抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座.pptx

序言序言 重症感染往往是造成患者死亡主要原因。更令人担重症感染往往是造成患者死亡主要原因。更令人担忧是伴随抗生素大量使用，耐药菌株不停增加，使原有忧是伴随抗生素大量使用，耐药菌株不停增加，使原有效抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌抗效抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗菌药品是生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗菌药品是抗感染治疗一项新挑战。抗感染治疗主要目标必须是增抗感染治疗一项新挑战。抗感染治疗主要目标必须是增加危重患者存活率，并能预防细菌耐药性产生。在重症加危重患者存活率，并能预防细菌耐药性产生。在重症感染治疗早期阶段使用广谱抗生素是十分必要，只有早感染治疗早期阶段使用广谱抗生素是十分必要，只有早期有效治疗才能增加其生存机会，这已形成了一个具备期有效治疗才能增加其生存机会，这已形成了一个具备国际性共识，即采取降阶梯治疗（国际性共识，即采取降阶梯治疗（DeEscalation Therapy）策略。）策略。1抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第1页相关名词及缩写相关名词及缩写2抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第2页相关名词及缩写相关名词及缩写nMSSA：甲氧西林：甲氧西林敏感敏感金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌nMSSE：甲氧西林：甲氧西林敏感敏感表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌nMSCNS：甲氧西林：甲氧西林敏感敏感凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌nMRSA：甲氧西林：甲氧西林耐药耐药金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌nMRCNS：甲氧西林：甲氧西林耐药耐药凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 nMRSE：甲氧西林：甲氧西林耐药耐药表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 3抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第3页重症病房常见革兰氏阴性菌重症病房常见革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌属克雷伯菌属不动杆菌属不动杆菌属肠杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属变形杆菌属沙雷菌属沙雷菌属其它假单胞菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属全国7城市14家医院重症病房分离菌株6抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第6页相关名词及缩写相关名词及缩写n小区取得性肺炎（CAP）Community Acquired Pneumonia 是指在医院外罹患医院外罹患感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上肺间质)炎症，包含含有明确潜伏期病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病肺炎。常见病原体：青壮年、无基础疾病患者为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等。老年人或有基础疾病患者为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。7抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第7页相关名词及缩写相关名词及缩写n医院取得性肺炎（HAP）Hospital Acquired Pneumonia 是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院入院48h后后在医院(包含老年护理院、康复院)内发生肺炎。8抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第8页HAPn以ICU取得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）较为常见；另外，HAP亦常发生于免疫抑制宿主肺炎以及其它重危患者。n常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。9抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第9页相关名词及缩写相关名词及缩写n呼吸机相关肺炎（VAP）Ventilator Associated Pneumonia 是因为接收机械通气治疗患者呼吸道防御功效受损，并暴露于大量潜在病原菌之后所发生一个肺炎。是HAP一个主要方面，其病死率高。10抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第10页VAPn由耐药细菌引发VAP两个危险原因为：VAP之前机械通气时间大于7d以及近期（15d）使用过抗菌药品。n而造成VAP主要是多重耐药细菌，包含铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA及 ESBLs，其中90致病菌对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素联合方案敏感。11抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第11页呼吸道常见呼吸道常见G G-致病菌致病菌12抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第12页 铜绿假单胞菌是院内取得性感铜绿假单胞菌是院内取得性感染常见致病菌，因为该菌产生各种染常见致病菌，因为该菌产生各种蛋白酶引发组织破坏和感染播散，蛋白酶引发组织破坏和感染播散，常造成致命性感染。其耐药率高，常造成致命性感染。其耐药率高，耐药机制复杂。耐药机制复杂。13抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第13页相关名词及缩写相关名词及缩写nESBLs酶（超广谱酶（超广谱内酰胺酶）内酰胺酶）产酶优势菌为大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，由质粒介导，对第三代头孢菌素、氯唑西林耐药，对头霉素和克拉维酸、第四代头孢菌素部分敏感，对碳青霉烯类抗生素敏感。nAmpC酶酶（头头孢孢菌菌素素水水解解酶酶）产酶优势菌为阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌等，对第三代头孢菌素、头霉素和克拉维酸耐药，对氯唑西林、第四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素敏感。14抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第14页降阶梯治疗降阶梯治疗(De-EscalationTherapy)是近年来提出一个对于严重细菌感染新是近年来提出一个对于严重细菌感染新治疗策略。该策略包含两个阶段：治疗策略。该策略包含两个阶段：n第一阶段使用最广谱抗菌药品，目标在于预第一阶段使用最广谱抗菌药品，目标在于预防患者病情快速恶化，防止产生细菌耐药性，防患者病情快速恶化，防止产生细菌耐药性，预防器官功效障碍，挽救患者生命，并缩短预防器官功效障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；其住院天数；n第二阶段重视降级换用相对窄谱抗菌方案，第二阶段重视降级换用相对窄谱抗菌方案，以降低耐药菌发生可能，并优化治疗成本效以降低耐药菌发生可能并优化治疗成本效益比。益比。15抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第15页特征特征n开始抗感染治疗即选取广谱、强效抗生素，或经过联适用药，以尽可能覆盖可能造成感染病菌。n在用药4872小时，当病情得到控制、临床症状改进、体温下降，此时再依据微生物学检验和药敏结果，调整抗生素使用，使之更含有针对性。16抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第16页用强效抗生素目标用强效抗生素目标 阻阻断断感感染染进进展展及及由由此此引引发发多多器器官官功功效效不不全全，控控制制疾疾病病发发展展，一一旦旦明明确确了了致致病病菌菌及及其其药药敏敏结结果果，即即可可有有针针对对性性地地降降级级使使用用针针对对性性抗抗生生素素，以以减减轻轻起起始始广广谱谱抗抗生生素素治治疗压力，这就是降阶梯疗法全部含义。疗压力，这就是降阶梯疗法全部含义。17抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第17页适应降阶梯治疗患者适应降阶梯治疗患者n重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休克）n存在危险原因（曾接收抗生素治疗、住院时间长、机械通气）n含有高危死亡风险患者（如老年人、生理指数高者、合并多脏器衰竭者及有休克表现者）n由假单胞菌属引发机械通气相关性肺炎n高度怀疑患者为耐药菌感染及显著含有死亡危险原因18抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第18页患者特征患者特征n病原学特点病原学特点 细菌感染多细菌感染多 耐药菌株多耐药菌株多 革兰阴性菌多革兰阴性菌多 复合感染多复合感染多 重复感染多重复感染多 院内感染多院内感染多n临临床特点床特点 来势凶猛来势凶猛 各种器官受损各种器官受损 死亡率高死亡率高 19抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第19页在治疗上应注意问题在治疗上应注意问题n应强调降阶梯治疗用药早期性和及时性。因为经验性治疗基础是当地域、本病房细菌流行病学与药敏试验。所以，在应用中一定要结合本单位实际情况，不停实践和总结经验。n最初经验性治疗抗生素其抗菌谱应选择足以确保覆盖全部可能致病菌，包含革兰阴性菌和阳性菌(包含MRSA)，以提升首次用药成功率。20抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第20页在治疗上应注意问题在治疗上应注意问题n最初经验性抗生素治疗策略是“猛击”，培养汇报后再针对性调窄抗菌谱，这是防止VAP治疗不足最安全方法。防止传统性“从低到高”“阶梯治疗”或“逐步升级”“螺旋式”治疗安排。21抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第21页重症HAP(VAP)经验性抗生素治疗n通通常常首首选选药药品品为为：-内内酰酰胺胺类类/-/-内内酰酰胺胺酶酶抑抑制制剂剂+氟氟喹喹诺酮类或大环内酯类替换药品诺酮类或大环内酯类替换药品n结结构构性性肺肺病病：抗抗假假单单胞胞菌菌药药品品(哌哌拉拉西西林林、哌哌拉拉西西林林/他他唑唑巴巴坦坦、碳碳青青霉霉烯烯类类或或头头孢孢吡吡肟肟)+)+氟氟喹喹诺诺酮酮类类(包包含含大大剂剂量量环丙沙星环丙沙星)n-内酰胺类过敏：氟喹诺酮类内酰胺类过敏：氟喹诺酮类+克林霉素克林霉素n可可疑疑吸吸入入史史：氟氟喹喹诺诺酮酮类类+克克林林霉霉素素或或甲甲硝硝唑唑：或或-内内酰酰胺类胺类/内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂n碳青霉素烯类碳青霉素烯类氨基糖苷类氨曲南氨基糖苷类氨曲南22抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第22页最强疗法最强疗法针对针对MRSA感染及铜绿假单胞菌等关联混合感染提感染及铜绿假单胞菌等关联混合感染提出了抗菌药品出了抗菌药品最强疗法最强疗法最强疗法最强疗法：方案方案1 1：1.磷磷霉霉素素2g5葡葡萄萄糖糖注注射射液液40ml一一次次静静脉脉注注射射（间间隔隔60min）2.头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦4g葡萄糖注射液葡萄糖注射液250ml 静脉滴注静脉滴注60min3.万古霉素万古霉素0.51g生理盐水生理盐水100ml 静脉滴注静脉滴注60min4.向向2中加入氢化可松中加入氢化可松30mg 加加3d5.Bid 连用连用7d 23抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第23页最强疗法最强疗法方案方案2：1.磷霉素2g5葡萄糖注射液40ml 一次静脉注射2.阿贝卡星100mg生理盐水100ml（在“1”60min后）静脉滴注30min3.头 孢 哌 酮/舒 巴 坦 4g 葡 萄 糖 注 射 液 250ml 静脉滴注60min4.向3中加入氢化可松30mg 加3d5.Bid 连用7d24抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第24页HAP和严重全身性感染和严重全身性感染lHAP和严重全身性感染是重症监护病房(ICU)中两种最常见、最严重疾病lHAP和严重全身性感染病死率很高lHAP和严重全身性感染抗生素治疗如不适当，能够增加病死率25抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第25页细菌性脑膜炎细菌性脑膜炎(CSF)(CSF)n临床上细菌性脑膜炎临床上细菌性脑膜炎(CSF)(CSF)培养阳性率很低，培养阳性率很低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急性危且培养需要一定时间，脑膜炎为一急性危重临床疾病，在留取标本后尽早治疗，故重临床疾病，在留取标本后尽早治疗，故经验治疗就显得尤其主要。经验治疗就显得尤其主要。儿童：万古霉素头孢噻肟或头孢曲松儿童：万古霉素头孢噻肟或头孢曲松 成人：万古霉素利福平成人：万古霉素利福平26抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第26页复杂医院感染难题复杂医院感染难题n院内感染耐药菌株使惯用抗生素效果差或无效n耐药菌株出现交叉性耐药n需氧与厌氧菌混合，又有各种条件致病菌参加感染，即使联适用药仍不能控制感染n难以快速、准确地判断和培养出真正致病菌，尤其是厌氧菌，而针对性强抗生素又须在药敏结果后选择27抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第27页抗感染治疗应考虑标准抗感染治疗应考虑标准n病原学治疗消除致病菌n病理生理学治疗阻断使疾病进展恶性循环n对症治疗争取足够时间以利痊愈 前两个方面成功均可提升生存率前两个方面成功均可提升生存率，而最而最终首先成功可降低不适当医疗所造成死亡终首先成功可降低不适当医疗所造成死亡28抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第28页降阶梯治疗包含什么？降阶梯治疗包含什么？29抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第29页降阶梯治疗策略降阶梯治疗策略第一阶段第一阶段l应用最广谱抗生素治疗以改进病人预后应用最广谱抗生素治疗以改进病人预后（降低病死率，预防器官功效障碍，并缩（降低病死率，预防器官功效障碍，并缩短住院时间）短住院时间）第二阶段l重视“降级”换用相对窄谱抗菌方案以降低耐药性发生，并优化成本效益比30抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第30页降阶梯治疗第一阶段降阶梯治疗第一阶段l一旦怀疑存在严重感染，应马上开始一旦怀疑存在严重感染，应马上开始经验性广谱抗生素治疗经验性广谱抗生素治疗l应确保选择抗生素覆盖全部可能致病应确保选择抗生素覆盖全部可能致病菌菌31抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第31页标准标准l选择起始适当抗生素治疗时应考虑所在医疗机构细菌药敏情况l一些抗生素可能促使细菌产生对其它种类抗生素耐药性选择对耐药性影响最小药品重视门诊抗生素治疗对住院患者抗生素耐药影响l适当情况下应选择联适用药32抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第32页确定起始治疗时应考虑原因确定起始治疗时应考虑原因n单药治疗与联合治疗单药治疗与联合治疗n药品剂量和用药频率药品剂量和用药频率n组织穿透性组织穿透性n用药时机用药时机n药品毒性药品毒性n影响耐药性危险影响耐药性危险n既往抗生素治疗既往抗生素治疗33抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第33页选择起始适当治疗时要考虑原因选择起始适当治疗时要考虑原因l患者特点：患者特点：依据感染部位，严重程度，医生对疾病恶化及死亡危险性评定经验性选择治疗方案。l当地药敏和流行病学资料当地药敏和流行病学资料：依据药敏资料，并考虑既往抗生素治疗，选择能够覆盖全部致病菌经验性治疗方案。34抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第34页选择起始适当治疗时要考虑原因选择起始适当治疗时要考虑原因l起始抗生素治疗剂量及疗程：起始抗生素治疗剂量及疗程：选择对感染部位穿透性很好且含有很好耐受性抗生素进行起始经验性治疗（考虑抗生素组织穿透性）。l联合治疗和单药治疗：联合治疗和单药治疗：起始抗生素选择应能适当覆盖可能致病菌，防止耐药性发生，假如必要联适用药时，联合方案应含有协同作用。35抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第35页TrouilletJ-Letal.Am J Respir Crit Care Med1998;157:531-539.VAP联合治疗方案全部患者均接收机械通气全部患者均接收机械通气7天或以上，天或以上，15d内曾使用抗生素内曾使用抗生素氨曲南+阿米卡星+万古霉素哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+万古霉素头孢他啶+阿米卡星+万古霉素亚胺培南+阿米卡星+万古霉素临床疗效(%)0506070809010036抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第36页初始抗生素经验性治疗失败原因初始抗生素经验性治疗失败原因所选取抗生素不能全方面覆盖病原体所选取抗生素不能全方面覆盖病原体造成病原体未被覆盖原因有：造成病原体未被覆盖原因有：n该种病原体在该医院不常见；n感染源控制办法不适当；n患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。37抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第37页优化初始抗生素治疗办法优化初始抗生素治疗办法n了解当地细菌耐药性特点了解当地细菌耐药性特点 n影响前期抗生素治疗药品选择影响前期抗生素治疗药品选择 n及时恰当治疗及时恰当治疗 n利用适当治疗剂量利用适当治疗剂量 n需要时应用联合治疗需要时应用联合治疗 n抗感染控制办法（如限制应用）抗感染控制办法（如限制应用）n抗生素轮替使用抗生素轮替使用 n降阶梯和及时停药降阶梯和及时停药 n缩短治疗时间缩短治疗时间 n抗生素选择多元化（如选取不一样抗生素）抗生素选择多元化（如选取不一样抗生素）38抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第38页适当治疗对预后影响适当治疗对预后影响39抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第39页适当起始治疗对预后影响适当起始治疗对预后影响l阻断病情进展l挽救生命l缩短住院时间l提升成本效益40抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第40页抗生素对全身性感染：抗生素对全身性感染：是是必要但并不足以完全改进存活率必要但并不足以完全改进存活率预后：阻断病情进展适当抗生素治疗能够适当抗生素治疗能够使使50%患者防止发展患者防止发展为严重全身性感染为严重全身性感染感染感染激活炎症激活炎症/凝血系统凝血系统41抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第41页抗生素对全身性感染：抗生素对全身性感染：是是必要但并不足以完全改进存活率必要但并不足以完全改进存活率预后：阻断病情进展适当抗生素治疗使适当抗生素治疗使病死率下降病死率下降10%-15%；病死率仍达；病死率仍达28%-50%严重全身性感染严重全身性感染死亡死亡适当抗生素治疗能适当抗生素治疗能够使够使50%患者防止患者防止发展为严重全身性发展为严重全身性感染感染感染感染激活炎症激活炎症/凝血系统凝血系统42抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第42页适当抗生素治疗能够降低革兰阴性适当抗生素治疗能够降低革兰阴性菌感染病死率菌感染病死率BochudP-Yetal.Intensive Care Med;27:S33-S48.0.00149%(47-51%)28%(22-32%)0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最终致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)快速致死P P值值非适当抗生素治疗非适当抗生素治疗病死率（范围）病死率（范围）适当抗生素治疗适当抗生素治疗病死率（范围）病死率（范围）基础疾病基础疾病总计预后：挽救生命43抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第43页对预后影响：住院日对预后影响：住院日病例对照研究(n=99)对产生ESBL大肠杆菌和肺炎克氏菌感染危险原因进行了分析，分成对照组和病例组（致病菌种类、感染部位和感染日期相匹配）与对照组相比，病例组患者住院日中位数显著延长：分别为7天和11天（比数比1.76；95%CI1.17-2.64;P=0.01）LautenbachEetal.Clin Infect Dis;32:1162-1171.预后：缩短住院日44抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第44页对预后影响：医疗费用对预后影响：医疗费用与对照组相比，病例组患者医疗费用中位数增加2.9倍(95%CI,1.76-4.78;P0.001)($66,590 vs.$22,230)LautenbachEetal.Clin Infect Dis;32:1162-1171.预后：改进成本效益45抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第45页北美、拉丁美洲及欧洲北美、拉丁美洲及欧洲ICUICU中不动杆菌耐药性中不动杆菌耐药性19.8%9.9%3.0%亚氨培南49.4%69.9%27.1%环丙沙星40.9%62.5%8.2%阿米卡星42.9%51.2%15.7%哌拉西林/他唑巴坦48.6%63.6%19.8%头孢他啶抗生素抗生素抗生素抗生素北美北美北美北美*,*拉丁美洲拉丁美洲拉丁美洲拉丁美洲*欧洲欧洲欧洲欧洲*Pip/taz=piperacillin/tazobactam*CanadaandtheUnitedStates*GalesACetal.Clin Infect Dis;32(Suppl2(:104-113.*FluitACetal.Clin Infect Dis;30:454-460.46抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第46页耐药肺炎克雷伯菌抗生素敏感性0%20%40%60%80%100%哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦阿米卡星阿米卡星头孢吡肟头孢吡肟环丙沙星环丙沙星亚胺培南亚胺培南PatersonDL.IDSA1998.47抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第47页哌拉西林敏感及哌拉西林耐药铜绿假哌拉西林敏感及哌拉西林耐药铜绿假单胞菌引发单胞菌引发VAPl对ICU中由铜绿假单胞菌引发VAP患者进行流行病学研究表明，34株对哌拉西林耐药，101株对哌拉西林敏感l哌拉西林耐药独立危险原因：致死基础内科疾病疾病起始严重程度既往使用氟喹诺酮类药品l“对于哌拉西林耐药铜绿假单胞菌引发VAP而言，限制氟喹诺酮使用是唯一能够进行干预危险原因”48抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第48页肠杆菌感染病死率和不适当治疗肠杆菌感染病死率和不适当治疗l在一项对在一项对129129例肠杆菌菌血症患者进行研究中：例肠杆菌菌血症患者进行研究中：l接收不适当治疗患者中接收不适当治疗患者中63%(7/11)63%(7/11)死亡，而接收适当死亡，而接收适当单药治疗患者病死率为单药治疗患者病死率为17%(9/54)17%(9/54)，接收适当联适用，接收适当联适用药治疗患者病死率为药治疗患者病死率为16%(10/64)16%(10/64)。l对于肠杆菌菌血症患者，假如过去对于肠杆菌菌血症患者，假如过去1414天内曾使用三代天内曾使用三代头孢菌素，与使用其它种类抗生素相比，更轻易发生头孢菌素，与使用其它种类抗生素相比，更轻易发生多重耐药肠杆菌属多重耐药肠杆菌属(p0.001)(p0.001)。l l“假如血培养分离出肠杆菌，则不论体外药敏活性怎假如血培养分离出肠杆菌，则不论体外药敏活性怎假如血培养分离出肠杆菌，则不论体外药敏活性怎假如血培养分离出肠杆菌，则不论体外药敏活性怎样，均应慎重使用三代头孢菌素。样，均应慎重使用三代头孢菌素。样，均应慎重使用三代头孢菌素。样，均应慎重使用三代头孢菌素。”ChowJWetal.Ann Internal Med1991;115:585-590.49抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第49页对产对产ESBLs细菌感染治疗预后细菌感染治疗预后PatersonDL.IDSA1998.8亚胺培南36喹诺酮类44-内酰胺类71体外药敏对产ESBL菌无效抗生素病死率病死率%治疗治疗假如怀疑感染可能由产生ESBLs菌株引发，应经验性开始起始适当抗生素治疗。50抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第50页l头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯氏菌菌血症氏菌菌血症l很多试验室不能检测产生很多试验室不能检测产生ESBLs肠杆菌肠杆菌l使用三代和四代头孢菌素治疗产生使用三代和四代头孢菌素治疗产生ESBLs细菌感染时，临床疗效不佳细菌感染时，临床疗效不佳51抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第51页n产ESBLs肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌，对氨基糖苷类、喹诺酮类药品耐药率显著上升，国内因-内酰胺类抗生素及其与酶抑制剂复合物、头霉素对该酶稳定，能够选取，碳青霉烯类仍是这类菌株感染时首选药品。52抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第52页选择药品艺术选择药品艺术平衡平衡证据证实问题：不适当治疗造成病死率增加理论上困难抉择：相关广谱抗生素治疗对耐药性影响顾虑临床证据显示，采取各种广谱抗生素进行治疗并不造成耐药性增加53抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第53页碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强-内酰胺抗生素（G、G、需氧与厌氧菌都有效，但对军团菌、依原体、支原体无效），因其含有对-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要抗菌药品之一。54抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第54页国内已经上市品种国内已经上市品种亚胺培南（Imipenem/Cilastatin，泰能）默沙东美洛培南（Meropenem，美平）日本住友帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)日本三共厄他培南(Ertapenem，默抑制药，怡万之)默抑制药55抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第55页配方意义配方意义n泰能（亚胺培南/西司他丁）亚胺培南易被肾脱氢肽酶水解而失效，因其在肾内高度代谢和潜在肾毒性，西司他丁作为肾脱氢肽酶抑制剂，可阻止亚胺培南在肾内代谢并消除其肾毒性。故利用西司他丁与亚胺培南1：1适用。56抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第56页配方意义配方意义n克倍宁（帕尼培南/倍他米隆）帕尼培南对肾脱氢肽酶稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时有相当百分比经肾近曲小管有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并造成肾小管坏死。倍他米隆是一个对近曲小管有机阴离子运输系统亲和力远大于帕尼培南氨基衍生物，无肾脱氢肽酶抑制作用，无抗菌活性，亦不影响帕尼培南抗菌活性。将倍他米隆以1：1百分比与帕尼培南适用，可经过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质浓度，减轻帕尼培南肾毒性。57抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第57页配方意义配方意义n美平（美洛培南）美平（美洛培南）美洛培南对肾脱氢肽酶稳定性比亚胺培南高4倍，单独使用时也不会向肾小管分泌，故不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁适用。58抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第58页对对-内酰胺酶稳定性内酰胺酶稳定性碳青霉烯类对质粒介导ESBLs、染色体及质粒介导AmpC酶均含有高度稳定性。但可被金属-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。60抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第60页与内毒素关系与内毒素关系n抗菌药品能诱导产生内毒素，不少抗生素是内毒素诱导剂，快速杀菌类抗生素是最强内毒素诱导剂，亚胺培南只诱导少许内毒素释放，美洛培南与帕尼培南诱导内毒素释放水平高于亚胺培南。n血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数恶化相关。即使机体含有去除内毒素能力，但对一些病情危重严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。61抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第61页临床应用临床应用n重症感染包含HAP、VAP、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞降低发烧病人，在病原体明确前，为了尽可能覆盖可能病原菌，常作为经验性治疗首选药品，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。n多重耐药菌感染治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株感染。n第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想细菌引发腹膜炎、肺炎、败血症等。62抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第62页n亚胺培南/西司他丁 剂量不超出4g/d，1-2h慢滴，中枢毒性在三个药中最大，尤其是老年人、肾功效不全者、中枢疾患者、癫痫史者易发。n帕尼培南/倍他米隆 剂量不超出2g/d，慢滴，基本无中枢毒性。用药前需做皮试；用药后可使尿呈茶色。n美罗培南 常规0.51g，68h给药一次，治疗脑膜炎时提议每次2g，每8h一次。偶有癫痫发作(0.05%)，但远低于亚胺培南。63抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第63页厄他培南n本品分别于年本品分别于年1111月、年月、年4 4月、年在美国、欧洲和中月、年在美国、欧洲和中国上市；国上市；n对肾脱氢肽酶对肾脱氢肽酶-1-1（DHP-1DHP-1）稳定；）稳定；n抗菌谱广。对产抗菌谱广。对产ESBLsESBLs或广谱或广谱 内酰胺酶（内酰胺酶（SBLs)SBLs)肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌临床分离菌株抗菌活肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌临床分离菌株抗菌活性与美罗培南和亚胺培南相同；性与美罗培南和亚胺培南相同；n对非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）无效对非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）无效n对对MRSAMRSA、MRSEMRSE、PRSPPRSP无效无效n平均血浆半衰期约为平均血浆半衰期约为4 4小时，小时，可一天一次给药可一天一次给药64抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第64页临床用于临床用于n继发性腹腔感染、小区取得性肺炎(CAP)n复杂性皮肤及从属器官感染包含糖尿病足感染n急性盆腔感染n复杂泌尿系感染n菌血症65抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第65页n不良反应程度较轻。但总发生率大约为20%：1.3%患者因发生了被认为与药品相关不良事件而停用厄他培南。厄他培南最常见不良事件为腹泻(4.3%)、输药静脉并发症(3.9%)、恶心(2.9%)和头痛(2.1%)。有一定神经毒性，可诱导癫痫发作。66抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第66页n担忧：担忧：厄他培南与作为多重耐药G-菌最终防线亚胺培南、美洛培南和帕尼培南同属碳青霉烯类抗生素，其一线使用是否会影响对亚胺培南、帕尼培南和美洛培南耐药生态学?是否会使肠杆菌科筛选出水解碳青霉烯两种酶、改变细菌通透性、加重非发酵菌耐药问题?67抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第67页n我国各地报道我国各地报道MRSAMRSA发生率在发生率在20208080之间，因为其常同时对大环内酯类、之间，因为其常同时对大环内酯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，万古氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍是最为有效抗生素。但因霉素至今仍是最为有效抗生素。但因为万古霉素杀菌效应相对迟缓，因而为万古霉素杀菌效应相对迟缓，因而常联合应用利福平、磷霉素等。常联合应用利福平、磷霉素等。68抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第68页万古霉素特点n对革兰氏阳性菌包含MRSA，MRSE和肠球菌作用最优n繁殖期杀菌剂，适应于严重感染n对难辩梭菌作用突出n组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度n不良反应需引发重视(耳、肾毒性等)，肾功效不全者应作血药浓度监测n对敏感菌所致严重感染疗效确切n细菌耐药性产生慢，国内临床还未见显著耐药菌69抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第69页替考拉宁特点n抗菌作用机制与万古霉素相同n抗菌谱也与万古霉素相同，仅限于对革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌含有杀菌作用n骨组织渗透性强n不良反应较低，肾毒性较低n半衰期较长，天天给药一次即可n可用于门诊病人，可静推和肌注。70抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第70页利奈唑胺n第一个恶唑烷酮类，结构特殊，无交叉耐药性n为当前治疗耐万古霉素肠球菌感染药品,对G-无效n渗透性好：生物利用度100%n当常规治疗失败或使患者不耐受时，能够用利奈唑胺n能够口服，适合用于门诊病人n长久服用会产生骨髓抑制n使用时要监控血象71抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第71页n成份百分比：成份百分比：8:1n商品名：特治星（商品名：特治星（Tazocin）n他唑巴坦为最新，抑酶活性最强他唑巴坦为最新，抑酶活性最强-内酰胺酶抑制内酰胺酶抑制剂。剂。特治星是杀菌剂特治星是杀菌剂抗菌谱涵盖：抗菌谱涵盖：革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌 厌氧菌厌氧菌适应症：适应症：院内取得性肺炎院内取得性肺炎 嗜中性白细胞降低性发烧嗜中性白细胞降低性发烧 严重腹腔感染严重腹腔感染 各种细菌混合感染各种细菌混合感染哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦（Piperacillin/tazobactam）72抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第72页特治星特治星对对 HAP 主要致病菌敏感性主要致病菌敏感性MIC9016g/ml*MIC90 64g/ml不含不含MRSA73抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第73页特治星特治星提供提供 HAP经验性疗法经验性疗法n特治星特治星是对当前产生是对当前产生 ESBLs病菌最有效病菌最有效-内酰胺抗内酰胺抗生素。生素。n新耐药细菌，如产新耐药细菌，如产ESBLs菌，耐万古霉素肠球菌菌，耐万古霉素肠球菌(VRE)，难辨梭状芽胞杆菌，难辨梭状芽胞杆菌，(CDAD）不停出现，与过）不停出现，与过分使用三代头孢菌素亲密相关。分使用三代头孢菌素亲密相关。n国外特治星国外特治星 干预性试验（降低头孢他啶，泰能，克干预性试验（降低头孢他啶，泰能，克林霉素使用，增加特治星林霉素使用，增加特治星使用），这一改变临床抗生使用），这一改变临床抗生素用药习惯方法，对控制耐药细菌出现有极其主要作素用药习惯方法，对控制耐药细菌出现有极其主要作用。用。74抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第74页特治星特治星提供严重感染经验性疗法提供严重感染经验性疗法n广泛抗菌谱广泛抗菌谱n他唑巴坦与哌拉西林协同作用他唑巴坦与哌拉西林协同作用n优良临床疗效优良临床疗效n控制耐药细菌暴发控制耐药细菌暴发n副作用小副作用小75抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第75页n推荐剂量：严重感染时：推荐剂量：严重感染时：4.5g q8h 4.5g q8h 静脉静脉点滴。点滴。必要时特治星必要时特治星剂量可加大至剂量可加大至4.5g q6h 静脉点滴或与一个氨基糖甙类抗菌素静脉点滴或与一个氨基糖甙类抗菌素适用。适用。n副作用发生率极低。副作用发生率极低。76抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第76页降阶梯治疗策略降阶梯治疗策略第一阶段l应用最广谱抗生素治疗以改进病人预后（降低病死率，预防器官功效障碍，并缩短住院时间）第二阶段第二阶段l重视重视“降级降级”换用相对窄谱抗菌方案以降低换用相对窄谱抗菌方案以降低耐药性发生，并优化成本效益比耐药性发生，并优化成本效益比77抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第77页“降级降级”时选择药品种类时选择药品种类l依据分离细菌及其敏感性进行选择（比如，依据分离细菌及其敏感性进行选择（比如，假如革兰染色及培养结果为阴性，应终止抗假如革兰染色及培养结果为阴性，应终止抗葡萄球菌治疗）葡萄球菌治疗）l依据初始治疗是否使患者有所好转依据初始治疗是否使患者有所好转 l依据患者体征和临床反应性，实施治疗时间依据患者体征和临床反应性，实施治疗时间个体化个体化l采取各种不一样药品，了解所使用药品不足采取各种不一样药品，了解所使用药品不足（抗菌谱和剂量）（抗菌谱和剂量）78抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第78页将抗菌药最突出特点用于临床将抗菌药最突出特点用于临床n抗菌特点抗菌特点 MRSA、MRSE、肠球菌、肠球菌 万古、去甲万古霉素万古、去甲万古霉素 产产ESBLS 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂 产氨基苷钝化酶产氨基苷钝化酶G-杆菌杆菌 奈替米星、阿米卡星、异帕奈替米星、阿米卡星、异帕 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 特美汀、舒普深、氟喹特美汀、舒普深、氟喹n药动学特点药动学特点n安全性特点安全性特点79抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第79页降阶梯治疗第二步降阶梯治疗第二步 依据患者临床表现（即初始广依据患者临床表现（即初始广谱抗生素疗效）对于决定是否使用谱抗生素疗效）对于决定是否使用降阶梯治疗、采取何种药品进行降降阶梯治疗、采取何种药品进行降阶梯治疗及治疗时间十分主要。阶梯治疗及治疗时间十分主要。80抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第80页降阶梯治疗第二步降阶梯治疗第二步假如患者出现发烧和肺部侵润性病变，初始经验性治疗临床疗效好，即可对患者实施抗生素降阶梯治疗。81抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第81页第二阶段治疗分类第二阶段治疗分类n第一类患者第一类患者 假如患者在治疗当日和治假如患者在治疗当日和治疗第天临床肺部感染评分（疗第天临床肺部感染评分（CPIS）均均分，患细菌性肺炎可能性不大，分，患细菌性肺炎可能性不大，且也无肺外感染证据，即可考虑在第且也无肺外感染证据，即可考虑在第天停顿治疗。天停顿治疗。82抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第82页CPIS（Clinical Pulmonary Infection Score）临床肺部感染评分临床肺部感染评分 是对体温、血中性粒细胞计数、气管是对体温、血中性粒细胞计数、气管分泌物、氧合指数、胸部光片、肺部分泌物、氧合指数、胸部光片、肺部侵润进展及气管吸出物微生物培养等指侵润进展及气管吸出物微生物培养等指标综合评分，最大为分，对诊疗、标综合评分，最大为分，对诊疗、治疗和评价肺炎患者有一定意义。接收治疗和评价肺炎患者有一定意义。接收机械通气机械通气ICU患者患者CPIS分即可被诊分即可被诊疗为肺炎。疗为肺炎。83抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第83页第二阶段治疗分类第二阶段治疗分类n第二类患者第二类患者 假如病原菌培养假如病原菌培养阴性阴性，在标本，在标本采集之前未接收过抗生素治疗或抗生素治采集之前未接收过抗生素治疗或抗生素治疗小时患者，则提议对该类患者进疗小时患者，则提议对该类患者进行单药治疗天。对一些经过慎重筛行单药治疗天。对一些经过慎重筛选患者（患细菌性肺炎可能性小，也无肺选患者（患细菌性肺炎可能性小，也无肺外感染证据患者）能够只进行天治疗，外感染证据患者）能够只进行天治疗，但这种治疗方案尚无循证医学证据。但这种治疗方案尚无循证医学证据。84抗菌药物降阶梯疗法宣讲专家讲座第84页对于单药治疗选择有两种考虑：假如培养出对于单药治疗选择有两种考虑：假如培养出非高