肝硬化静脉曲张及静脉曲张出血的预防和处理(中文).doc

AASLD 实践指南 肝硬化静脉曲张及静脉曲张出血的预防和处理本指南已由AASLD和ACGE同意并代表了这两个协会的立场。序言本文中建议所提供的是由资料支持的、有静脉曲张和静脉曲张出血患者的处理方法。它们是基于以下内容：（1）最近出版的有关该论题的文献的正式综述和分析(Medline 搜索)；（2）专家共识会议；（3）美国内科医师协会评估健康实践和设计实践指南手册1；（4）指南政策，包括AASLD开发和使用实践指南的政策和声明以及AGA的关于医学实践指南的政策声明2；和（5）作者多年来处理肝硬化和静脉曲张患者的经验。这些建议的目的是为保健服务提供者所用，建议提出了首选的诊断、治疗和预防的方法。和其它实践指南一样，本指南并不是用以代替临床判断，而是提供可用于绝大多数患者的一般指南。与诊疗标准相比，这些建议是有灵活性的，而前者是固定的政策，是在任何情况下都需要遵守的。具体的建议都是基于已出版的相关资料。为了更全面地表证支持这些建议的证据的质量，AASLD实践指南委员会就每一条建议都要求指定和报告证据的分类class（反映利益与风险）和水平（评价其强度或可信度）（表1，选自美国心脏病学会ACC和美国心脏协会AHA实践指南3，4）。表1.建议所用的分级系统分类描述Class I 这种情况表示有证据和/或普遍同意所用的诊断评估、步骤或治疗是有益、有用和有效的。Class II 这种情况表示对一种诊断评估、步骤或治疗的有用性/有效性的证据相冲突和/或意见有分歧Class IIa 证据/意见偏向有用/有效Class IIb证据/意见不完全支持有用/有效Class III 这种情况表示有证据和/或普遍同意一种诊断评估/步骤/治疗无用/无效，在有些情况下可能有害。证据水平描述Level A 资料源于多个RCT或荟萃分析Level B 资料源于一个随机化试验或多个非随机化研究Level C 只是专家的共识意见、病例研究（个案分析）或诊疗标准如果设计良好的前瞻性研究资料很少或没有，重点将放在大样本（系列）的结果或知名专家的报道。还需要进一步的临床对照研究来澄清这些声明的情况，当有新的资料出现时可能还需要修订。临床因素可能会验证与这些建议不同的a course of action 。这些建议已全部由AASLD和ACG备案。绪论门脉高压是肝硬化的一个进展性并发症。因此，肝硬化和门脉高压性胃肠道出血患者的处理取决于患者所处的门脉高压症的时期，从肝硬化和门脉高压患者还没有出现静脉曲张到患者出现急性静脉曲张性出血，后者的目标是控制活动性出血和预防再出血。由AASLD、ACG、ASGE支持的胃食管曲张静脉出血的诊断和治疗实践指南出版于1997年。5此后，许多RCT已经更新了我们处理静脉曲张的方法。已经举行了三个国际共识会议（2000年的Baveno III, 2005年的Baveno IV 和2007年AASLD/EASL的一个专题会议)，本领域的专家已经评估了我们所知道的胃食管出血的病理生理学方面和处理方面的变化。6，7在本更新实践指南中，我们对最近十年出版的RCT和meta分析进行了回顾，并将共识的建议进行了合并。肝硬化门脉高压的病理生理学肝硬化是任何慢性肝病的终未阶段，可以导致门脉高压。门脉压力的升高最初是血流阻力增加的结果，这主要是由于继发于纤维组织和再生结节引起的肝内结构扭曲造成的。除了这种对血流的结构阻力外，还有肝内活性缩血管物质，后者占肝内阻力增加的20-30，8而这主要由于内源性NO物质的降低。9，10门脉高压导致门体侧枝的形成。虽然有侧枝循环的产生，但两个原因引起了门脉高压仍然存在：（1）门静脉入肝血流的增加，这源于伴随侧枝循环形成的内脏动脉血管扩张11；（2）通过侧枝循环降压不充分，因为侧枝循环比正常肝脏的阻力更高。12因此，门脉压力梯度的增加源于门脉血流（肝内和侧枝）阻力的升高和门脉血流量的增加两方面。门脉高压的评估首选的（虽然是间接方法）评估门脉压力的方法是肝静脉楔压（WHVP）的测量，可以通过在肝静脉内放置一个导管并将其楔入小分枝获得，更好的方法是用一个膨胀球囊闭塞一条大的肝静脉分枝来获得。研究显示WHVP与酒精性和非酒精性肝硬化的门脉压力紧密相关。13将游离肝静脉压力（FHVP）或腹内下腔静脉压力（后者做为腹内零点压力）去除后，因为腹内压力的增加（如腹水）常需要对WHVP进行矫正。合压力就是肝静脉压力梯度（HVPG），最好用球囊导管获得，通常要测量三次，当用合适的技术测量时，结果具有非常好的重复性和可信性。14因为其测量的是肝窦压，HVPG会因肝内型门脉高压而升高，如肝硬化，而在肝前型门脉高压时是正常的如门静脉血栓形成。正常的HVPG为3-5mmHg。HVPG及随时间发生的HVPG变化对食管胃静脉曲张的发展15，16、曲张静脉出血的风险17-19、门脉高压的非曲张静脉并发症的出现17，20，21、和死亡19，21-23有预测价值。单次测量对预测代偿和失代偿肝硬化有用，而重复测量对于监测药物治疗的反应和肝病的进展有用。普遍开展HVPG测量的瓶颈是缺乏专业经验、对指南遵循不够（这将保证测量的可信性和可重复性14）以及操作具有侵袭性的特点。静脉曲张的自然史胃食管静脉曲张是关系最密切的门体侧枝循环，因为其破裂会导致静脉曲张出血，是肝硬化最常见的致死性并发症。静脉曲张及其出血是最直接源于门脉高压的肝硬化的并发症。肝硬化和胃食管静脉曲张患者的HVPG至少达10-12mmHg。15，24肝硬化患者将近50会出现胃食管静脉曲张，其出现与肝病的严重度相关（表2）；而Child A级患者只有40有静脉曲张，Child C级患者则为85。25原发性胆汁性肝硬化患者可以在疾病早期，甚至在没有形成肝硬化前就可出现静脉曲张和静脉曲张性出血。26研究还显示16的丙型肝炎和桥接性纤维化患者有食管静脉曲张。27表2 肝硬化严重度的Child-Pugh分级 记 分*1 2 3肝性脑病 无 1-2期（或有诱因） 3-4期（慢性）腹水 无 轻/中度（对利尿剂有反应） 张力性（利尿剂抵抗）胆红素（mg/dl） 2 2-3 3白蛋白（g/dl） 3.5 2.3-3.5 2.8PT（延长秒）或INR 4 4-6 6 1.7 1.7-2.3 2.3 无静脉曲张的患者每年以8的速度出现静脉曲张，16，28开始内镜筛检时没有静脉曲张的肝硬化患者出现静脉曲张的最强预测因子是HVPG10mmHg。16静脉曲张小的患者每年以8的速度发展成大的静脉曲张。失代偿期肝硬化（Child B/C）、酒精性肝硬化和最初内镜检查时有红色条纹征（定义为曲张静脉表面类似鞭痕的纵形、扩张小静脉）是与静脉曲张从小到大进展相关的主要因素。28静脉曲张出血每年发生率5-15，出血最重要的预测因子是曲张静脉的大小，有大的静脉曲张的患者首次出血（每年15）风险最高。29出血的其它预测因子是肝硬化失代偿（Child B/C）和内镜下红色条纹征。29虽然40的食管静脉曲张出血可自行停止且过去的十年间治疗方面也取得了进展，但6周内死亡率仍至少达20。30-32与压力较低者相比，HVPG20mmHg的患者（曲张静脉出血24小时内测量）被认定为早期再出血（入院第一周复发出血）或不能控制出血（83对29）的危险最高且1年死亡率较高（64对20）。33，34未治疗的患者约60会迟发性再出血，大部分于本次出血后1-2年内。35，36曲张静脉壁的张力可能是决定静脉曲张破裂的主要因子。血管直径是静脉曲张张力的决定因子之一。在相同压力下，直径大的血管会破裂而直径小者不会。37除了血管直径外，静脉曲张张力的决定因子之一是静脉瘤内的压力，其与HVPG直接相关。因此，HVPG的降低会导致曲张静脉壁张力的下降，因此减少破裂的危险。实事上，当HVPG降至12mmHg时不会发生静脉曲张破裂。17，20研究还显示HVPG从基线水平减少20再出血的风险明显降低。18HVPG降到低于12mmHg或从基线水平（“HVPG反应者”）至少降低20的患者，不但再次静脉曲张出血的可能性低，36而且出现腹水、自发性细菌性腹膜炎和死亡的风险也低。21胃静脉曲张胃静脉曲张不如食管静脉曲张常见，见于5-33的门脉高压患者，报道的2年出血发生率约25，而胃底静脉曲张出血率较高。38胃静脉曲张出血的危险因子包括胃底静脉曲张的大小（大中小，大、中、小分别定义为10mm、5-10mm、5mm ）、Child分级（CBA）及内镜下静脉曲张红色斑（定义为静脉曲张粘膜表面局限性红色粘膜区域或斑）。39胃静脉曲张通常根据其与食管静脉曲张的关系及其在胃内的位置分类。38胃食管静脉曲张（GOV）是食管静脉曲张的延伸，被分为2型。最常见的是1型（GOV1）静脉曲张，其沿胃小弯伸展。被认为是食管静脉曲张的延伸，应该用相似的方法处理。2型（GOV2）胃静脉曲张沿胃底伸展，更长且更扭曲。孤立的胃静脉曲张（IGV）见于没有食管静脉曲张时，也被分为2型。1型（IGV1）位于胃底，较扭曲且复杂，2型（IVG2）位于胃体、胃窦或者幽门周围。IGV1胃底静脉曲张的存在需要排除脾静脉血栓形成的存在。静脉曲张和静脉曲张出血的诊断静脉曲张诊断的金标准是食管胃十二指肠镜（EGD）检查。在一个共识会议中，推荐大小分类尽可能的简单，如分为两个级别（小和大），40要么通过半定量的形态学判定，要么通过用建议的截断直径定量大小：5mm，大静脉曲张则指那些超过5mm者。当静脉曲张分为3种大小小、中或大正如多数中心通过半定量形态学所判定的（小的静脉曲张一般被定义为食管粘膜表面上的较低程度的隆起静脉，中等静脉曲张被定义为占据不超过食管腔1/3的扭曲静脉，大的静脉曲张被定义为占据超过食管腔1/3的扭曲静脉），对中等大小静脉曲张的建议与大的静脉曲张一样，29因为在预防性试验中就是这么分组的。如以下所显示的，非选择性阻断剂可以预防超过半数有中等或大的静脉曲张患者的出血。因此，推荐肝硬化患者在诊断后接受内镜筛检静脉曲张。41，42因为中/大的静脉曲张的点流行率（point prevalence）约15-25，25接受EGD筛检的患者大部分没有静脉曲张或有静脉曲张不需要预防性治疗。因此，建立模型以通过非内镜方法来预测高危静脉曲张的出现有明显的好处。几个研究已经评估了肝硬化患者食管静脉曲张可能的非侵袭性标志，如血小板计数、Fibrotest、脾脏大小、门静脉直径和瞬时弹性成像。43，44不过，这些非侵袭性标志预测的精确性仍不太满意，在完成大的前瞻性非侵袭性标志研究之前，内镜筛检仍然是评估食管静脉曲张出现的主要方法。43应用Markov模型进行的成本效益分析建议，或者用经验性的受体阻断剂治疗所有的肝硬化患者45，或者对代偿期肝硬化患者进行内镜筛检，或者失代偿期肝硬化不进行EGD筛检全部用受体阻断剂治疗。46这些策略没有一个考虑到最近的一个试验，该试验显示受体阻断剂不会预防静脉曲张的发展且有明显的副作用，16也没有把内镜下静脉曲张结扎做为一种替代的预防性治疗。在有前瞻性研究确认以前，这些方法-筛检性EGD仍然是推荐的方法。没有或有小的静脉曲张的患者进行内镜复查的频率取决于其自然史。一旦肝硬化诊断得以确立，就应该进行EGD。6，41筛检性内镜检查时没有静脉曲张的代偿性肝硬化患者，应该2-3年复查一次EGD。6有小的静脉曲张的患者，应该1-2年复查EGD。6出现失代偿的肝硬化，应该每年复查EGD。41，42EGD价格较贵且常需要镇静。对于因为其它原因（如高血压）已在服用非选择性受体阻断剂的肝硬化患者可以避免进行。对于因为其它原因已在服用选择性受体阻断剂（如美多心安、阿替洛尔）的患者，需要换为非选择性受体阻断剂（普萘洛尔、纳多洛尔）。可以替换EGD的一种方法是食管胶囊内镜。最近进行的两个初步研究（pilot study）显示胶囊内镜是一种安全、耐受良好的诊断食管静脉曲张的方法，47，48虽然其敏感性尚有待确定。因此如果另外的更大型的研究支持其使用的话，胶囊内镜在将来筛查食管静脉曲张方面可能起重要作用。EGD也还是诊断静脉曲张出血的主要方法。7，41当诊断性内镜显示以下情况之一时，静脉曲张出血的诊断就可确立：静脉曲张有活动性出血、静脉曲张上敷“白色乳头”、静脉曲张上敷血凝块或者没有其它潜在出血原因的静脉曲张。40推荐意见1、当肝硬化诊断确立时推荐进行筛查性EGD来诊断食管和胃静脉曲张（Class IIa, Level C).2、EGD检查时，应该对食管静脉曲张进行分级为小或大（5mm），如果采用三级分类（小。中、大）后者还包括中等大小静脉曲张。应指出静脉曲张上有无出现红色征（红色条纹或红斑）（Class IIa, Level C).处理建议静脉曲张处理原理静脉曲张/静脉曲张出血处理的当前治疗及其对门静脉血流、门脉阻力和门脉压力的影响总结于表3。药物治疗包括内脏缩血管药物（垂体后叶素及其类似物，生长抑素及其类似物，非选择性阻滞剂）和血管扩张剂venodilators（硝酸盐）。缩血管药物通过收缩内脏血管和降低门脉血流阻力而起作用。理论上血管扩张剂通过降低肝内和/或门脉侧支阻力而起作用。不过，所有可用的血管扩张剂（如单硝酸异山梨酯）有全身性降血压效应，而且门脉压力的降低可能与血压降低（即血流的减少）而非阻力的降低更相关。49缩血管药物和舒血管药物联合有协同的降门脉压力效应。50，51内镜下治疗如硬化疗法或内镜下静脉曲张结扎（EVL）为局部治疗，对门脉血流或阻力均没有影响。通过绕过阻力增加部位的分流术治疗-不管是放射方法（TIPSS）或是手术方法，明显地是通过绕过阻力增加部位降低门脉压力。表3 不同方法治疗静脉曲张/静脉曲张出血对门脉血流、阻力及压力的影响治疗 门脉血流 门脉阻力 门脉压力缩血管药物（如阻断剂） 血管扩张剂（如硝酸盐） * 内镜下治疗 - - -TIPS/分流手术 *虽然理论上硝酸盐是通过降低阻力起作用，其实是通过降低平均动脉压力减少门脉血流量而起作用。A.没有静脉曲张的肝硬化患者一个大型多中心、安慰剂对照、双盲试验没有显示非选择性阻断剂（噻吗洛尔）在预防肝硬化患者出现静脉曲张中的益处，这些患者均有基线门脉高压（HVPG5mmHg）但还没有出现静脉曲张。16不过研究确实显示与应用安慰剂的患者相比，治疗1年后甚至取得轻微HVPG下降（10）的患者出现静脉曲张也明显较低，而且应用噻吗洛尔的患者有较大一部分显示HVPG的降低。与安慰剂组相比（32），噻吗洛尔组明显的有较多数量的患者观察到中度到严重的不良事件（48）。噻吗洛尔组出现有症状的严重不良事件为20例（18），而安慰剂组6例（6）。这些结果不支持肝硬化全部应用阻断剂的建议。45考虑到静脉曲张的自然史，专家共识小组认定这些患者应该每2-3年复查内镜，有失代偿者则每年复查。6，42建议3、没有静脉曲张的肝硬化患者，不推荐用非选择性阻断剂预防静脉曲张的出现(Class III, Level B).4、初次EGD检查时没有静脉曲张的代偿期肝硬化患者，应该在3年内复查EGD(Class I, Level C).如果有肝功失代偿的证据，应该立即进行EGD并且每年复查(Class I, Level C).B.没有出过血的小的静脉曲张的肝硬化患者一个荟萃分析对评估非选择性阻断剂（如普萘洛尔、纳多洛尔）在预防首次静脉曲张出血（一级预防）的3个试验的结果进行了分析，3个试验中的患者均有小的静脉曲张。35在这个荟萃分析中，首次静脉曲张出血发生率相当低（2年7），应用阻断剂虽然降低了其发生率（2年2），但这种降低在统计学上不显著。2个研究调查了非选择性阻断剂在预防小的静脉曲张增大中的效果，结果相互矛盾。在第一个研究中，52与安慰剂组相比，治疗2年的普萘洛尔组静脉曲张大的患者比例出乎意外的较大（31对14）。不过，该研究包括没有和有小静脉曲张的患者，并且超过1/3的患者失访。另外一个大型多中心、安慰剂对照但是单盲的试验显示，用纳多洛尔治疗的有小的静脉曲张的患者较随机予以安慰剂的患者（第3年37）进展到大的静脉曲张明显的要慢（第3年11），但生存率没有区别。53与观察到大的静脉曲张才开始应用阻断剂的患者相比（5年22），当静脉曲张较小时就开始阻断剂治疗的患者静脉曲张出血风险较低（5年12）。不过，这种益处与患者长期处于风险低的（如静脉曲张小）静脉曲张状态有关，如果大的静脉曲张出现后全部患者用阻断剂治疗的话，出血的风险会非常相似。53和其它研究相似，与应用安慰剂的患者相比（1），应用阻断剂的很大一部分患者不得不因为不良事件退出研究（11）。阻断剂预防应该用于出血风险高的、小的静脉曲张患者，也就是说，晚期（进展期）肝病并且在静脉曲张上有红色征的患者。7其它有小的静脉曲张的患者可以接受阻断剂以预防静脉曲张生长，虽然其长期益处还不完全确定。对于那些选择不应用阻断剂的患者，专家共识小组决定应该每2年复查内镜，如果出现失代偿则每年复查。6，42建议5、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果符合出血风险升高的标准（Child B/C级或曲张静脉存在红色征)，应该用非选择性阻断剂来预防首次静脉曲张出血(Class a，Level C)； 6、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果不符合出血风险升高的标准，非选择性阻断剂也可使用，不过长期的益处还未明确(Class ，Level B)； 7、对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果没有使用阻滞剂，应在2年内复查EGD (Class I，Level C)。如果存在肝功能失代偿的证据，应该立刻行EGD并每年复查(Class I，Level C)；对静脉曲张较小且接受阻滞剂治疗的患者，不需要EGD随访； C.有中/大的静脉曲张但没有出过血的肝硬化患者11个试验对1189例患者评估了非选择性阻断剂（如普萘洛尔、纳多洛尔）与未积极治疗或安慰剂治疗在预防首次静脉曲张出血的作用，对这11个试验进行的meta分析显示阻断剂明显降低有大的或中等大小静脉曲张的患者首次静脉曲张出血的风险（对照组30，阻断剂治疗组14），35提示用阻断剂治疗的患者每10个人可避免1次出血。与对照组相比，阻断剂组的死亡率也较低，这种区别最近已被显示有统计学意义。54另外，就非选择性阻断剂、硬化疗法和分流术进行的成本效益研究显示阻断剂是唯一符合成本效益形式的预防性治疗。55非选择性阻断剂（普萘洛尔、纳多洛尔）通过降低心输出量（1效应），更重要的是，通过产生内脏血管收缩（2效应）进而减少门脉血流量来降低门脉压力。选择性阻断剂（阿替洛尔、美托洛尔）效果较差，用于静脉曲张出血的初级预防不是最佳选择。HVPG降低到12mmHg以下基本上可避免出血的风险并提高生存率，17而从基线水平降低2056，甚至1057会明显降低首次静脉曲张出血的风险。发表的绝大部分研究中，阻断剂的剂量是逐步增加到将心率从基线水平降低25。不过，因为HVPG的测量并不是都可以进行的，且心率的降低并不与HVPG降低关联，58因此非选择性阻断剂（普萘洛尔、纳多洛尔）的剂量要调整到最大可耐受剂量。普萘洛尔剂量通常开始时为20mg，2/日。纳多洛尔则通常为40mg，1/日。因为有一个随机化试验显示当阻断剂治疗停止时出血的风险会复发，59因此预防性治疗应该无限期持续下去。试验中大约15的患者对使用阻断剂有相对禁忌症，如哮喘、胰岛素依赖性糖尿病（伴有低血糖发作）和外周血管病。60肝硬化中与阻断剂相关的最常见的副作用是头晕、疲劳和气短。虽然这些副作用中的一部分会随着时间或减少剂量后消失，但仍有15的患者停药。应用纳多洛尔的试验报道副作用发生率(10%)较普萘洛尔低（(17%)）60；不过，没有进行直接的对比。几个随机化试验在有高危静脉曲张（大的静脉曲张伴或不伴红色征）的患者中就内镜下静脉曲张结扎（ELV）与阻断剂进行了比较。最近对这些试验进行了两个荟萃分析：第一个涉及8个试验有596例受试者（285例EVL，311例用阻断剂）61；第二个涉及12个研究有839例受试者（410例EVL，429例用阻断剂）。62二者均显示EVL首次静脉曲张出血发生率小但明显较低，而死亡率无区别。当仅对已全部发表的试验或高质量试验进行分析时结果相同。虽然EVL组不良事件发生率明显低（4对13），但是EVL组不良事件更严重，包括结扎引起的食管溃疡出血10例（2例死亡）和套管引起的食管穿孔1例。如果采用进行结扎时更少使用套管的连发结扎设备的话，后面的这种并发症在目前就可能不会发生了。在阻断剂组，虽然停用阻断剂时有10例患者出血 (2例死亡)，但在停药后，迫使停药的严重不良事件（低血压、疲劳、气短）均消退。包含在这些荟萃分析中的其中最近的一个研究，在平均随访仅18个月还没有完成设定的患者数量时，就不得不停止进行，因为中期进行的分析显示，与EVL组相比，普萘洛尔组治疗“失败”（出血或严重的副作用）的数量明显较高（6比0）。63最近的评论中对这个试验令人遗憾的提前中断进行了讨论，认为两组间出血率本没有明显区别，仅只EVL组中的一个“失败”就使得其差异没有意义了。64，65相反，2个最大的随机化试验66，67及更近的一个试验68（未包含在上述引用的荟萃分析中）显示在预防首次静脉曲张出血方面，EVL与纳多洛尔166或普萘洛尔67，68价值相当。对当前可用的资料进行仔细的复习后，最近的一个专家共识小组认为非选择性阻断剂和EVL在预防首次静脉曲张出血方面均有效，因此，具体采用何种方法要根据患者的特点、参数选择、当地的资源及专业技术来决定。一级预防不推荐的治疗方法非选择性阻断剂与单硝酸异山梨酯（ISMN）联合具有协同降低门脉压力作用，理论上在预防首次静脉曲张出血时比单独阻断剂更有效。51实事上，一个比较单独用纳多洛尔与纳多洛尔加ISMN的非盲试验表明，联合治疗组首次出血发生率明显较低。69随访55个月后仍然维持这些结果，但生存率没有区别。70不过，最近的两个更大型的双盲安慰剂对照试验没能证实这些有益的结果，71，72且在联合治疗组观察到更多的副作用。71因此，在没有有效性的更多证据前，目前不推荐阻断剂与ISMN联合使用来进行预防性治疗。最近在一个初步的双盲安慰剂对照对照试验中，对联用非选择性阻断剂与螺内酯（已显示其通过降低血浆容量和内脏血流量来降低门脉压力）进行了观察。73结果显示加用螺内酯不会增加纳多洛尔在首次静脉曲张出血预防性治疗的效能。最近的一个随机但没有安慰剂对照的试验对非选择性阻断剂与EVL联合预防首次静脉曲张出血的作用进行了评估，患者有或没有肝硬化高危静脉曲张。74两组间在出血或死亡率方面没有区别，虽然单独EVL组静脉曲张复发更常见，但EVL+普萘洛尔组中副作用更多。由于初步结果没有差异，目前不推荐联合应用。一个研究显示，在预防首次静脉曲张出血中，单用ISMN与普萘洛尔一样有效。75不过，登记入这个研究中的患者的长期随访显示，超过50岁的患者死亡率较高。76ISMN是一种作用较强的静脉扩张剂，可能通过加剧肝硬化患者的舒血管状态导致这些患者死亡率增加，77就象应用其它血管扩张剂如氯沙坦78和依贝沙坦79进行的短期血液动力学试验中一样。实事上，在最近进行的一个多中心试验中，133有静脉曲张和对阻断剂有禁忌或不耐受的肝硬化患者被随机给予ISMN(n 67)或安慰剂(n 66)。80令人惊奇的是，ISMN组治疗1年和2年的首次静脉曲张出血的概率较大(p 0.056)，生存率没有区别。接受ISMN的患者副作用更常见。另外一个在有腹水的肝硬化患者中进行的随机试验进一步支持这些结果。81因此，肝硬化患者不应该单独应用硝酸盐类。分流术试验已经确定性地显示，虽然在预防首次静脉曲张出血方面非常有效，但从肝脏分流血液导致的脑病更常见、死亡率更高。82这些结果可被推延到TIPS，因为从生理学上来说，其与外科分流术（即从肝脏将血液分流）是一样的。83因此，分流治疗（外科手术或TIPS）不应该用于静脉曲张出血的一级预防。内镜硬化治疗试验的结果存在着争议。早期研究的结果是很有前途的，而晚一些的研究显示没有益处。82，84一个VA前瞻性随机化协作试验对预防性硬化疗法和假想治疗sham-therapy进行了对比，试验不得不于开始后的22.5个月终止进行，因为硬化治疗组的死亡率明显比假想治疗组高。85所以，硬化治疗不应该用于静脉曲张出血的一级预防。建议8、对中等/大的静脉曲张的患者，如果没有出血但是具有出血的高风险（Child B/C级或内镜检查曲张静脉存在红色征），推荐给予非选择性阻断剂（普萘洛尔或纳多洛尔）或EVL来预防首次静脉曲张出血 (Class I，Level A)； 9、对中等/大的静脉曲张的患者，如果没有出血且没有出血的高风险（Child A级病人且无红色征），首选使用非选择性阻断剂（普萘洛尔或纳多洛尔）；当存在阻滞剂的禁忌症、不耐受或服药依从性不好时，应考虑行EVL (Class I，Level A)； 10、如果患者正在服用非选择性阻断剂，需要逐步调整到最大可耐受剂量，并不需要进行EGD随访复查。如果患者行EVL治疗，每12周重复进行一次，直至曲张静脉闭塞。第一次EGD复查应在闭塞后13个月，以后每612个月检查是否曲张静脉复发(Class I LevelC)； 11、硝酸盐类（不论是单用或与阻滞剂联用）、分流手术或硬化治疗均不应作为曲张静脉出血的一级预防(Class ，Level A)； D急性静脉曲张出血发作的肝硬化患者有证据表明，目前的急性静脉曲张出血的治疗策略，包括一般的和特殊的措施，不论是在美国86还是其它地方31，32均改善了生存率。D.1.一般措施怀疑急性静脉曲张出血的患者应该收入ICU复苏和处理。初期复苏涉及的基本措施包括评估患者的气道并开放周围静脉通路。血容量的复苏应该立即进行但要谨慎，其目标是维持血液动力稳定、血红蛋白接近8g/dL。7这个建议是基于试验研究的基础上，研究显示全部丢失的血量的恢复会导致门脉压力升高到基线水平以上，87并增加再出血和死亡率。88与此相同，一般也要避免过于积极的用盐水复苏，因为除了可能促使再次静脉曲张出血外，也会加重或促使腹水或其它血管外部位液体的聚积。如果血液误吸会发生的话，在进行内镜检查前，为保护气道，可能需要选择性的或更为紧急的气管插管，尤其是在并发有肝性脑病的患者。有明显凝血功能障碍和/或血小板减少症的患者可考虑输注新鲜冰冻血浆或血小板。在伴有胃肠出血的肝硬化患者进行的重组a因子（rFa）多中心安慰剂对照试验没有显示rFa有超过标准治疗（over standard therapy）的有益效果。89虽然对一个亚种群的Child-Pugh B和C级肝硬化患者进行的析因分析（ post hoc analysis）表明，予以rFa明显降低不能控制静脉曲张出血患者的比例，但是在这种昂贵的治疗方法推荐用于凝血障碍的静脉曲张出血患者之前还需要研究来证实。 有上消化道出血的肝硬化患者发生严重细菌性感染（SBP和其它感染）的风险高，而后者与静脉曲张出血早期复发和死亡率高有关。90，91虽然不太严重的肝病（即Child A）患者出现细菌感染的风险增高，但这种风险在更严重的肝病（即Child B和C）患者最高。92，93有或没有腹水的肝硬化合并消化道出血的患者使用短期的预防性抗菌素已显示不仅降低细菌感染的频率而且增加生存率。94，95生存率的提高一部分与接受预防性抗菌素的静脉曲张出血患者早期再出血率的降低有关。96因此短期预防性应用抗菌素在所有急性静脉曲张出血的肝硬化患者应该考虑做为规范（标准）治疗。97推荐的抗菌素用药方案是诺氟沙星口服400mg，bid，共7天。97口服诺氟沙星吸收欠佳，其用药原理是选择性根除（或至少是减少）肠道中的G-细菌，后者是菌血症的来源。不过，有相似抗菌谱的喹诺酮类抗菌素如环丙沙星也可以推荐。当不能口服给药时，喹诺酮类也可以静脉给药（IV）。最近在有胃肠道出血的进展期肝硬化（Child B/C）患者进行的研究中，静脉给予头孢三嗪（1g/天）较口服诺氟沙星在预防细菌感染（大部分是G-细菌引起）方面更有效，98研究中心中的in the study centers喹诺酮耐药细菌的流行情况没有予以特别指出，而这对于结果是极其重要的。D.2.控制急性出血预防早期复发的特殊措施药物治疗的好处是，可以普遍使用，一旦静脉曲张出血的诊断被怀疑，甚至在诊断性EGD进行之前就能马上开始。最近对15个试验进行的荟萃分析将急诊硬化治疗与药物性治疗（垂体后叶素硝酸甘油，特利加压素，生长抑素或奥曲肽）进行了比较，显示药物治疗有相似的效果而副作用较少，因此表明药物治疗应作为静脉曲张出血的一线治疗。99阻断剂不应该用于急性出血，因为会降低血压并会减少与出血有关的生理性心率增加。垂体后叶素是最强的内脏血管收缩剂。会减少所有内脏器官的血流，因此导致入门脉血液的减少并降低门脉压力。垂体后叶素的临床使用因其多种副作用而受到限制，这与其强大的血管收缩特性有关，包括心脏和外周器官的缺血、心律失常、高血压和肠道缺血。60虽然其疗效和安全性可因合用硝酸盐类而得以明显提高，50但联合治疗的副作用仍然较特利加压素、生长抑素或其类似物相关的副作用高，35因此只能在最高有效剂量下持续应用最多24小时，以使其副作用尽可能少出现。垂体后叶素持续静脉输注0.2-0.4U/min，最多可增加到0.8U/min。应该同时静脉应用硝酸甘油，开始剂量为40ug/min，最大可增加到400ug/min，调整到维持收缩压90mmHg。特利加压素是合成的垂体后叶素类似物，其生物活性时间更长，副作用明显更少，可有效控制急性静脉曲张出血，并且可以降低死亡率，35但在美国还不能使用。特利加压素首剂2 mg静脉用药，每4个小时推注2 mg，当出血得以控制后可以逐步将剂量减少到每4个小时1mg。生长抑素及其类似物如奥曲肽和伐普肽等在药理剂量下也可以引起内脏血管收缩。虽然有认为这种效应是由于抑制了扩血管肽（主要是胰高血糖素）的释放，但最近的研究显示奥曲肽有局部缩血管效应。生长抑素及其类似物如奥曲肽和伐普肽的优势是其安全性，可以连续使用5天甚至更长。这些药物中，在美国只有奥曲肽可以使用，大部分是首次静脉推注50ug，继以50ug/h持续输注。生长抑素的使用是250ug静脉推注继以250ug/h输注。伐普肽为50ug静脉推注继以50ug/h输注。不过对奥曲肽试验进行的荟萃分析结果有争议，35，100更近期对生长抑素类似物试验进行的荟萃分析大体上显示其有效作用微不足道。101单独使用奥曲肽可能没用的原因是，与特利加压素相比，奥曲肽的用药方式会产生快速耐受，且作用时间极短。103不过，正如下述显示的，奥曲肽做为内镜治疗的辅助治疗似乎是有用的。尽管药物治疗，尤其是安全的药物治疗应该在一怀疑静脉曲张出血诊断时就开始，但是入院后（如12小时之内）要尽可能快地完成EGD检查，并且如果所怀疑的静脉曲张引起的出血被证实就应该进行内镜下的治疗。7至于最佳的内镜治疗方法，对涉及404例患者的10个随机对照试验进行的荟萃分析显示，与硬化治疗（汇总后的相对危险度pooled relative risk 0.53，可信区间0.28-1.01）相比，EVL对出血的初期控制有明显的好处。62另外，荟萃分析中的一个研究显示虽然HVPG在EVL和硬化疗法后很快明显升高，在硬化疗法组研究期间（5天）持续升高，但EVL后48小时HVPG已降到基线水平。104因此，对于急性食管静脉曲张出血，根据共识EVL是内镜下治疗的首选形式，虽然硬化疗法推荐用于在技术上EVL不可行的患者。7药物治疗与内镜下治疗联合应用是急性静脉曲张出血最合理的治疗方法。副作用少的药物可以用至5天，在此期间再出血的风险最高。对8个试验进行的荟萃分析显示，与单独内镜下治疗（硬化疗法或EVL）相比，内镜治疗加用药物治疗（奥曲肽、生长抑素、伐普肽）会提高对出血的初期控制和5天止血效果，而在死亡率或严重不良事件方面没有差异。救援治疗（补救治疗）虽然有急诊内镜和/或药物治疗，仍有约10-20患者静脉曲张出血无法控制或早期复发。HVPG升高20mmHg（于出血24小时内测量）显示对治疗失败有预测意义。33对于内镜或药物治疗无效的患者，分流治疗无论是分流手术（Child A级患者）还是TIPS，做为补救治疗（救援治疗）均证明临床上有效。106，107一个外科小组报道了超过30年间不加选择的肝硬化患者在出血开始的8小时内进行门腔分流，几乎都能控制出血且死亡率低。108这种方法还没有其它小组进行验证，没有被广泛采用。更近一些，一个小型研究表明，早期进行TIPS（出血24小时内）可明显改善急性静脉曲张出血“高危”患者（定义为HVPG20mmHg的患者）的生存情况。34在推荐早期进行TIPS之前，这些结果还需要更多患者以进行证实并需要较长时期的随访。分流手术和TIPS的进行取决于当地专家的经验。气囊填塞在临时性控制出血方面非常有效，可迅速控制超过80患者的出血。109但是，其使用有潜在的致死性并发症如误吸、移位migration和食管的坏死/穿孔，死亡率高达20。因此，应严格限制在无法控制的出血，且在放置24小时之内计划进行更为确定的治疗方法（如TIPS）时。应用气囊填塞时，强烈建议注意保护气道。建议：12、肝硬化患者急性GI出血是急症，需注意血容量支持和输血，小心维持血红蛋白在8g/dL左右(Class I，Level B )； 13、所有肝硬化伴GI出血患者均应开始短程（最多7天）抗生素预防性应用（Class I，Level A)；推荐使用口服诺氟沙星（400mg BID）或静脉使用环丙沙星（不能口服服药者）(Class I，Level A)。进展期肝硬化患者首选静脉使用头孢三嗪（1g/d），尤其在喹诺酮类耐药菌高发的中心(Class I，Level B)； 14、一旦怀疑为静脉曲张出血，应立即给予药物（生长抑素及其类似物奥曲肽和伐普肽，特利加压素）治疗，诊断明确后需持续35天(Clas