1、书书书对策研究阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(!#)中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会$一、概要(一)阿司匹林在防治动脉硬化血栓方面的主要进展在!多种抗血小板药物中,经过大量安慰剂对照、随机临床试验充分验证,可防治动脉粥样硬化性血栓形成的抗血小板药物包括长期口服制剂阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷和短期静脉内应用的血小板糖蛋白!%&(()!%&)受体拮抗剂(阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽)。阿司匹林曾经仅仅被当作一种解热镇痛药,但近年来研究表明其有抗血小板作用。目前已有超过*项随机对照临床试验汇总分析表明,在心血管高危患者中抗血小板药物阿司匹林长期治疗能够
2、使严重血管事件联合终点发生率降低约*&+,其中非致死性心肌梗死的危险减低*&,,非致死性卒中的危险减低*&+,血管事件死亡率减低*&-。阿司匹林在心血管疾病(./0)防治中的重要作用正在日益得到重视*。(二)阿司匹林在动脉硬化性心血管病一级预防中的重要作用有关阿司匹林一级预防至今最大的汇总分析是抗血栓治疗试验协作组(123435678%7349:64;43?0、A:、)、)B 及:):研究)。结果表明:在无动脉硬化性心脏病史的患者中,阿司匹林治疗能使血管事件的总发生率下降*#C;心肌梗死和冠心病死亡的危险性总体降低!,C,其中有血管病史的患者降低,*C,有糖尿病史的患者降低!DC,有高血压病史
3、的患者降低!+C,而总胆固醇水平 E#F 887;&G的患者降低+#C(表*)。临床试验汇总分析显示,阿司匹林使每年预测冠心病事件 E*C 的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低!-C,每年预测冠心病事件为*C H表!$阿司匹林与安慰剂对照./0 一级预防资料*临床试验观察对象例数阿司匹林用量随访时间避免./0事件&*例&年)B健康男医生!D*,!#8I&!J#F*F K)高危男女+K#*8I&J,F-*F A:高血压*L DKD#8I&J,F L*F,?0 健康男医生#*,K#8I&J#F LF+:):高危男性#L#D#8I&J-F,!F D$注:)B:美国男性医师健康研究;):一级预防方
4、案;A::高血压最佳治疗国际研究;?0:英国男性医生试验;:)::血栓预防试验,C的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低!C,每年预测冠心病事件!,C的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低,#C*。在权衡受益和风险(阿司匹林引起的出血)以后,美国心脏协会(11)对于阿司匹林用于一级预防作出了具体的指导建议:阿司匹林应考虑用于*年心血管事件危险!*C的健康男性和女性!。!#年 M4JNO6 等,在新英格兰医学杂志发表了阿司匹林在一级预防中具有里程碑意义的妇女健康研究(PB)。,K LD-例最初健康的女性(+#岁或以上)接受阿司匹林*8I 隔天*次,观察*年,结果显示:阿司匹林显著降低女性首次
5、卒中发生率*DC,其中缺血性卒中下降!+C,短暂性脑缺血(:Q1)下降!C,而出血性卒中的风险未增加。-#岁以上女性亚组分析结果显示,阿司匹林显著减少主要血管事件!-C,降低心肌梗死发生率,+C。PB 进一步强化了阿司匹林在女性一级预防中的地位,同时证实健康女性(*年冠心病风险仅为!F#C)也能从长期服用小剂量阿司匹林中获益。(三)阿司匹林治疗缺血性心脏病的临床试验证据抗栓临床试验协作组对!LD 项研究的汇总分析显示,*,#例抗血小板治疗与对照组比较的患者和 DD 例不同抗血小板治疗方案比较的患者中,接受抗血小板治疗的患者所有严重血管事件的联合*L!中华心血管病杂志!-年,月第,+卷第,期$.
6、542 R.6J47;,?695!-,/7;F,+S7F,终点约减少!#;其中非致死性心肌梗死减少!$,非致死性卒中减少!#,而血管性死亡减少!%#。阿司匹林对血管事件风险增高的患者均具有保护作用。阿司匹林对既往有心肌梗死史者非致死性心肌再梗死下降$&(!(&)&!),血管性死亡下降!*(!+&)&%),全因死亡下降!,(!+&)&,);急性心肌梗死患者非致死性心肌再梗死下降*(!(&)&!),血管性死亡下降,(!(&)&!),全因死亡率下降,(!(&)&!)*。在慢性稳定性心绞痛无心肌梗死史患者的二级预防中,阿司匹林可使致死性急性心肌梗死(-./)的发病率降低$#,非致死性-./的发病率降低
7、$0,血管性死亡降低,、全因的死亡降低,%(!均(&)&!)%。在急性冠状动脉综合征的治疗中,氯吡格雷与阿司匹林短期合用的疗效不论在非经皮冠状动脉介入治疗(12/)患者(2345 研究)还是 12/的患者(12/62345 和 24578 研究)均优于单用阿司匹林%,9。(四)阿司匹林在缺血性心脏病防治中的最适剂量设计严谨的随机临床试验已证明,阿司匹林长期使用的最低的有效剂量为 9*:!*&;=,在减少高危患者血管事件中阿司匹林 9*:!*&;=剂量的疗效优于更高剂量的疗效(表,),因此最低有效剂量(9*:!*&;在减少高危患者血管事件中阿司匹林剂量的直接比较#阿司匹林剂量临床试验数量 患者例
8、数8=?下降*&:!*&;=$#,#*!0$!%&:$,*;=!0,%*!$,%$9*:!*&;服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因!)缺血性血管事件多种危险因素共同干预不力,)非动脉粥样硬化性血栓引起的血管事件 冠状动脉栓塞 动脉炎$)阿司匹林生物利用度减低 阿司匹林剂量摄入不足 阿司匹林剂量不足 联合摄入某种非甾体类抗炎药物#)其他血小板的激活途径 血小板的激活途径没有被阿司匹林阻断 血小板对胶原、-71 敏感性的增加 血栓素的生物合成途径不被阿司匹林阻断(例如通过其他有核细胞的 28L6,)*)血小板更新加快(如冠状动脉旁路移植术后、糖尿病)%)基因多态性 血小板糖蛋白/D/
9、D、/M N/L 和/M!D 受体的多态性 胶原和 OPH QFRRIMGDH=因子受体的多态性 28L6!、28L6,、SL-,合酶或其他花生四烯酸代谢酶多态性 L!因子 NDR$#TIU 多态性$)目前报告用于诊断阿司匹林抵抗的实验室血小板功能测定方法包括:血小板聚集率(由-71、花生四烯酸、胶原、肾上腺素等诱导)、血小板集合力(由血小板功能分析仪 1V-6!&、41V-等自动半定量测定)、出血时间(皮肤穿刺点出血时间)和血栓素生成试验(尿 SLW,浓度测定)。这些方法各有其局限性,用于诊断的标准值及与临床事件相关性尚不确定。#)已有前瞻性临床研究的资料分析显示,阿司匹林反应降低与血管事件
10、风险增加有关,如 A815研究(以尿 SLW,为指标)0及 134X3/S 研究(临床,C,中华心血管病杂志,&%年$月第$#卷第$期 2YFH Z 2DG=FPR,.DGKY,&%,NPR)$#P)$分析,无血小板功能指标)!等,提示应当进一步重视阿司匹林抵抗现象的研究,包括诊断标准、与临床事件的相关性及防治方法等。二、阿司匹林在动脉硬化性心血管病中的临床应用建议(一)阿司匹林用于缺血性心血管病高危人群一级预防的建议建议下列高危人群应用阿司匹林(#$%!&())进行一级预防:!*患有高血压但血压控制满意(+!$(,&-),同时有下列情况之一者!:!年龄在$岁以上;具有靶器官损害,包括血浆肌酐
11、中度增高;#糖尿病。.*患有.型糖尿病,/岁以上,同时有心血管危险因素者!.:!有早发冠心病家族史;吸烟;#高血压;$超重与肥胖,尤其腹型肥胖;%白蛋白尿;&血脂异常。0*!年缺血性心血管病风险!1 的人群.或合并下述三项及以上危险因素者!0:!血脂紊乱;吸烟;#肥胖;$!$岁;%早发 234 疾病家族史(男+$岁、女+5$岁发病史)。(二)在缺血性心脏病患者应用阿司匹林治疗的建议!*适合于阿司匹林单药应用的情况。(!)慢性稳定性心绞痛/,!/:建议口服阿司匹林!&()(#$%!$&()),长期应用。对阿司匹林不能耐受或过敏者,建议选用氯吡格雷#$&()作为替代治疗。(.)既往心肌梗死史(67
12、 段抬高和不抬高的89:后)/,!/:建议口服阿司匹林!&()(#$%!$&())长期服用。对阿司匹林不能耐受或过敏者,建议选用氯吡格雷#$&()作为替代治疗。(0)冠状动脉旁路移植术!$:建议术前不必停用阿司匹林,术后./;开始口服阿司匹林!&()(#$%!$&())长期应用。(/)外周血管疾病:慢性肢体缺血患者无论是否接受介入治疗,颈动脉狭窄患者无论是否接受介入治疗或颈动脉内膜切除术,建议长期服用阿司匹林!&()(#$%!$&())。对阿司匹林不能耐受或过敏者,可选用氯吡格雷#$&()替代治疗。($)冠心病合并糖尿病患者:建议常规应用阿司匹林!&()(#$%!$&())。(5)心房颤动:建
13、议阿司匹林 0&(),用于非瓣膜性心脏病心房颤动的中低危患者或不宜应用华法林的高危患者。(#)心脏瓣膜置换术后!5:所有置入机械瓣膜者,均应华法林治疗,推荐:2:治疗,均建议联合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始剂量!$%0&(),!%#天后!&()(#$%!$&())长期应用。氯吡格雷 0&负荷量,然后#$&()。对非介入治疗的患者氯吡格雷至少服用!个月,对阿司匹林不能耐受或过敏者,可用氯吡格雷作为替代治疗。对行介入治疗患者,建议氯吡格雷#$&()继续应用,%!.个月。围术期必要时加用血小板糖蛋白?(受体拮抗剂静滴。(.)非 67 段抬高的 89:/,#:不论是否行介入治疗,均应联合使用阿
14、司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始剂量!$%0&(),!%#天后!&()(#$%!$&())长期应用。氯吡格雷 0&()负荷量,继之#$&(),至少服用!个月;对行介入治疗的患者,建议服用,%!.个月;围术期必要时应用血小板糖蛋白?(受体拮抗剂静滴。(0)择期 2::建议阿司匹林口服!%0&()预处理.%0 天;若拟行冠状动脉内支架植入术时,术前 5%./;加用氯吡格雷0&;术后阿司匹林!%0&()继续长期服用;同时服用氯吡格雷#$&(),置入裸金属支架者至少!个月,置入药物洗脱支架者至少 5 个月。三、小结!*建议阿司匹林用于抗血小板治疗获益(风险比良好的所有临床情况。.*现有证据支持阿司匹林长
15、期治疗以预防中、高危患者(如冠心病!年危险!1)和已有血管事件病史的患者发生严重血管事件。0*在急性冠状动脉综合征患者,不论 67 段是否抬高,均建议联合使用阿司匹林和氯吡格雷。/*在需要即刻获得抗栓疗效的临床情况下(如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中)需要给予!$%0&的负荷量,以确保迅速彻底的抑制血0A.中华心血管病杂志.5 年 0 月第 0/卷第 0 期B 2;CD E 2F)CGH,9FI;.5,3GH*0/G*0栓烷!依赖性血小板聚集。#$建议长期使用阿司匹林的剂量为%&()*(+#,%#&()*)。-$对合并胃肠道副作用的患者可以合并使用胃黏膜保护剂或质子泵抑制剂。+$关于“阿司
16、匹林抵抗”,目前尚无明确的定义和诊断方法,尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议。.$当使用低剂量阿司匹林治疗的患者需要长期应用非甾体类抗炎药(/012 抑制剂)时,应注意其可能存在的对心血管的影响。3$阿司匹林价格低、使用方便、疗效确切,应当进一步加大宣传,在有适应证的人群中尽量提高应用率。(执笔:李小鹰)专家组 成 员(按 姓 氏 笔 画 排 序):方 全 4王 建 安刘力生4 刘国仗4刘国树4刘坤申4吕树铮4孙宁玲朱国英4吴 宁 4吴 平 生 4李 小 鹰 4李 建 军 4林 曙 光施仲伟4 胡大一4赵 水 平 4徐 成 斌 4徐 标 4诸 骏 仁贾国良4 郭静萱4 高润
17、霖 4戚文航 4黄振文 4黄德嘉曾定尹4 葛均波4 蒋文平4 韩雅玲4 蔡迺绳4 霍勇参考文献%56789:9/,/9;?7A86;*A!,7 6;$5;67;726B7?C*8D(E:7F 8;67?9:EF?GE 69:(*9E,HHB7?C:EE,6:*E?*HHB7E:7FIC:7F!/5/9:H8:B 9:!:7?7F89J97?B 6:*KF89J9;L7?BKF86GL$/FE7,&M,%-(N IDGG;):NMI2-MI$568E9:K!,=;6?8 IO,P6:?;E IQ,7 6;$!R!AD?*;?:E H9858?68L 58C:7?9:9H/68*?9C6EBD;6
18、8 P?E6E 6:*I789S:&TG*67:/9:E:EDE 56:;AD?*79/9G8F:E?C Q?ES Q*DB7?9:H98!*D;7 567?:7E U?7F9D7/989:68L 98 07F8!7F89EB;897?B V6EBD;68P?E6EE$!8?B6:R687!EE9B?67?9:IB?:B!*C?E98L6:*/998*?:67?:(/9?77$/?8BD;67?9:,&,%&-:N.2N3%$NQ?*S8 5W,/99S OQ,X YW,7 6;$!86:*9?*78?6;9H;9Z2*9E6EG?8?:?:7F G8?68L G8C:7?9:9H B68*?
19、9C6EBD;68*?E6E?:Z9:$O:(;W*,,N#:%3N2%N&M$M!:7?7F89J97?B K8?6;?E7E/9;6J9867?9:$/9;6J9867?C 7626:6;LE?E 9H86:*9?E*78?6;E 9H 6:7?G;67;7 7F86GL H98 G8C:7?9:9H*67F,L9B68*?6;?:H68B7?9:,6:*E789S?:F?(F 8?ES G67?,WF76 IQ,7 6;$HHB7E 9H B;9G?*9(8;?:6*?7?9:79 6EG?8?:?:G67?:7E Z?7F 6BD7 B989:68L EL:*89E Z?7F9D7
20、 IK2E(:7;C67?9:$O:(;W*,&%,NM#:M3M2#&$-DD;2W;8 I,*C68*EE9:O,6F:67=,7 6;$P9DJ;2J;?:*78?6;9H 6EG?8?:?:G8?68L G8C:7?9:9H L9B68*?6;?:H68B7?9:?:G67?:7EZ?7F E76J;BF89:?B 6:(?:6 GB798?E$X6:B7,%33,NM&:%M%2%M#$+WF76 IQ,DEDH I,578E Q,7 6;$HHB7E 9H G87867:7 Z?7FB;9G?*9(8;6:*6EG?8?:H9;9Z*JL;9:(278 7F86GL?:G67?:7
21、ED:*8(9?:(G8BD76:9DEB989:68L?:78C:7?9::7F5/Y2/TQE7D*L$X6:B7,&%,N#.:#+2#NN$.!EG?8?:HHB7E 9:9876;?7L 6:*98J?*?7L?:G67?:7E Z?7F*?6J7E;?7DE$68;L K867:7 P?6J7?B Q7?:9G67FL I7D*L 8G987%M$KPQI Y:CE7?(6798E$!W!,%33,-.:%32%N&$3?S;J99 U,R?8EF,U?7Y,76;$!EG?8?:8E?E76:77F89J9a6:J?9EL:7FE?E 6:*7F 8?ES 9H L9B68*?6
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