冠状动脉扩张的认识现状.pdf

中国临床医学 2009年6月 第16卷 第3期 Chinese Journal of ClinicalMedicine,2009.Vol.16,No.3 述评 冠状动脉扩张的认识现状葛均波 黄浙勇(复旦大学附属中山医院心内科,上海市心血管病研究所,上海 200032)中图分类号 R541.1 文献标识码 ACurrent Concept on Coronary Artery EctasisGE JunboHUANG ZheyongShanghai Institute of Cardiovas2cularD iseases,Zhongshan Hospital,Fudan UniversityShanghai200032 冠状动脉扩张(coronary artery ectasis,CAE)是一种少见但容易识别的解剖形态学异常。1761年Morgagni首先描述了尸检发现的冠状动脉瘤,1812年Bougon报道了第1例病例。近来,随着冠状动脉造影的普及,人们对CAE的发生及其病理学改变已有较多讨论,但对CAE的治疗策略仍存在诸多争议。1 定义和发生率冠状动脉扩张是指心外膜下冠状动脉的局限性或弥漫性扩张,一般为超过邻近正常节段的1.5倍1。但不同文献对此的定义有差异。CAE有单发性也有多发性,可为囊状(瘤体横径大于长径)或梭形(瘤体横径小于长径)。临床上一般将局限性冠状动脉扩张称为冠状动脉瘤(coronary artery aneu2rys m,CAA)或称之为冠状动脉瘤样扩张。Markis等2根据病变范围将CAE分为4种类型:2支或3支血管弥漫性扩张(型);1支血管弥漫性扩张,另1支血管局限性扩张(型);单支血管弥漫性扩张(型);单支血管局限性或节段性扩张(型)。1967年前的CAE流行病学资料3均来自于尸体检查,检出率为1.4%,主要发生于右 冠脉(68%),其次为左主干(39%)、前降支(17%)和回旋支(17%)。在随后的诊断性冠脉造影检查中,缺血性症状患者CAE检出率为0.3%4.9%1,4,常见于右冠脉的近中段(68%),其次为前降支近段(60%)和回旋支(50%)。左主干少见(3.9%),检出率为0.1%。2 病因和发病机制根据构成比的高低,CAE的病因主要有以下几种5:(1)动脉粥样硬化(约占50%)。动脉粥样硬化病变一般局限于内膜层,主要表现为内膜增厚、纤维化和大量脂质沉积,引起管腔狭窄或阻塞;当病变累及血管中膜和外膜时,导致血管重构和扩张。因此,Swaye等1认为CAE并非是一种单独疾病,而是梗阻性冠状动脉疾病的一种变异型。(2)川崎病(约占17%)。儿童和青少年的CAE通常为川崎病的晚期并发症。急性期(发病10d内)应用免疫球蛋白可使CAE发生率从23%降至5%;巨大动脉瘤发生率从5%降至1%,川崎病诊断和治疗延误将明显增加CAE的发病率6。川崎病存活患者即使无症状,也可出现巨大CAE,且常发生严重冠心病甚至心肌梗死。(3)结缔组织疾病7、系统性动脉炎(如结节性动脉炎、大动脉炎)和马凡氏综合征(占10%20%)。(4)血 管 感 染 性 疾 病8(约 占11%)。如真菌性或脓毒性栓子、梅毒、疏螺旋体病等。(5)其他罕见的原因有神经纤维瘤病、肿瘤、心脏原发性淋巴瘤、先天性CAE、Ehler2Danlos综合征、高免疫球蛋白血症E综合征等9。近年来,介入相关性CAE日益增加10211,TAXUS2V试验资料12显示,紫杉醇药物支架植入术后CAE发生率为1.4%,金属裸支架植入术后其发生率为0.2%。综上所述,CAE只是众多原发病引起的一种病理过程。在各种物理、化学、生物学因子(如高血压、烟草刺激、高同型半胱氨酸血症、动脉粥样硬化进展、慢性EB病毒感染、遗传因素等)的作用下,冠状动脉血管壁异常变薄并扩张。目前CAE发病机制主要有以下几种假设。2.1 炎症假设 血管细胞黏附分子 2I(VCAM21)、细胞间黏附分子 21(ICAM21)和E选择素等可溶性黏附分子表达于血管内皮细胞和炎症免疫细胞表面,介导白细胞向血管内皮的黏附和迁移。研究13214发现单纯CAE患者血浆可溶性VCAM21、ICAM21和E选择素显著高于梗阻性冠脉疾病患者(无扩张病变)和冠状动脉造影正常患者;扩张节段的总长度和血浆中此类黏附因子水平显著正相关另外,单纯CAE患者的炎症指标(如血浆C反应蛋白和白介素 26水平)高于冠状动脉造影正常患者15。上述研究提示细胞因子诱导的广泛全层性血管炎症是动脉重构和扩张的一个重要发病机制。2.2 基质降解假设 基质金属蛋白酶(matrix met2523 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/Chinese Journal of ClinicalMedicine,2009.Vol.16,No.3 中国临床医学 2009年6月 第16卷 第3期 alloprotelnases,MMP)(如胶原酶、明胶酶、基质溶解酶等)主要作用为降解结缔组织的结构蛋白,可减弱血管壁的连接组织,血管壁薄弱而扩张从而参与了CAE的发生。调控MMP表达的关键步骤为转录水平的前列腺素E22cAMP依赖性通路,在炎症细胞因子、激素和生长因子刺激下转录活性增强。MMP活性受组织特异性抑制物(tissue inhibitor ofmetallo2protelnases,TI MP)调节,TI MP由平滑肌细胞和巨噬细胞分泌,生长因子增强其活性,一些白介素则降低其活性。Tengiz等16研究发现CAE患者瘤样扩张的血管壁中MMP22、MMP23、MMP29和MMP212表达升高,而TI MPs表达下降。MMP和TI MP表达失衡可导致通过基质成分,特别是弹力层的降解,导致冠状动脉瘤样扩张的发生和发展。2.3 基因易感性 单纯CAE又叫扩张性冠状动脉病,为剔除动脉粥样硬化、结缔组织疾病和其他心脏疾病后的一种排除性诊断,冠状动脉造影检出率极低,仅为0.1%0.32%。遗传因素可能是此类患者的易感性基础。目前研究4发现,和CAE相关基因异常改变的有:HLA2DR B113、DR16、DQ2、DQ5、MMP23基因断裂,血管紧张素转化酶基因的插入或缺失突变(ACE DD基因型)等。主动脉瘤相关的基因异常研究较为深入,由于CAE和主动脉瘤存在一定关联,估计两者的遗传学因素存在一定交叉和共性2.4 冠脉介入相关性 冠脉介入器械操作(包括球囊扩张术,支架植入术和各类斑块负荷去除手术(如定向旋切术、旋磨术、激光成形术等)均不同程度地削薄或破坏了血管壁结构,药物洗脱支架含有抗细胞增殖的紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物,这些物质可诱导血管平滑肌细胞的凋亡,这些因素均可促进动脉的变薄和扩张17。也偶见因无菌措施不力而导致感染性冠状动脉炎并发CAE的事件18。血管紧张素II在CAE血管重构中也发挥一定作用。Daupherty等将血管紧张素II注入载脂蛋白E缺失小鼠,这极大地加速了血管重构的病理过程,包括动脉粥样硬化程度加重和主动脉瘤形成。另有研究19认为,血管剪切力下降和血流混乱也是CAE的成因之一。3 临床表现和诊断CAE好发于男性,男女比例为31。CAE与高脂血症、高血压病也具相关性。但CAE与糖尿病有否关系尚存争议,大部分研究表明糖尿病和CAE并不相关。但Swaye等1的大样本研究却发现两者存在相关性,所以最后定论为时尚早。迄今为止,尚无证据表明瘤体大小和其他冠心病的危险因素有关。CAE临床表现无特异,心绞痛是最常见的主诉,少数CAE患者会并发心肌梗死、严重心律失常甚至猝死。因此,CAE临床表现难以和冠状动脉狭窄相甄别。事实上大约50%CAE的患者合并存在有临床意义的冠脉狭窄。但CAE的症状和冠脉狭窄程度并不直接相关20,不合并有临床意义的冠脉狭窄的单纯CAE患者也可出现心肌缺血,主要表现为劳力性心绞痛或平板运动试验阳性。有的甚至出现心肌梗死等致死性并发症。CAE本身可以通过以下机制增加心肌缺血风险:(1)微循环障碍CAE患者TI M I血流帧数计数血流缓慢21,即使心外膜下血管血流正常,但TI M I心肌灌注分级降低,冠脉血流多普勒频谱检查发现扩张血管血流量增加但冠脉血流储备降低22。上述研究均提示微循环功能障碍是CAE心肌缺血的重要机制。(2)由于存在血管内皮功能紊乱及血流异常,CAE易并发血栓形成与远端微栓塞、自发性夹层形成、冠脉痉挛,这可能是导致心绞痛和心肌梗死的重要原因,但目前尚未掌握出现并发症的绝对证据。CAE的瘤体体积扩张通常缓慢,极少有急性进展性扩张23。CAE可破入右房、右室或冠状窦,产生左向右分流,临床上可闻及连续性杂音,严重者会影响心脏功能。CAE最严重的并发症是瘤体破入心包,可导致出血、心包填塞甚至死亡。真菌性CAE通常无症状,除非出现血栓形成导致心肌梗死,或瘤体破裂导致大量心包积血和心脏压塞。真菌性CAE瘤体可在短期内快速增大。CAE的诊断金标准是冠脉造影。冠脉造影不仅能提供动脉瘤大小、形状、位置、数量和钙化情况等信息,还可以发现瘤体的异常血流(慢血流、后向血流和瘤体内造影剂滞留),但在近端血管闭塞时可出现假阴性24。CAE无创性检查方法包括超声、CT和MR I。血管内超声(I VUS)能鉴别真性血管瘤和假性血管瘤,前者瘤壁包括中层和邻近正常血管壁中层相延续;后者仅由血管外膜或脏层心包所局限包裹。超声心动图也是一种常用的检查手段,尤其对青少年川崎病引起的CAE的诊断和随访有重要价值。偶见巨大的CAE在胸部X线检查中出现心影局部膨出。4 治 疗CAE的治疗包括药物治疗、介入治疗和手术治疗。由于CAE病例稀少,病因复杂,目前对其尚无较大规模的临床研究,其治疗手段缺少比较性评估,623 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/ 中国临床医学 2009年6月 第16卷 第3期 Chinese Journal of ClinicalMedicine,2009.Vol.16,No.3因此CAE的最佳治疗方法尚待研究。4.1 药物治疗 最近认为,不管是否合并梗阻性冠心病,CAE一经冠脉造影证实,患者均应强化控制冠脉危险因素。基于扩张冠脉存在血流缓慢、内皮损伤、易痉挛和血栓形成的基本病理特点,抗血小板和抗凝治疗应该合理有效,但尚缺乏随机试验和循证医学证据。Sorrell等25提出的经验用药方案为:华法林(维持I NR2.02.5,预防凝血和血栓形成);阿司匹林(75360mgd21,预防血小板聚集);地尔硫卓(剂量个体化,预防血管痉挛)。曲美他嗪可通过增加血浆腺苷水平改善CAE患者的冠脉血流,潘生丁可能同样有效。但CAE患者应避免应用硝酸酯类药物,以免加重心外膜血管扩张而诱发或加重心绞痛。由于CAE和ACE基因多态性相关,推测ACE抑制剂可能有助于遏制CAE的进展。由于MMP23水平升高可能促进CAE的演变,该基质降解酶可望成为治疗靶点。他汀类药物可抑制MMP23活性,COX22抑制剂可通过减弱PGE2/cAMP依赖性旁路抑制MMP表达。4.2介入治疗 早期认为介入治疗CAE疗效欠佳,如1990年Ochiai等利用PTCA治疗270例CAE患者扩张节段毗邻位置的狭窄病变,并未改善患者的预后和并发症。因此,合并狭窄的CAE患者血运重建多采用外科手术治疗。但随着介入器械和介入技术的快速进展,越来越多的合并冠脉狭窄患者接受支架治疗。对于狭窄后扩张的CAE,在狭窄处植入支架后发现瘤体立即减小退缩,推测可能是支架减小了狭窄处的血流速度,减轻了对血管壁的压力刺激所致。临床表明Jostent聚四氟乙烯(PTFE)支架是治疗CAE的有效手段,在扩张的CAE瘤体内植入带膜支架,可使瘤体减小甚至消失,并可减少心血管事件。Symbiot PTFE支架的优势在于其有更好的顺应性,有多种型号可供选择。因此,这种支架可能对成角扭曲血管、参考血管直径大、或纵径过长的血管瘤具有独特优势26。自体静脉包被支架植入亦见报道,但其安全性和有效性有待进一步研究。对一些囊状CAE或CAE并发冠状动脉瘘,可采取弹簧圈封堵治疗27。4.3 手术治疗 对不适合支架置入的症状性患者,可根据瘤体大小、侧枝分布和狭窄程度,采用冠脉旁路手术同时结扎或切除血管瘤28。一旦出现危及生命的并发症(如瘤体破裂心脏受压或严重分流的瘘管形成)则需要紧急外科手术处理。瘤体愈大,发生压迫、破裂和血栓形成等并发症的可能性愈大。有人认为CAE瘤体达起源血管直径的34倍是外科干预的绝对适应证。散在分布的CAE破裂可能性极小,长期预后良好,因此,没有必要对无症状的此类患者进行选择性手术切除。瘤体内巨大的血栓引起冠脉阻塞时,介入方法取栓困难,切开取栓是一种有效的治疗方法。CAE合并弥漫性冠状动脉狭窄,也是外科手术的适应证。4.4 左主干动脉瘤的治疗 左主干瘤样扩张通常进行外科手术,尤其是血栓性左主干动脉瘤和合并严重冠心病的患者。冠脉旁路手术加动脉瘤结扎术是可选择的一种策略,但一些左主干动脉瘤位于肺动脉后方,结扎难度较大。有人认为29对其作介入治疗能取得良好疗效;也有作者推荐冠脉内溶栓治疗、华法林抗凝和抗血小板治疗,但远期疗效还不清楚。5 生存率和预后CAE的自然病程和预后存在较大争议。从理论上分析,CAE可增加患者心肌梗死和死亡风险。早在1976年,Markis2报道CAE患者的2年病死率为15%,相当于当时仅接受药物治疗的3支病变冠心病患者的病死率。但有更多的研究并未证实CAE有额外风险:Demopoulos等30认为尽管无冠脉狭窄的单纯CAE患者中有38.7%的心肌梗死病史,但随访发现心脏事件发生率低,年病死率约2%,预后良好。也有研究31发现CAE患者和非CAE患者的生存率无差别,患者预后取决于冠脉粥样硬化本身而不是CAE。来自土耳其的随访资料32显示,单纯CAE患者的心血管事件明显低于冠心病患者(7.7%和14.0%,P 0.001);其他研究33也得出类似结果。因此现在更倾向于将CAE看作是动脉粥样硬化的一种变异,它并不增加CAE的额外风险。6 展 望CAE的临床意义在于通过慢血流、血栓形成和痉挛等机制诱发心肌缺血事件。随着冠脉造影的普及和CT等无创性检查技术的进展,CAE检出人数将不断增加,人们期望开展大规模前瞻性临床试验,以制定出优化的治疗策略。参考文献1Swaye PS,FisherLD,Litwin P,et al.Aneurysmal coronary arterydiseaseJ.Circulation,1983,67:1342138.2Markis JE,Joffe CD,Cohn PF,et al.Clinical significance of coro2nary arterial ectasiaJ.Am J Cardiol,1976,37:2172222.3Daoud AS,Pankin D,Tulgan H,et al.Aneurys ms of the coronaryartery.Reportof ten cases and review of literatureJ.Am J Cardi2ol,1963,11:2282237.4Baman TS,Cole 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