尼曼匹克综合征-.pdf

尼曼匹克综合征尼曼匹克综合征 遗传与产前诊断遗传与产前诊断中心中心 内内 容容 2 治疗治疗 诊断诊断 临床表现临床表现 发病机理发病机理 概述概述 尼曼尼曼-匹克氏病匹克氏病（Niemaoh-Pick disease简称简称NPDNPD）又称鞘磷脂沉积病又称鞘磷脂沉积病（sphingomyelin lipidosis），属属先天性先天性糖脂糖脂代谢性疾病代谢性疾病；常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传，以以犹太人犹太人发病较多发病较多，其发病率其发病率高达高达1 1/2525，00000000；致病基因：编码致病基因：编码酸性神经鞘磷脂酶酸性神经鞘磷脂酶（ASMASM）的的SMPDlSMPDl基因及基因及NPCNPC1 1 或或NPCNPC2 2 基因基因 概述概述 临床主要表现肝临床主要表现肝、脾肿大及中枢神经系统退行性改脾肿大及中枢神经系统退行性改变变 病理特点：全身单核巨噬细胞和神经系统有大量的病理特点：全身单核巨噬细胞和神经系统有大量的含神经鞘磷脂的泡沫细胞含神经鞘磷脂的泡沫细胞(尼曼尼曼-匹克细胞匹克细胞）根据临床表现可分为根据临床表现可分为5 5型：型：A A型型(急性神经型或婴儿型急性神经型或婴儿型)：占：占NPDNPD的的8585%B B型型(慢性非神经型或内脏型慢性非神经型或内脏型)：C C型型(慢性神经型或幼年型慢性神经型或幼年型)D D型型(NoVaNoVa-ScotiaScotia型型)E E型型(成人非神经型成人非神经型)概述概述 发病机理发病机理 致病基因：致病基因：SMPDSMPD1 1：编码酸性神经鞘磷脂酶：编码酸性神经鞘磷脂酶（ASMASM）基因位于第基因位于第1111 号染色体号染色体 (1111p p1515)，6 6个外显子和个外显子和5 5个内含子个内含子、编码编码629629aaaa的的ASMASM，ASMASM的功能是分解神经鞘磷的功能是分解神经鞘磷脂为神经酞胺脂为神经酞胺，作为第二信使激活凋亡的发生；作为第二信使激活凋亡的发生；SMPDSMPD1 1突突变变，导致溶酶体中导致溶酶体中ASMASM 缺乏缺乏，鞘磷脂不能有效降解鞘磷脂不能有效降解，导致导致神经鞘磷脂代谢障碍神经鞘磷脂代谢障碍;神经鞘磷脂代谢蓄积在单核神经鞘磷脂代谢蓄积在单核-巨噬细巨噬细胞系统内胞系统内，出现肝出现肝、脾肿大脾肿大，中枢神经系统退行性变；引中枢神经系统退行性变；引起起A A，B B 型型NPDNPD。发病机理发病机理 NPCNPC1 1/NPC/NPC2 2:NPCNPC1 1 位于位于1818 号染色体号染色体(1818q q1111)，编码一种由编码一种由12781278 个氨基酸组成的细胞膜蛋白；个氨基酸组成的细胞膜蛋白；发病机理发病机理 NPCNPC1 1/NPC/NPC2 2:NPCNPC2 2 位于位于1414 号染色体号染色体(1414q q2424.3 3)，编码一种可与胆编码一种可与胆固醇相结合的可溶性溶酶体蛋白；固醇相结合的可溶性溶酶体蛋白；NPCNPC1 1 或或NPCNPC2 2 基因突变可导致细胞内胆固醇运输障基因突变可导致细胞内胆固醇运输障碍碍，引起引起C C、D D 、E E型型NPDNPD，鞘磷脂酶活性降低鞘磷脂酶活性降低，细胞内主细胞内主要沉积物为未脂化胆固醇要沉积物为未脂化胆固醇，C C 型型9595是由是由NPCNPC1 1 基因突变基因突变导致导致，另外另外5 5为为NPCNPC2 2 突变导致突变导致。发病机理发病机理 神经鞘磷脂来源于各种细胞膜和红细胞基质等神经鞘磷脂来源于各种细胞膜和红细胞基质等。在细在细胞代谢衰老过程中被胞代谢衰老过程中被巨噬细胞巨噬细胞吞噬吞噬，如果鞘磷脂酶活性失如果鞘磷脂酶活性失活或降低活或降低，神经鞘磷脂不能被有效降解而沉积引起神经鞘磷脂不能被有效降解而沉积引起NPDNPD。正常肝脏中鞘磷脂酶的活力最高正常肝脏中鞘磷脂酶的活力最高，肝肝、肾肾、脑小肠亦脑小肠亦富于此种酶富于此种酶。患者的肝患者的肝、脾等组织中酶的活力降低至脾等组织中酶的活力降低至5050%以下以下。以脾以脾、骨髓骨髓、肝肝、肺和淋巴结等部位可见大型泡沫肺和淋巴结等部位可见大型泡沫细胞细胞（尼曼尼曼-匹克细胞匹克细胞）。发病机理发病机理 通常尼曼匹克细胞一个偏位的小细胞核通常尼曼匹克细胞一个偏位的小细胞核，染色质疏染色质疏松；胞浆充满脂类小滴松；胞浆充满脂类小滴（胞质体胞质体），在未染色片上呈在未染色片上呈“桑桑葚葚”状状，GiemsaGiemsa染色时染色时，胞浆呈蓝或蓝绿色胞浆呈蓝或蓝绿色，内有深浅不内有深浅不一的蓝色颗粒一的蓝色颗粒。临床表现临床表现 根据临床表现可分为根据临床表现可分为5 5型：型：A A型型(急性神经型或婴儿型急性神经型或婴儿型)：典型的尼曼：典型的尼曼-匹克匹克（占占8585%）发病时间：发病时间：3 36 6月月，少数在生后几周或少数在生后几周或1 1岁后；岁后；临床症状：临床症状：初为食欲不振初为食欲不振、呕吐呕吐、喂养困难喂养困难、极度消瘦极度消瘦，皮肤皮肤干燥呈腊黄色干燥呈腊黄色，进行性智力进行性智力、运动减退运动减退，肌张力低软瘫肌张力低软瘫，终成白痴终成白痴，半数有眼底樱桃红斑半数有眼底樱桃红斑（cherryredcherryred spotspot）、失明失明，黄疸伴肝脾大黄疸伴肝脾大。贫贫血血、恶液质恶液质，多因感染于多因感染于4 4岁以前死亡岁以前死亡。皮肤常出现细小黄色瘤状皮疹皮肤常出现细小黄色瘤状皮疹有耳聋有耳聋。神经鞘磷脂累积量为正常的神经鞘磷脂累积量为正常的20206060倍倍，酶活性为正常的酶活性为正常的5 51010%，最低最低 1 1%。临床表现临床表现 B B型型(慢性非神经型或内脏型慢性非神经型或内脏型)特点：特点：智力正常智力正常，无神经系症状；无神经系症状；症状最轻症状最轻，预后最佳；预后最佳；临床症状：临床症状：表现为肝脾肿大表现为肝脾肿大、高血脂高血脂、肺部间质性病变肺部间质性病变及外周血一系或多系降低及外周血一系或多系降低，多可存活至成人；多可存活至成人；SMSM累积量为正常的累积量为正常的3 32020倍倍，酶活性为正常的酶活性为正常的5 52020%，低者低者同同A A型型。临床表现临床表现 C C型型(慢性神经型或幼年型慢性神经型或幼年型)发病时间：发病时间：多见儿童多见儿童，少数幼儿或少年发病少数幼儿或少年发病。临床症状：临床症状：患儿患儿1 1-2 2 岁时通常发育正常岁时通常发育正常，以后逐以后逐 渐出现神经系统症状渐出现神经系统症状，呈亚急性或慢性病程呈亚急性或慢性病程，表现为小脑表现为小脑共济失调共济失调、构音困难构音困难、吞咽困难吞咽困难、肌张力障碍等肌张力障碍等，多在多在1010-2525 岁死亡岁死亡。个别可活到个别可活到3030岁岁。SMSM累积量为正常的累积量为正常的8 8倍倍，酶活性最高为正常的酶活性最高为正常的5050%，亦可接近正常或正常亦可接近正常或正常。临床表现临床表现 D D型型(Nova(Nova-ScotiaScotia型型)被认为是一种具有加拿大被认为是一种具有加拿大NovaNova ScotiaScotia 血统的患者血统的患者类型类型，具有与具有与C C 型等位的缺陷基因型等位的缺陷基因。临床经过较幼年型缓慢临床经过较幼年型缓慢，有明显黄疸有明显黄疸、肝脾肿大和神肝脾肿大和神经症状经症状，多于学龄期死亡多于学龄期死亡，酶活性减低酶活性减低。临床表现临床表现 E E型型(成人非神经型成人非神经型)：发病时间：发病时间：成人发病；成人发病；临床症状：临床症状：智力正常智力正常，无神经症状无神经症状，不同程度肝脾肿大不同程度肝脾肿大。可可长期生存长期生存。SMSM累积量为正常累积量为正常4 46 6倍倍，酶活性正常酶活性正常。并发症：并发症：肝脾淋巴结肿大及慢性肺疾病肝脾淋巴结肿大及慢性肺疾病，肺心病肺心病，惊厥惊厥，生生长发育迟缓长发育迟缓，可导致肝硬化可导致肝硬化，肝功能衰竭肝功能衰竭，发生门脉高压及腹水发生门脉高压及腹水，发展为脾功能亢进发展为脾功能亢进，全血细胞减少全血细胞减少，进行性共济失调进行性共济失调，张力障碍及张力障碍及痴呆痴呆，伴有反复肺部感染伴有反复肺部感染，青春期可发生精神障碍青春期可发生精神障碍。诊断依据诊断依据 肝脾肿大肝脾肿大；有或无有或无神经神经系统损害或眼底系统损害或眼底樱桃红斑樱桃红斑；外周外周血血淋巴细胞淋巴细胞和和单核细胞单核细胞浆浆有空泡；有空泡；骨髓可找到泡沫细胞；骨髓可找到泡沫细胞；X X线肺部呈粟粒样或网状浸润；线肺部呈粟粒样或网状浸润；有条件可作神经鞘磷脂有条件可作神经鞘磷脂酶活性酶活性测定测定，神经鞘磷脂排泄神经鞘磷脂排泄量量、肝肝、脾或脾或淋巴结淋巴结活栓证实活栓证实。诊断诊断 基因基因诊断诊断 SMPDSMPD1 1：24522452bpbp、6 6个外显子个外显子、631631aaaa；NPCNPC1 1：51575157bpbp、2525个外显子个外显子、11641164aaaa；NPCNPC2 2：10351035bpbp、5 5个外显子个外显子、151151aaaa；诊断诊断 Sanger测序：测序：DNA提取提取 PCR扩增扩增 Sanger测序测序 高通量测序高通量测序：NPD panel 治疗治疗 无特效疗法无特效疗法，以对症治疗以对症治疗为主为主，注意注意饮食饮食，加强营养加强营养。肺部病变低氧血症者吸氧肺部病变低氧血症者吸氧、肝功能损害者保肝肝功能损害者保肝、高血脂者高血脂者降脂治疗；降脂治疗；抗氧化剂抗氧化剂维生素维生素C C、E E或丁羟基或丁羟基二苯乙烯二苯乙烯，可阻止神经鞘可阻止神经鞘磷脂磷脂M M所含所含不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸的过氧化和聚和作用的过氧化和聚和作用，减少脂褐减少脂褐素和素和自由基自由基形成形成。脾切除脾切除 适于非神经型适于非神经型、有有脾功能亢进脾功能亢进者者。胚胎肝移植胚胎肝移植 已有成功的报道已有成功的报道。治疗治疗 读读 酶替代治疗：动物模型显示重组人酶替代治疗：动物模型显示重组人ASMASM 替代治疗替代治疗ASMASM 基基因敲除的小鼠因敲除的小鼠，其肝脾肺神经鞘磷脂储存量明显下降其肝脾肺神经鞘磷脂储存量明显下降，但对神经系统症状改善无效；故适合非神经型尼曼但对神经系统症状改善无效；故适合非神经型尼曼-匹匹克病的治疗克病的治疗，美国已完成酶替代治疗非神经型尼曼美国已完成酶替代治疗非神经型尼曼-匹匹克病克病(B(B 型型)的的期临床试验；期临床试验；未来的研究方向主要为基因治疗未来的研究方向主要为基因治疗(SMPD(SMPD1 1)、糖脂类合成抑糖脂类合成抑制剂制剂、分子伴侣分子伴侣、补充辅助因子锌等补充辅助因子锌等。