慢性萎缩性胃炎的诊断进展.pdf

医学综述慢性萎缩性胃炎的诊断进展路敏敏，金世禄，刘宝珍，凌立平关键词:慢性萎缩性胃炎;诊断中图分类号:573 32文献标识码:A文章编号:1674-4152(2015)05-0823-04目前，尽管在全世界范围内胃癌的发病率呈下降趋势，但胃癌仍为世界上最常见的第四位恶性肿瘤，第二位癌症死亡原因1。该病仍是我国最常见的恶性肿瘤之一，死亡率下降并不明显。1988 年 Correa 提出的胃癌发生模式是:正常胃黏膜-浅表性胃炎-萎缩性胃炎-小肠型肠上皮化生-大肠型肠上皮化生-异型增生(中重度)-胃癌。因此，积极预防、早期发现和根治慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastristis，CAG)是阻止CAG 向胃癌发展、降低胃癌发生率的有效手段。虽经长期的研究，CAG 的病因、诊断和治疗仍末完全阐明。现将近几年来 CAG 的诊断现状综述如下。CAG 是指胃黏膜固有腺体萎缩，常伴肠上皮化生的慢性胃炎，目前将其分为多灶性萎缩性胃炎、自身免疫性胃炎两类。前者萎缩性改变在胃内呈多灶性萎缩，以胃窦为主，多由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染引起的慢性非萎缩性胃炎发展而来，我国绝大部分 CAG 患者为此种情况;后者萎缩性改变主要在胃体，多由自身免疫引起的胃体胃炎发展而来，我国仅有少数报道。1内镜诊断1.1参照标准内镜下胃黏膜红白相间，白相为主;黏膜层变薄、皱襞变平甚至消失，部分黏膜下血管显露;黏膜粗糙不平，可有黏膜颗粒、结节状等表现。1.2现状分析1957 年纤维胃镜问世后，CAG 的诊断取得了长足的进步，但是由于内镜的分辨率，内镜医师的视觉限制、主观判断的差异及胃腔充气量的多少等操作人员技术方面及病理活检数量、部位、深度的不同等原因，胃镜下慢性萎缩性胃炎的肉眼诊断与黏膜活检的病理诊断结果存在一定差异2。但随着内镜技术的发展、进步，对于胃黏膜发生病变时胃小凹等细微结构形态学改变的观察越来越清楚，并在此基础上引导“靶向活检”3，明显提高了消化道疾病的检出率。放大内镜下 CAG 具有特征性改变，表现为胃小凹增宽、分布稀疏，并随着萎缩加重和肠上皮化生的出现，这种表现会加重。按照 Sakaki 对胃小凹微细结构的基本分型:A 型，圆点状;B 型，短小棒状;C 型，树枝作者单位:256610 山东省滨州医学院附属滨州市人民医院消化内科通信作者:金世禄，E-mail:jinshiluluck163 com或条纹状;D 型，斑块或网格状;E 型:绒毛状。CAG 表现为 C、D 及 E 型。色素放大内镜，即放大内镜下染色。能够重点观察腺管的开口、黏膜下血管形态，加上喷洒色素使病变对比更加清晰，对于 CAG 早期发现与诊断有重要的参考价值4。目前常用的染色剂中，甲苯胺蓝5 染色对肠化有诊断作用;靛胭脂、苏木精染色对上皮内瘤变有诊断作用;亚甲蓝染色则对肠化、上皮内瘤变诊断均有较高的准确率。但染色内镜中染色剂的使用，可能出现染色不均、重复喷洒等问题，延长了操作时间，甚至有毒副作用，限制了色素内镜的使用。放大内镜结合电子染色，即利用光波与组织相互作用时的物理特性，并对其进行特殊的光学处理，提高了图像清晰度，突显胃黏膜表层的微血管形态及细微结构的成像，同时加强了正常黏膜与病变黏膜之间的对比。与染色内镜相比，不需喷洒染料，故称为“电子染色”。常用电子染色技术有:内镜智能分光比色技术(Fujinon intelligent chromoendoscopy，FICE)和窄带成像 技 术(narrow-band imaging，NBI)，I-scan 技 术。FICE6 采用纳米分 光 比 色 技 术，模 拟 色 素 内 镜。NBI7 基于将光学透镜的光谱透射率带宽变窄原理，能最大程度地优化胃肠道黏膜表面微血管和腺体结构成像。I-scan 技术8 不仅包含对比增强和表面增强两种基本强调模式，最大特色在于色调增强功能，目前采用的模式:v 模式(微血管形态模式)、p 模式(微腺管形态模式)、e 模式(食管模式)、b 模式(Barrett 食管模式)、g 模式(胃模式)、c 模式(结肠模式)。能够使不同部位病变显示出最佳染色效果。以上三种技术对CAG 诊断及鉴别诊断有一定价值，且有较高的特异性及敏感性，但其镜下表现特征及分型暂无完全统一的标准。共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicrosco-py，CLE)9，是将共聚焦激光显微镜安装在内镜端头的一种内镜。可以在内镜下一定深度内由表至里观察大体标本并立即成像，并且可以提供放大 1000 倍的图像，类似于传统活检的放大倍数，故对胃黏膜的观察可达到细胞水平，可以清楚显现单个活体黏膜细胞形态及组织结构，被称为“光学活检”，更能反映活体内消化道内黏膜病变情况，对 CAG 的诊断及相应组织学变化分级具有更高的参考价值。可更高选择性对可疑部328中华全科医学2015 年 5 月第 13 卷第 5 期Chinese Journal of General Practice，May 2015，Vol.13，No.5位进行靶向活检，有助于提高活检取材的准确性，且与活组织检查诊断一致率较高。CLE 的出现标志着内镜检查从表层至深层、从宏观到微观、从形态学迈向组织学的质变，在将来有望取代费时费力的传统病理切片技术，实现内镜下即时诊断，但同时需要对内镜医师进行规范化培训。就目前而言，对于不适宜或不能接受活检的患者，胃镜下萎缩性胃炎诊断具有较高的临床价值10。但其图像尚无统一标准，且设施成本高，有待于进一步推广。2病理诊断2.1参照标准只要活检组织显示固有腺体萎缩，即可诊断为慢性萎缩性胃炎。临床医师应结合病理结果和内镜所见，并做出萎缩范围及程度的判断。病理切片的观察建议采用“直观模拟评分法”，包括 5 种形态学变化(HP 感染、慢性炎症即单核细胞浸润、活动性即中性粒细胞浸润、萎缩和肠化)，分成无、轻度、中度、重度 4 级。出现不需要分级的组织学变化应注明。萎缩指胃固有腺体减少，组织学上包括化生性萎缩和非化生性萎缩两类，前者指黏膜固有层的腺体部分或全部被肠上皮腺体取代;后者指黏膜固有层腺体数目减少被纤维组织或纤维肌性组织或炎性细胞(主要是慢性炎性细胞)所取代。肠上皮化生:胃黏膜上皮及腺上皮在病理情况下被类似肠黏膜上皮及腺上皮所代替。上皮内瘤变:包括结构上和细胞学上两方面的异常。分为低级别和高级别组。低级别上皮内瘤变是一种较轻度的上皮异常，对应于 级上皮异型增生。高级别上皮内瘤变是细胞学和组织结构具有异型性特征的黏膜病变，但没有任何浸润间质的证据，包括级异型增生和原位癌。假幽门腺化生是胃底腺萎缩的指标，判断时要核实取材部位。如有上皮内瘤变，应注明等级。2.2现状分析不同类型 CAG 病理改变在胃内的分布不同。Hp 引起的病变，炎症弥漫性分布，但以胃窦为重。在多灶萎缩性胃炎，萎缩和肠化生呈多灶性分布，多起始于胃角小弯侧，逐渐波及胃窦，继而胃体，灶性病变亦逐渐融合。在自身免疫性胃炎，萎缩和肠化生主要局限在胃体11。病理学检查主要依靠胃镜下钳取的病变部位组织。活检取材块数和部位由内镜医师根据需要决定，活检重点部位应包括胃窦、胃角、胃体小弯侧以及可疑病灶处。钳取的胃黏膜组织过于表浅或太小、太少，或未取到萎缩病灶会造成遗漏。病理切片时，未能切到病变部位或切片数量太少，同样会影响到病理诊断，甚至漏诊。因此，胃镜检查患者应做系统性活检并对病理医师提供取材部位、内镜所见和简要病史等资料。为此 Sydney 分类提倡行 5 个活检点(3 个在胃窦，2 个在胃体)，这个决定主要是根据西方群体研究的结果，对于我国国情，黄勤等12 经临床研究建议至少 6 点活检:胃角 1 个，胃窦 2 个(其中 1个在小弯)、胃体 2 个(1 个在小弯侧)和贲门 1 个(在小弯侧)。由于胃小区的宽度为 1 5 mm，深度为 1 5mm，故胃镜活检组织标本钳的直径应大于 2 mm;活检组织取出后尽快放入固定液中;组织包埋时应注意黏膜的表面与深面，确保切片后可观察到黏膜全层。除系统性活检外，所有内镜下异常黏膜均应活检，但糜烂或溃疡边缘的黏膜常存在腺体破坏、腺体数量减少，取材于此处的活检不能视为 CAG。病理医生应对标本进行详细的报告。有条件时，活检可在色素或电子染色放大内镜引导下进行。3病因诊断3.1幽门螺杆菌世界各地的临床研究所验证幽门螺杆菌(Hp)感染与 CAG、胃癌的发展呈正相关13。根除 Hp 可明显减缓癌前病变的进展，并可能降低胃癌发生的风险14-15。目前多数研究表明根除 Hp 可防止胃黏膜萎缩和肠化的进展，一定范围内萎缩和肠化可以逆转，但对于此“临界点”的确定有待更多的研究16。检测方法根据是否通过内镜检查取材，分为侵入性和非侵入性两类。前者主要包括快速尿素酶实验(apid urease test，UT)、组织病理学检查、细菌培养、基因方法检测等。后者主要包括13C(或14C)-尿素呼气试验(urea breathing test，UBT)、Hp 粪便抗原检测(Hp-SA)、血清学方法(检测 Hp 抗体)等。随着技术进步，Hp 检测方法越来越多，试剂也不统一17。UT 是侵入性检查的首选方法，结合良好的检测试剂，相比而言，准确性高且操作简单、费用低。组织病理学检测应用不同染色方法检测结果之间存在一定差异，以改良后 W-S 银染效果最佳，诊断可靠，具有很高的应用价值，但受组织采样误差限制。细菌培养是诊断 Hp 感染的“金标准”，但操作程序复杂、耗时，不利于临床诊断推广。UBT 简单、易于操作，且具有较高的特异性、敏感性，无组织学采样误差问题，可应用于每位胃镜检查病例。HpSA 操作简单，具有高度敏感性和特异性，且粪便标本极易获得。血清学检查虽有极高敏感性，一旦感染即能查出，但不能确定感染发病时间，故不能指导目前的工作。近几年研究发现，虽然幽门螺旋杆菌常见定植部位为胃窦部，但不排除胃体部幽门螺旋杆菌感染，但其感染先后顺序及相关机制尚未明确，故内镜下取材应至少基于胃窦、胃体两个部位。除此之外，其近期应用抗生素、质子泵抑制剂、铋剂等药物，因有暂时抑制 Hp作用，会使上述检查(Hp 抗体除外)呈假阴性18。随着内镜技术的进展，Kiesslich 首次报道了 CLE428中华全科医学2015 年 5 月第 13 卷第 5 期Chinese Journal of General Practice，May 2015，Vol.13，No.5在 Hp 诊断中的应用，目前国内外文献均证实共聚焦激光显微镜下对幽门螺杆菌的诊断的可行性，季瑞等19 提出诊断标准(吖啶橙染色)，直接征象:白色斑点，是 Hp 菌体被吖啶橙着色后的表现;间接征象:中性粒细胞的出现和隐窝脓肿的形成。但吖啶橙等表面荧光剂虽然可以显示细胞核，但仅能观察到黏膜上皮层;静脉注射荧光素钠可以清晰显示细胞、血管和结缔组织结构，但难以清晰显示细胞核，可以联合使用这两种荧光剂。总之 CLE 诊断 Hp 的准确性有望进一步提高，并将成为公认的诊断 Hp 感染的有力工具。3.2自身免疫性胃炎的相关检查自身免疫性胃炎20(autoimmune gastritis，AIG)是自身免疫机制所致慢性萎缩性胃炎。患者体内产生针对胃组织不同组分的自身抗体。如抗内因子抗体(致维生素 B12吸收障碍，继而导致恶性贫血)、抗胃壁细胞抗体(破坏分泌胃酸的胃壁细胞)、抗胃泌素分泌细胞(致胃泌素分泌障碍)等，造成相应组织破坏或功能障碍。故建议检测血清胃泌素、维生素 B12以及壁细胞抗体、内因子抗体等相关指标明确诊断。4胃上皮肠化生-萎缩的血清生物学标志物4.1胃蛋白酶原胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)分为PG和 PG。PG由泌酸细胞分泌，是其主要功能指标之一，特异性较高。PG由其他胃-十二指肠上皮细胞分泌，特异性差。胃几乎是 PG 的唯一来源，因此血清中 PG 含量及比值的检测对于胃上皮细胞萎缩程度、上皮细胞增生较为敏感，间接反映胃黏膜不同部位的分泌功能，具有一定的诊断意义。国内外均报道21 显示慢性萎缩性胃炎组 PG水平及 PG/PG比值显著低于正常患者及非萎缩性胃炎患者，且与萎缩程度呈正相关性，随着萎缩程度的增加两者水平呈进行性降低趋势，认为检测血清 PG 可以作为一种无创性的筛查慢性萎缩性胃炎的方法。4.2胃泌素胃泌素(G-17)主要由胃窦 G 细胞所分泌，目前研究表明22，当胃窦萎缩时，G 细胞数量减少、功能减退或丧失，其分泌的 G-17 水平明显降低;当胃体萎缩时，泌酸细胞数量减少、功能减退或丧失，胃酸分泌水平降低，对胃窦 G 细胞的抑制作用减弱，反馈性 G-17 水平明显增加。所以，G-17 分泌明显增加、PG/PG比值下降是诊断胃体上皮萎缩的良好指标。随着萎缩范围及程度的进展，胃体萎缩、全胃多灶性萎缩的血清 PG水平进行性下降，胃窦萎缩的血清 G-17 水平进行性下降。所以血清 G-17 以及 PG和的联合检测有助于判断胃黏膜有无萎缩和萎缩的部位，目前认为:胃体萎缩:G-17 明显升高、PG轻度降低、PG/的比值轻度降低;胃窦萎缩:G-17 轻度降低、PG正常、PG/正常;全胃萎缩:G-17、PG、PG/均轻度降低。自身免疫所致者 PG/正常。4.3生长激素调速生长激素调速(ghrelin)是一种可以引起生长激素释放的多肽，是与胃动素结构类似的食欲刺激信号，循环中的 ghrelin 主要由胃黏膜产生，可以刺激食欲、调控食物的摄入，对增加体重有显著作用。近年来有研究认为 CAG 患者的血 ghrelin 水平降低23，但关于其对于 CAG 诊断价值的报道国内并不多见，有待于进行大样本的研究，制定出相关参考数据，为 CAG 的早期诊断提供新的筛查指标24。我国是胃癌的高发地区，绝大多数患者的胃癌发生过程遵循 Correa 提出的胃癌发生模式。因此对CAG 患者的早期发现、诊断及治疗尤为重要。故应对每位胃镜检查者做系统性活检及详尽的组织病理分析，同时内镜和病理医师密切配合。除此之外，病因检测，胃上皮肠化生-萎缩的血清生物学标志物检测也越来越得到医师的认可、推荐。同时，新的辅助诊断技术的出现也将会发挥巨大的作用。参考文献 1Jing JJ，LiuHY，Hao JK，et al Gastric cancer incidence and mortalityin zhuanghe，China，between 2005 and 2010J World J Gastroen-terol，2012，18(11):1262-1269 2Li Wenjin Endoscopic diagnosis of chronic gastritis a clinical analysisand pathological diagnosisJ China Modern Doctor，2010，48(32):140-141 3FAN Jin-he，QIAN Jun-bo，ZANG Hong，et al Dignosis value of mag-nifying chromogastrocopy in early gastric cancer and precancerous le-sionsJ China Journal of Endoscopy，2011，17(4):351-353 4陈睿，季玲玲，汪洁，等 色素内镜和电子染色内镜提高胃粘膜不典型病变活检阳性率的比较J 山东医药，2011，51(45):51-52 5梁朝晖 甲苯胺蓝染色对于提高胃黏膜肠化检出率的价值J 吉林医学，2013，34(7):1299-1300 6Kikuste I，Marques-Pereira，Monteiro-Soares M，et al Systematic re-view of the diagnosis of gastric premalignant conditions and neoplasiawith high-resolution endoscopic technologiesJ Scand J Gastroen-terol，2013，48(10):1108-1117 7Subramanian V，agunath K Advanced 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教学法的优势9。本研究结果也显示，PBL 教学在提高住院医师学习的主动性、增强记忆、培养自学能力、培养思维能力、提高语言表达能力、培养小组合作能力、培养分析及利用信息的能力、提高学习的效率等方面作用显著;有 90 5%的住院医师认为 PBL 教学能提高临床思维、增强临床诊疗能力。住院医师规范化培训是以提高培训对象的临床诊疗能力为重点，培养发现、分析和解决临床问题的实际能力10。因此在住院医师规范化培训教学中实施 PBL教学法，以切实提高住院医师解决临床实际问题的能力，具有极为现实的意义。3.3PBL 教学法能够在基层医院住院医师规范化培训教学中推广应用二级及以上基层综合性医院分科齐全，各学科师资力量比较充足，虽然这些师资与学校的老师相比教学经验稍显不足，但他们有丰富的临床经验，而且在 PBL 教学的整个学习过程中，学生才是学习的中心和主体，而教师只是学生学习的促进者和必要的引导者;另外，在综合性医院有大量的适合 PBL教学的实际临床病例;能提供各种学习资源如图书期刊、互联网以及图书室、教室等学习场所;医院科教科作为住院医师规范化培训的管理部门，能有效协调各部门关系，组织 PBL 讨论，从而保证 PBL 教学的顺利实施。本研究将 PBL 教学法推广应用于基层医院住院医师规范化培训教学中，取得了一定的效果，但对最佳的讨论小组组成人数、讨论时间等方面有待进一步探索。参考文献 1Onyon C problem-based learning:a review of the educational and psy-chological theoryJ Clin Teach，2012，9(1):22-26 2Wizia D，Korom，Marzuk P，et al PBL 2 0:enhancing problem-based learning though increased student participationJ Med EducOnline，2012，17:17375 3崔炳权，何震宇，王庆华，等 PBL 教学法的研究综述和评价J中国高等医学教育，2009(7):105 4张晓萍 PBL 教学法在内科护理学中的初探J 中外健康文摘，2010，7(32):274-275 5董卫国 临床医学 PBL 教程M 北京:人民卫生出版社，2012:20 6Baeten 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