于干预治疗的动物模型。因此建立一种脂质代谢和斑块与人类相似的实验性的AS动物模型具有非常重要的意义。本文以家兔和小型猪为AS模型，从模型的优缺点、病理形态学、血脂水平评价方面加以综述。
【关键词】：动脉粥样硬化、动物模型、斑块、血脂水平。
【正文】：动脉粥样硬化(Atherosclerosis,As)是一种常见的病理现象,是引起多种心脑血管疾病的病理生理基础和主要原因。积极研究动脉粥样硬化的发病机制,开发有效防治动脉粥样硬化的药物是当今药理学研究领域的重要课题之一,研究并建立可靠的动脉粥样硬化动物模型对于探明As的病因、发病机制及防治具有重要的意义。目前，家兔和小型猪是人们用做研究动脉粥样硬化的主要动物模型。
家兔脂蛋白的组成和代谢特点适合研究人的动脉粥样硬化疾病。家兔在脂代谢方面与人类具有一些相似之处，对病灶饲料的敏感性高，体内低密度脂蛋白含量高，血浆中富含CETP，而CETP在AS发生和发展中具有重要作用。兔在进食富含高胆固醇的饲料后，短时间（3-4个月）便可形成高胆固醇血症，对外源性高胆固醇吸收率高，容易产生AS斑块，且不同的饮食结构可产生不同的AS斑块。家兔AS模型建好后，其胸主动脉斑块光镜下可见：AS斑块各向同性地向管腔内占位，未见典型的纤维帽结构。斑块内大量的炎性细胞浸润和泡沫细胞混杂存在，血管壁的中膜和外膜未见典型病理形态学改变。在纤维形态学上，家兔AS的病变更接近于人类AS病变的早期病变：主要是炎性细胞浸润和泡沫细胞存在。
在确定动脉粥样硬化动物模型建立好后，对其模型的评价也具有很重要的意义。通常，血脂水平（总胆固醇、甘油三酯（TG），高密度脂蛋白HDL，低密度脂蛋白LDL， 载脂蛋白A（ApoA I）,载脂蛋白B（ApoB））是衡量模型的一个重要指标。高脂血症与AS的关系已经证实，AS的严重程度随血浆胆固醇水平的升高而加重。LDL是血浆胆固醇的主要存在形式，能在血浆内或动脉内膜下经自由基引发的脂质过氧化而转变为氧化修饰的LDL(ox-LDL)，ox-LDL是AS发生、发展乃至不稳定斑块形成的关键因子。生理状态下，HDL促进胆固醇逆转录，抗炎抗氧化，抗血栓，抗纤溶，具有抗AS的作用。所以血脂水平，特别是LDL的升高和HDL的降低与AS得发病率呈正相关。但最新研究表明，在某些病理情况下HDL抗动脉粥样硬化受损，可促进动脉粥样硬化的形成，所以血脂水平的检测是评价AS 病变的一个公认的必不可少的指标。对用高胆固醇饲料喂养法与免疫反应损伤法结合建立兔动脉粥样硬化动物模型的研究表明，饲养4周后,模型组血清中甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的含量、丙二醛(MDA)的含量、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、C反应蛋白(CRP)(P0.01)等显著性升高。
目前，应用动物模型研究人类疾病的发生、发展、预防和治疗已广泛使用。而兔动脉粥样模型的稳定性，为验证疫苗或药物的有效性提供了实验证明。有资料报道，AS病变的进程是可逆的，降脂、钙拮抗剂治疗可延缓AS进展或促进AS 的消退，在基础实验和临床方面也有报道，早期粥样动脉硬化是可逆转的。李贵才等通过喂养高脂饲料导致AS病变，在停止喂养高脂饲料的15周内是稳定的，不会完全自行消除脂质斑块而恢复正常。

但是用家兔做AS疾病模型也有些缺点，如必须使血清胆固醇达到很高的水平才能形成斑块，而这时内脏易于发生脂质沉着，动物寿命短，低抗力差，容易继发感染而死亡。再者，兔为草食动
物，其酯代谢与人体的酯代谢差异较大；实验发现其冠状动物病变主要呈现在心脏的小动脉，而人主要发生在冠状动脉的大分支。

小型猪可能是动脉粥样硬化研究较理想的动物模型，因为小型猪的冠状动脉循环在解剖学、血流动力学方面与人类很相似，猪血浆脂蛋白的生化性质、LDL结构以及载脂蛋白等也与人类相似。幼猪和成年猪可以自然发生动脉粥样硬化，其粥样变前期可与人相比，猪和人对高胆固醇饮食的反应是一样的。某些品种的老龄猪在饲喂以人的残羮剩饭后能产生动脉、冠状动脉和脑血清粥样硬化病变，与人的病变特点非常相似。单用高胆固醇、高脂肪饲料喂养，容易在相对较短的时间内（9～18个月）产生实验性动脉粥样硬化。此外，进行性的主动脉和冠状动脉粥样硬化可以用探针刺伤加上高胆固醇、高脂肪饲料即能很快产生。
在对猪动脉粥样硬化模型的研究中，猪的AS 病变在腹主动脉和髂总动脉处比较明显。肉眼可见腹主动脉髂总动脉和颈总动脉的有明显向管腔内突起的AS 斑块。其腹主动脉AS斑块的内膜明显增厚向管腔内突起，表面纤维组织增生，纤维帽深部发生变化，斑块内可见到较大的只执行粥样坏死和胆固醇结晶，可见较多的炎性细胞和大量的泡沫细胞浸润，斑块肩部校薄，斑块与中膜融合斑块内有出血，斑块基底钙化。与上述家兔的AS模型相比，猪的AS分布特征更接近人的AS分布情况，即在腹主动脉和冠状动脉病变最为明显。
对小型猪AS模型的评价中，血脂水平作为一个重要参考指标。实验表明：与正常喂食组的小型猪比较,高脂高胆固醇组血浆甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(HDL—C)和总胆固醇水平异常升高；动脉有明显的脂质条纹及斑块；动脉粥样硬化小型猪主动脉组织的LOX-1的mRNA及蛋白质的表达均上调(P<0.05)。
此外，应用传统的高脂高胆固醇膳食诱导建立的小型猪动脉粥样硬化模型，在研究动脉粥样硬化斑块破裂、破裂的可控性及量化研究方面均有重要的作用。为了建立类似于人类动脉粥样硬化病变的斑块模型，体外研究斑块稳定性，刘录山等对小型猪AS模型从血脂水平和斑块病理形态学特征方面用实验加以了证实。该模型中斑块与人类成熟斑块的高度相似性使其成为研究斑块稳定性和斑块破裂的较好模型。从量化比较这一出发点着手，建立了一个体外可控可量化诱导斑块破裂模型，方法简单易行，是一个较好的量化研究斑块破裂和破裂相关因素间关系的实验模型。
但用小型猪作为粥样动脉硬化模型的缺点是饲养要花一定代价，人工产生动脉粥样硬化需要类脂质代谢有一定改变，或动脉受到损伤的基础。

动脉粥样硬化病发生的原因和发病机制一直是医学领域内的研究课题，AS动物模型的研究成为其研究中不可替代的工具。但是，模型不是原型，由于动物本身的生理特点，现有的模型不可能完全的复制出人类AS的变化和病理过程。综上可知，家兔和小型猪动物的AS模型在不同研究中能在一定程度上代表人类AS 的病变。其中从兔的病理形态学研究中可知，兔的斑块形态于人类斑块的早期病变相接近，可能更加适合于做AS发生早期机制的研究；在形态学分析上，猪的AS病变是最接近于人类AS病变的模型，尤其是猪的冠状动脉呈现典型的AS病变，此外猪的生物化学、生理特征，血脂谱上，猪也与人类最接近。因此从总的方面来说，猪和家兔是研究AS比较理想的动物模型。加强对临床AS发病机制的研究，提高对AS的认识水平，结合临床发病机制及病变特点，建立更加符合人类AS特点的动物模型将对AS的诊断、治疗及其预防具有重大的意义。

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