失眠的声音治疗研究进展.docx

失眠症的声音治疗研究进展刘明苏,丁晶,汪昕摘要：失眠症的发病率逐年升高，对患者身心健康造成了极大的危害。声学刺激技术因其安全的、非侵入性的、可闭环自动化、可家庭化的特点逐渐受到关注。本文主要阐述针对失眠症的声音治疗，如音乐治疗、噪声治疗的研究进展，为失眠症的治疗提供无创调控新方式。关键词：失眠症声音治疗综述Research progress in voice therapy of insomniaLIU Ming-su,DING Jing,WANG XinAbstract: The incidence rate of insomnia is increasing year by year, causing great harm to patients physical and mental health. Acoustic stimulation technology has attracted more and more attention because of its safe, non-invasive, closed-loop automation and family-oriented characteristics. This review mainly focuses on the research progress of voice therapy for insomnia, such as music therapy and pink noise therapy, which will provide a new non-invasive regulation way for the therapy of insomnia.Key words:insomniaauditory therapyreview睡眠障碍严重影响患者身心健康，其中最常见的是失眠症1。失眠症是指睡眠的始发和维持发生障碍，导致睡眠满意度不足，日常社会功能受损的睡眠障碍。如病程3个月以及频率3次/周则称为慢性失眠，其主要症状为入睡困难、多梦易醒、醒后难以再次入睡，甚至整夜不眠等。流行病学研究2显示，成人中符合失眠症诊断标准者高达15%，且失眠症往往呈慢性化病程，严重影响着患者的身心健康。目前失眠症主要的治疗方式有认知行为疗法、药物治疗、中医治疗等，每种治疗方式均有各自的优势和不足，近几年物理治疗中的声音治疗（如音乐治疗、噪声治疗）因其安全、方便、无不良反应、无成瘾性的特点逐渐成为有潜力的治疗方式之一3。本文将阐述声音治疗在失眠症患者治疗中的研究进展。1 失眠症的流行病学及危害全球每年约有30%的人出现失眠，基于精神障碍诊断和统计手册（第5版）（DSM-）的研究4显示，全世界失眠症患病率约为10%。我国的失眠症发病率远高于世界平均水平，老年人、中青年、中小学生均存在睡眠障碍，其发病率与年龄正相关，且趋于年轻化5。女性患失眠症的风险比男性高1.5倍，且因失眠症就医的女性是男性的2倍6；有家族史的人群是无家族史人群出现新发失眠症的3倍；精神疾病患者中有70%80%出现失眠症状，而失眠症患者有50%出现至少1种精神疾病7。长期失眠不仅会增加躯体疾病的患病风险，如心脑血管疾病(RR=1.45)、糖尿病(RR=1.4)、高血压（RR=2.41)、肥胖（RR=1.58）、痴呆（RR=1.68），还会增加精神疾患的发生率，如焦虑（RR=6.0）、抑郁（RR=2.1）、自杀风险（RR=1.99），同时也严重影响患者的生活质量8。严重失眠将导致患者注意力下降而增加车祸及意外事故的风险。睡眠中慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）在免疫、内分泌、代谢、认知功能、情绪等方面均发挥巨大作用。SWS的电生理特征是慢波活动为0.54.5 Hz的脑电图功率，其幅度和频率被认为是睡眠稳态的主要标志，除了简单地反映体内平衡的睡眠状态，还为人类的功能和行为服务9。小于1 Hz的慢波振荡代表SWS期间脑电图中最明显的振荡。慢波振荡在皮质和丘脑网络中产生，每个振荡都包括1个向上的兴奋状态（膜去极化）和向下的静止状态（膜超极化），这种缓慢的振荡也是睡眠期间记忆巩固的基础，而且这种睡眠时间越长，改善效果越大10。睡眠质量和记忆力都会随着年龄增加而自然下降，研究11发现，老年脑衰老期间SWS的下降预示着记忆能力的衰退。2 失眠症的发病机制失眠症的确切发病机制仍不明了，目前关于失眠出现的假说主要是3P假说和过度觉醒假说。3P假说主要包括易感因素、诱发因素和持续因素。易感因素是指患者自身内在因素；诱发因素较多，如疲劳、感染、应激、药物等；持续因素是指患者因为失眠而产生的对失眠本身的焦虑和恐惧。当3P因素累积超过了发病阈值将会导致失眠的发生和维持12。过度觉醒假说则认为失眠是一种过度觉醒，失眠症患者无论在夜晚和白天均存在自主神经系统、神经免疫、神经内分泌等多个层面的高度觉醒。失眠症患者的多导睡眠图（polysomnography，PSG）表现为睡眠连续性中断，SWS和快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠显著减少，提示失眠症患者在整个睡眠过程中都处于过度觉醒状态13。采用静息状态fMRI评估慢性失眠症的脑网络功能连接性发现，失眠者的背侧注意网络、额顶控制网络、前默认模式网络和后默认模式网络存在异常，即使在休息状态，失眠症患者大规模网络仍保持高度兴奋状态14。用脑电图评估失眠者的清醒和睡眠期的时间耦合和地形源分布时发现，失眠者清醒时比睡眠期有更高的额叶电流密度以及额顶叶时间耦合，这些研究均从侧面反应了失眠患者的高度觉醒15。睡眠-觉醒系统的任何平衡出现失调或损伤，也会出现失眠症状16。研究发现，促进觉醒系统主要有2条通路：第1条通路是从脑干（背侧被盖核和桥脚被盖核）和下丘脑后部发送胆碱能神经纤维投射到整个前脑，其中包括丘脑，丘脑投射纤维调节皮质活动。第2条通路是中脑单胺能神经核团广泛投射到前脑的大部分区域，直接调节皮质的活动，其中的单胺能神经核包括含有组胺神经元的下丘脑结节乳头核，含有5-羟色胺（5-HT）神经元的中缝核，含有去甲肾上腺素能神经元的蓝斑。促进睡眠系统主要是含有-氨基丁酸（GABA）神经元腹外侧视前核以及延髓和丘脑的网状结构，这些结构均参与了睡眠的启动和维持。昼夜节律的紊乱也参与了失眠症的产生，视交叉上核作为核心振荡器，配合着时钟基因（Per1、Per2、Per3、Clock和Bmal1）节律性表达，可使内源性的昼夜节律系统和外界的光暗周期相耦合，调节褪黑素等激素的分泌，进而调节睡眠-觉醒、体温、活动等节律变化17。而睡眠-觉醒节律的失调一般是环境因素和机体内在因素导致，体内的生物钟受影响而最终导致失眠。3 声音治疗声音通过振动-神经电信号-化学信号（神经递质）接收-电传递的形式, 沿脑干-丘脑-大脑皮质神经通路进行交互活动，形成听知觉。人体各个器官都具有一定的振动频率，当声音与人体内部的振动频率、生理节奏相一致时，便会影响病变器官频率18。目前，主要的声音治疗手段是音乐治疗和噪声治疗19。3.1 音乐治疗音乐治疗现已成为许多疾病的有效辅助治疗方式。研究表明，音乐治疗在失眠症治疗中具有一定的获益价值，大量RCT研究20-34均发现音乐治疗对失眠障碍有一定作用（表 1）。Jespersen等20将15名有睡眠问题的创伤难民随机分成2组，干预组晚上通过嵌在人体工学枕头上的音乐播放器聆听由音乐治疗师编纂的“诱导睡眠”曲目1、2和5，对照组仅接受人体工学枕头。通过匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index, PSQI）测量睡眠质量和其他相关量表，结果显示音乐组的睡眠质量较对照组有显著改善。另一项研究21对60名年龄在55岁以上的老年人进行了随机对照研究，随机给予轻柔的、没有歌词的音乐，以PSQI衡量睡眠质量，结果发现接受音乐治疗组睡眠有明显改善。表 1音乐治疗及粉红噪声对睡眠影响的相关RCT研究文献例数年龄/岁男性/%研究对象干预/时间干预措施评价指标预后客观评估Huang等(2016)22385621失眠患者音乐/2 d每晚睡前30 minPSG治疗组SOL较对照组减少11 min*; WASO减少16.7 min*Chang等(2012)2350326失眠患者音乐/3 d每晚睡前45 minPSG治疗组NREM 2期比例较对照组降低4.5%*; REM期增加3.9%*Ziv等(2008)24158127失眠志愿者音乐/2周每天40 min活动记录仪治疗组睡眠效率较对照组增加3%*Schneider等(2020)9175647健康志愿者粉红噪声/2晚，间隔1周NREM期5 min开始，慢波上升时给予刺激，持续3.5 hPSG、SSS刺激组SWS、TST、AI、SSS评分较对照组差异无统计学意义Diep等(2020)372440100健康志愿者粉红噪声/2晚，间隔5 dN3期开始时开始，结束时结束，下一个N3重复PSG、联想学习测验刺激组SWS功率较对照组增强21 uV2*，SO增强29 uV2*Ngo等(2013)38112427健康志愿者粉红噪声/2晚，间隔1周NREM期5 min开始，慢波波峰时给予刺激，持续210 minPSG、词对关联测验刺激组慢波振幅较对照组增强11 uV*，坡度增强29 uV/s*Besedovsky等(2017)391424100健康志愿者粉红噪声/2晚，间隔2周NREM期开始，慢波波峰时给予刺激，持续120 minPSG、免疫细胞计数刺激组慢波振荡的峰值频率较对照组增强*，幅度也明显增强*Ngo等(2015)40182455健康志愿者粉红噪声/2晚，间隔1周N2期5 min开始，慢波波峰时给予刺激，持续210 minPSG、单词对记忆刺激组SO功率较对照组增强20 uV2*Papalambros等(2017)41137523健康志愿者粉红噪声/2晚，间隔1周检测30 s周期内须有6个慢波, 慢波波峰时给予刺激PSG、词对关联测验刺激组开期和关期之间SWS标准化功率较对照组增强8%*Leminen等(2017)42153053健康志愿者粉红噪声/2晚，间隔1周检测到慢波波谷，600 ms后的慢波波峰给予刺激EEG、问卷a记忆任务b刺激组反应幅值较对照组明显增强*；纺锤波活动明显增强*Garcia-Molina等(2018)43283637健康志愿者10晚，间隔1周检测到N3期的第2个慢波上升阶段开始，强度随深度增加EEG年轻组：刺激组SWS功率较对照组增强*老龄组：2组效果差异无统计学意义主观评估Jespersen等(2012)20153740失眠难民音乐/3周每晚睡前60 minPSQI治疗组PSQI较对照组降低3.95分*Shum等(2014)21606433失眠老年人音乐/5周每天40 minPSQI治疗组PSQI较对照组降低4.21分*Lai等(2005)256067PSQI5社区居民音乐/3周每晚睡前45 minPSQI治疗组PSQI较对照组降低3.81分*Wang等(2016)26646919失眠患者音乐/3个月每晚睡前3045 minPSQI治疗组PSQI较对照组降低3.16分*Harmat等(2008)27942322PSQI5大学生音乐/3周每晚睡前45 minPSQI治疗组PSQI较对照组降低3.89分*Kullich等(2003)28654863PSQI5康复期患者音乐/3周每天25 minPSQI治疗组PSQI较对照组降低2.3分*Ryu等(2012)29586166冠脉造影后患者音乐/1 d每晚睡前52 minVSH治疗组VSH较对照组高3.18分*Renzi等(2000)30864660肛肠围手术期患者音乐/1 d术前30 minVAS治疗组VAS较对照组低1.6分*PSG：多导睡眠图；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数；VSH：VSH睡眠量表；VAS：视觉模拟量表；SOL：睡眠潜伏期；WASO：睡眠后觉醒时间；REM：快速眼动；NREM：非快速眼动；SWS：慢波睡眠；TST：总睡眠时间；AI：觉醒指数；SSS：斯坦福睡眠量表；SO：慢波振荡。a主观认知负荷测试、睡眠问卷、缩短版情绪问卷，b单词对、连续手指敲击、图片识别和名字关联。*P0.05，*P0.01，*P0.001。表选项除了采用主观量表评定睡眠，也有结合脑电图来评估睡眠的随机对照试验，Huang等22将38名年龄在5075岁之间的受试者随机分为音乐干预/快走组和快走/音乐组（舒缓音乐），进行随机交叉试验，间隔1周。使用活动记录仪、脑电图和问卷调查评估睡眠质量，脑电图结果发现音乐组的睡眠潜伏期、睡眠后觉醒时间较对照组明显缩短，客观和主观评定结果均显示音乐治疗可改善失眠。另一项研究23对50名受试者在医院的睡眠实验室进行了随机对照试验，受试者随机分到音乐组（自己喜欢的音乐，45 min）或对照组（不播放音乐），连续3 d，用PSG和自我报告问卷来测量睡眠，PSG结果发现音乐组非快速眼动（non-rapid eye movement, NREM）睡眠2期时间明显缩短，REM睡眠时间明显延长，音乐组的主观量表评定也提示睡眠效率明显改善。另外，其他一些随机对照试验也证实了音乐治疗在失眠患者中的有利价值24。Lai等25对60名6083岁的PSQI5分的老年人进行了一项随机对照研究，试验组接受音乐治疗（夜晚上床后开始聆听45 min音乐），对照组不进行任何干预，共进行3周，用PSQI评估睡眠，发现音乐治疗后3周PSQI较对照组降低了3.81分，睡眠质量明显改善。但另一项研究26对60岁以上睡眠质量差的老年人也进行了随机对照研究，结果并未发现音乐治疗能明显提高睡眠质量，因此针对老年患者，音乐治疗是否有确切效果，可能仍需进一步探究。Harmat等27对94名有睡眠问题的大学生进行了一项关于音乐治疗的随机对照研究（经典音乐），通过3周的音乐治疗发现PSQI较对照组降低了3.89分，音乐治疗明显提高了睡眠质量。另一项对65例有背部疼痛住院患者（PSQI5）的随机对照研究28显示，给予3周的音乐治疗（“Entspannung bei Schmerzen”CD片）和放松指导，患者的睡眠质量得到改善。当音乐治疗应用于冠状动脉造影患者及直肠疾病围手术期患者时，患者的疼痛感和焦虑水平减少，术后的主观睡眠情况感受更好29-30，因此，音乐治疗可作为一种可尝试的、简单而有意义的辅助治疗方式应用于其他疾病继发的睡眠障碍。目前已经有一些可能机制解释音乐治疗在失眠症中的作用：（1）音乐通过声音的振动-神经电信号-化学信号（神经递质）接收-电传递的形式, 沿脑干-丘脑-大脑皮质神经通路进行交互活动，形成听知觉，音乐通过听觉系统协调大脑皮质和边缘叶系统功能，这也反映在降低皮质醇水平，以及降低心率和呼吸频率上，使紧张的大脑皮层驰缓，从而影响到全身肌肉及其他器官的活动，由此对患者起到特殊的镇静、安神作用31。（2）现代科学和许多研究证明，人体各个器官都具有一定的振动频率，音乐作为一种声波，当与人体内部的振动频率、生理节奏相一致时，便会影响病变器官频率，产生一种类似细胞按摩的作用，并使之调谐，从而达到治病的目的18。（3）音乐治疗可以激活机体的海马旁回、杏仁核及腹侧纹状体，抑制患者交感神经的兴奋性（抑制去甲肾上腺素与肾上腺素的分泌），降低外周血管的紧张度，从而达到镇静催眠的效果；音乐还能调节内源性阿片类物质和催产素，有助于治疗慢性睡眠障碍32。针对音乐曲目的选择，不同的研究选择的不尽相同。有些研究20-21,25,27直接规定音乐曲目，如选择轻柔的、没有歌词的音乐，每次40 min，持续5周，4种音乐类型包括西方古典音乐（巴赫阿勒曼德，莫扎特来自的浪漫，肖邦夜曲）、中国古典音乐（月光下的春河阳关的变化）、新时代音乐（静月风之王）、爵士乐（永恒冬季仙境恋爱虚荣），或经典音乐，由维珍出版社在1999年出版的2张CD，或音乐治疗师编纂的“诱导睡眠”曲目1、2和5。另外一些研究23,26不规定音乐曲目，让受试者选择自己日常喜欢的音乐，如乡村春天田野、月亮下的女人、回家（捷克音乐）、命运、心莲（台湾音乐）和记忆。目前，研究21-22多建议选择舒缓、轻松、愉悦的曲目，尽量避免重金属、摇滚、劲爆等音乐类型。音乐干预因音频、音调、音色等曲风的不同可能会导致不同的效果，舒缓平稳的音乐使人平静、呼吸均匀，激情澎湃的音乐会使人兴奋，忧伤的音乐可能会引发听者的悲伤情绪甚至回忆起忧郁的往事。音乐的不同特性会影响大脑区域的活跃程度，这可能与脑电波的改变相关，音频、音调的转变会影响到听者的情绪和身体的变化33。研究34发现，人在听到安静音乐时，脑电波会逐渐降低频率，从高频波段过渡到低频波段，最终保持在波的频率范围，从而解释了听舒缓安静的音乐可提高NREM 2期、NREM 3期以及REM期的客观睡眠参数。有研究35显示，对难入睡的患者应选用抒情、慢板为主的独奏曲；对浅睡眠患者应选用抒情中板、慢板为主的轻音乐。这类音乐的中心频谱范围为125250 Hz，往往比较容易诱人入睡。而过高的音调和音频可能会起到反效果。至今，音乐干预的曲目、时段、频率、持续时间没有统一的标准，仍需大样本量研究进一步探究。3.2 噪声治疗自然界中存在3种基本噪声，即白噪声、粉红噪声和棕色噪声。称之为“噪音”是由于它本身功能的复杂性，但实际上是一种类似自然界“降雨”的纯粹的声音。而生活中的白噪音如飞机、铁路等交通噪音已经被发现对人的睡眠有严重损害，在既往的三四十年中大量文献探究了白噪音改善睡眠质量的作用36，然而，既往研究质量低且结果存在矛盾，研究发现，持续的白噪音会干扰睡眠、甚至损害听力，按照GRADE标准，白噪音改善睡眠的证据质量仍非常低。粉红噪声是日常环境中听到的背景噪音，其频率分布范围非常广，又称为频率反比（1/f）噪音，因其特性接近粉红光的特性，所以称为粉红噪声19。NREM睡眠中的慢波被认为是3个主要振荡器相互复杂作用的结果，其中有1个皮质振荡器和2个固有的丘脑振荡器。这3个振荡器可以被特定的听觉输入同时刺激，丘脑中的神经元可能实现与低频振荡的粉红噪声同步，类似共振现象。考虑到慢波在睡眠中的关键作用，能否通过粉红噪声增强慢波活动来提高睡眠质量是目前的热门话题。许多研究开始使用粉红噪声在不同人群中探究对睡眠治疗和睡眠相关的记忆巩固、情绪改善的作用（表 1）。研究发现，刺激时机选择非常重要，在慢波的上升阶段或峰值时给予刺激可增强SWS，在下降阶段给予刺激可能降低SWS。因此，自动闭环设备成为声刺激的主流承载方式，即检测到慢波时，在适当的时机给予声刺激，最终达到治疗的目的。有学者37对24名548岁的健康成年男性进行了随机、双盲、交叉研究。参与者佩戴1个自动粉红噪声治疗装置，自动监测到睡眠脑电图，在慢波的上升阶段暴露在声波中，对照组无声音刺激，干预后进行执行功能测试和PSG检查，结果发现自动声学可以增强慢波活动，同时增强了执行功能及认知功能。同时，噪音对睡眠有效的结果在其他一些研究中也得到证实38-41。Leminen等42对15名受试者进行随机交叉试验发现，接受闭环粉红噪声刺激治疗组并未增强SWS和主观睡眠质量，但患者的记忆能力得到一定增强。Schneider等9对17名受试者进行了随机交叉试验，在慢波振荡状态给予听觉刺激或无刺激，同时用过夜记忆巩固评估陈述性词对和程序性手指敲击技能，结果发现，老年人睡眠后记忆能力及慢波振荡增强效果均不明显，与刺激方案在年轻队列中的增强效果不同。另一项研究43发现，闭环声刺激在小于40岁的年轻组能改善睡眠，在大于40岁的高龄组无明显效果。Papalambros等41对平均年龄75岁的受试者给予闭环声刺激治疗，获得了改善睡眠的结果。这几项研究在高龄患者治疗效果中出现差异，可能是受试者对听觉刺激的敏感性随着年龄的增长而降低，另外老年人睡眠中的慢波模式和年轻人有一定差异，选择的声刺激参数对治疗的效果可能有明显影响。总之，闭环声刺激治疗对老年人睡眠的疗效仍需进一步探究。粉红噪声治疗可以增强慢波活动，这是通过丘脑和下丘脑之间的网状结构形成的共享通路实现。在不引起唤醒的情况下，丘脑-皮层网络的神经元同步化，导致慢波振荡的增加，进而通过突触稳态、重复再激活和海马-丘脑-皮层活动的同步（或两者兼有），进一步增强睡眠依赖记忆19。在夜间刺激期间，副交感神经活动增加，与慢波活动增加相关的夜间皮质醇和交感神经下降，该机制可能与睡眠、认知及免疫功能的改善相关39。尽管多篇研究已显示出粉红噪声的价值，但上述研究的对象均是健康人，对失眠症患者是否有效仍需进一步探究。此外，该系统针对不同人群所选的最佳使用模式（如目标阶段、刺激参数、持续时间、最佳年龄等）也是未来研究需要解决的问题。综上所述，失眠症仍是威胁人类健康的一种最为常见的睡眠问题。针对失眠症的治疗，声音治疗通过与身体的同频共振刺激丘脑-皮层网络的神经元同步化，修复受损的脑网络而改善失眠症状。目前，音乐治疗和噪声治疗在改善睡眠及睡眠相关的认知、情绪等方面的应用已成为研究热点，为优化个体化的闭环声音调控治疗的标准打下坚实的基础。利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。参考文献1VARGAS 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