奥曲肽在消化道肿瘤中的应用.pptx

奥曲肽在消化道肿瘤中应用奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第1页前前 言言生长抑素（SS）是一个环多肽类激素，广泛存在于人体内分泌及外分泌系统中。奥曲肽比天然生长抑素（SS-14和SS-28）血浆半衰期长，作用更强大。SS对各种非内分泌肿瘤细胞含有抗有丝分裂作用。奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第2页前前 言言SS受体不但存在于含有内分泌功效恶性肿瘤中，还存在于各种腺癌组织中，如肝癌、胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、大肠癌、肺癌和卵巢癌等。大量研究表明，奥曲肽不但能抑制大多数含有神经内分泌功效肿瘤增殖，对普通实体瘤亦存在抑制作用。奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第3页生长抑素作用机制奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第4页生长抑素受体（SSTR）当前发觉人SSTR属于G蛋白受体家族，是由5个相关基因编码而成5种受体亚型组成，即SSTR15。依据它们对配基亲和力不一样，分为二大类，一类为SSTR1 和SSTR4，另一类为SSTR2、SSTR3和 SSTR5。后一类与奥曲肽亲和力比前一类强得多。不一样受体介导发挥不一样作用，如SSTR2 介导抑制生长激素释放。和其它受体一样，SSTR亦存在上调与下调现象，不一样受体介导后作用机制亦不一样13。13Patel YC,Greenwood M,Panetta R,et al.Metabolism,1996;8(Suppl 1):3138奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第5页作用机制到当前为止，奥曲肽抗肿瘤机制还未完全明了，总来说主要路径有二：经过与特异性生长抑素受体（SSTR）结合，直接发挥作用；经过抑制促肿瘤生长激素及细胞因子，或者抑制肿瘤血管生成，或诱导肿瘤细胞发生凋亡而发挥间接作用。奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第6页直接作用-信息传导SSTR与配基结合后被激活，经过五个信息传导路径发挥其抗肿瘤作用14：1、cAMP路径：全部SSTR能与腺苷酸环化酶负性结合，降低胞内cAMP浓度，普通认为cAMP升高会引发肿瘤细胞增殖。2、磷酸蛋白磷酸酶路径：SSTR被激活后，可上调该酶活性，使酪氨酸激酶马上发生去磷酸化而失活。14Pollak M,Schally AV.Prac Soc Exp Biol Med,1998;217(2):143152奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第7页直接作用-信息传导3、PTPase激活，酪氨酸激酶及磷酸酶经过使酪氨酸磷酸化而传导信息，酪氨酸激酶活化刺激细胞生长及过分表示，而PTPase则能抑制这种作用。4、细胞内Ca+改变：SSTR经过抑制胞外Ca+内流，降低胞内Ca+浓度，而对肿瘤细胞增殖发生抑制作用。5、SS抑制基因转录，Todisco等发觉，SS经过对早期反应基因如c-fos、c-jun调整而抑制基因表示。奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第8页直接作用-SSTR表示绝大多数受奥曲肽抑制肿瘤细胞表面均存在一个或几个SSTR，而且以SSTR2最常见15。利用放射自显像技术对活检标本进行分析，发觉原发性肝癌及胆管癌均存在SSTR。结直肠癌SSTR阳性率约为40%，胃肠胰内分泌肿瘤亦存在大量SSTR，其肝转移瘤仍是SSTR阳性16。15Schaer JC,Waser B,Mengod G,et al.J Nucl Med,1997;70(5):53053716Kurtaran A,Raderer M,Muller C,et al.J Nucl Med,1997;38(6):880888奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第9页间接作用-抑制肿瘤细胞增殖奥曲肽含有拮抗促肿瘤生长激素或细胞因子作用，间接抑制肿瘤细胞增殖。包含表皮生长因子（EGF肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胃泌素、胆囊收缩素（CCK）、雌激素（E2）、胰岛素等。IGF-1对各种肿瘤细胞有促增殖作用，奥曲肽首先直接抑制肝细胞分泌IGF-1，另首先可诱导胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）表示增加，IGFBP-1与IGF-1结合后使IGF-1失活17。17 Ren SG,Ezzat S,Melmed S,et al.Endocrinology,1992;131(5)23792381奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第10页间接作用-抑制肿瘤血管生成肿瘤血管周围有大量SSTR表示。奥曲肽与SSTR结合产生缩血管效应，引发肿瘤血液循环障碍18。奥曲肽抑制血管生成。Patel等利用鸡绒毛膜（CAM）血管模型，观察奥曲肽对血管生成影响，结果发觉处理组与对照组之比为53%比14%，显著抑制血管生成。18Patel YC,Barrie R,Hill N,et al.Surgery,1994;16;11481152奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第11页间接作用-诱导肿瘤细胞凋亡试验证实，各种肿瘤可受奥曲肽诱导而发生凋亡。当前认为诱导肿瘤细胞凋亡与肿瘤细胞表面存在特异性SSTR3相关19。奥曲肽经过这些机制间接地抑制肝胆系肿瘤生长。19Sharma K,Patel YC,Srikant C.Mol Endocrinol,1996;12(10)16881696奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第12页间接作用-降低门脉血流，提升免疫力20对于肝转移瘤，降低门脉血流，首先可降低肿瘤细胞从门静脉向肝脏转移机会，另首先降低肝转移瘤门静脉血供，抑制转移瘤生长；增强肝脏网状内皮细胞吞噬功效，免疫力得到提升，肿瘤生长也受到抑制。20 Davoies N,Yates J,Kynaston H,et al.J Gestroen terol Hepatol,1997 12(1):4753奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第13页奥曲肽对消化系肿瘤作用一、原发性肝癌二、肝转移癌三、胆管癌四、胃癌五、结直肠癌 奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第14页一、原发性肝癌奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第15页（一）体外试验Ren等1发觉，奥曲肽可诱导体外培养肝癌细胞（HPG2）分泌胰島素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1），呈时间效应与浓度效应关系，而且不依赖于胰島素及生长激素刺激。IGFBP-1可与胰島素样生长因子-1（IGF-1）结合，抑制IGF-1对肝癌细胞促生长作用。1 Ren SG,Ezzat S,Melmed S,et al.Endocrinology,1992;131(5)23792381奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第16页（二）动物试验1、抑制NNM对SD大鼠诱癌作用2、抑制肝切除术后肝内肿瘤生长3、抑制肝切除术后肝内肿瘤转移奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第17页抑制NNM对SD大鼠诱癌作用2N-nitrosomor pholine（NNM）是一个强烈诱癌剂，通常给雄性SD大鼠饮用含NNM水，大鼠可产生肝细胞癌。若在进行诱癌试验同时经皮下注射生长抑素（200ug/kg），隔天一次，可显著抑制NNM对雄性SD大鼠诱癌作用，16周后同对照组相比，处理组中肝癌结节数量、大小均显著降低，组间有显著性差异。2 Nakaizumi A,Uehara H,Baba M,et al.Carcinogensis,1993;14(12):2061-2604奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第18页抑制肝切除术后肝内肿瘤生长肝切除此之后可促进残肝内癌生长，而奥曲肽能抑制这种生长Schindel等3对部分性肝切除大鼠肝内及皮下移植肝癌细胞显示，同未行部分性肝切除大鼠移植型肝细胞瘤相比，肝切除大鼠移植瘤平均体积增加了6倍，重量增加了近3倍；对于移植瘤大鼠若在肝切除此之后再给予奥曲肽（50ug/kg）腹腔注射，天天1次，15天后，处理组肝细胞癌比对照组体积显著显著降低,重量显著减轻。3Schindel DT,Grosfeld JT.J Pediatric Surg,1997;32(7):995-998奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第19页抑制肝切除术后肝内肿瘤转移移植瘤大鼠在肝切除此之后再给予奥曲肽，未发觉有显著肝外转移灶，而未给予奥曲肽治疗肝切除肝内移植瘤大鼠脾脏及肺均发生转移。Davoies等4研究也得出类似结论，并发觉奥曲肽能增强肝切除大鼠网状内皮系统功效，提升大鼠免疫力。4 Davoies N,Yates J,Kynaston H,et al.J Gestroen terol Hepatol,1997 12(1):4753奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第20页（三）临床试验-生化指标、生存率一项为期5年随机对照临床试验，58例晚期肝癌患者分为二组，处理组皮下注射奥曲肽250ug，Bid。评价奥曲肽对晚期不能切除原发性肝癌者疗效5，结果令人鼓舞。结果能改变血液生化学指标，使AFP下降，白蛋白升高，显著延长病人生存期，对照组平均4个月，处理组长达13个月。病人累积生存率也得到提升，生存6个月与12个月者分别为37%对75%、13%对56%。5 Kouroumalis E,Skordilis P,Thermos K,et al.Gut,1998;42(3)442447奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第21页（三）临床试验-生活质量、结节灶这项试验6还观察到病人生活质量亦得到显著改进，85.7%病人食欲增强，42.8%病人体重显著增加，53.8%病人感到症状减轻。5例患者，612个月后经B超复查，3cm以下癌结节均消失，对照组癌结节数目却显著增加。这项试验初步说明奥曲肽对原发性肝癌有一定抑制作用。但因为病例数少，未采取双盲法，有待于进行多中心、大规模临床试验，以得出正确结论。6 Kouroumalis E,Skordilis P,Thermos K,et al.Gut,1998;42(3)442447奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第22页二、肝转移癌奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第23页（一）结直肠癌肝转移Liu等7给小鼠脾脏注射结直肠癌细胞，处理组给予奥曲肽50ug/kg，皮下注射，对照给给予生理盐水，以观察奥曲肽对肝转移癌发生、发展影响。三周后，对照组肝转移III级以上者达80%，处理组仅30%，而且处理组小鼠生存期几乎延长了一倍，体重也显著增加。Davies等8也发觉奥曲肽不但能抑制结直肠癌细胞发生肝转移，对肝转移瘤生长亦显著抑制。7Liu Y,Wang YH,Tang Y,et al.Chin J Exp Surg,1997;14(3):1301318Davies N,Kynaston H,Yates J,et al.Br J Surg,1995;82(6):840843奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第24页（一）结直肠癌肝转移最近，有些人9利用IIIIn-DTPA-奥曲肽对生长抑素受体（SSTR）阳性结肠癌患者肝脏进行核素显像。结果发觉肝内转移灶同传统B超、CT相比，即使阳性率低一些，但对结肠癌发生肝转移者，在诊疗方面将又是一新举措。9Eifert JK,Gorges R,Bockisch A,et al.Langenbecks Arch Chir.1997;382(6):332336奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第25页（二）胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移胃肠胰神经内分泌肿瘤如类癌、胃泌素瘤、胰島素瘤、VIP瘤等普通生长迟缓，含有显著临床症状，其远处转移多局限于肝脏。不论是体内还是体外，也不论是动物试验还是临床试验，都发觉奥曲肽对这类肿瘤发生肝转移含有显著抑制作用，其中以类癌效果最为显著，不但对肝转移瘤本身有抑制作用，而且能显著控制肿瘤过分分泌激素引发相关症状10。10Di Bartolomeo M,Bajetla E,Buzzoni R,et al.Cancer.1996;77(2):402408奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第26页三、胆管癌奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第27页（一）体外试验体内及体外试验均表明奥曲肽胆管癌生长。在体外，奥曲肽抑制培养人胆管癌细胞增殖，表现为时间效应与浓度效应关系，对于同一药品浓度，随时间延长，抑制作用增强，在第8天抑制率最高达60%，若药品作用时间相同，则剂量越大，抑制率越高。奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第28页（二）动物试验及临床试验动物试验发觉11，给移植型胆管癌裸鼠皮下注射另一个生长抑素类似物-Lanreotide100ug，天天2次，27天后移植癌结节平均重量仅为对照组67%。有报道12，胆管癌患者接收奥曲肽皮下注射，6个月后CT复查肿块消失，但因为病例数太少，且未设对照，其结果有待探讨。11Tan CK,Podila PV,Taylor JE,et al.Cancer.1996;77(2):40240812Sulkowskio U,Dinse P,Hans U,et al.Diges tion,1997;58(4):407409奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第29页四、胃癌Miller等报道胃癌组织中存在生长抑素受体表示，国内研究表明胃癌组织中存在生长抑素表示。刘苏等报道Sandostatin对人胃癌细胞株MKN-45.SGC-7901.MNK-28和人结肠癌细胞株SW-11162含有很强直接杀伤作用。用流式细胞仪作细胞动力学分析提醒Sandostatin主要作用于S期末细胞。Miller等用SS类似物RC-160.SMS201-995对人胃癌细胞株增生都有显著抑制作用。奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第30页五、结直肠癌Buscail等发觉，Dukes B,C期结肠癌中生长抑素受体表示百分比比正常结肠及结肠良性腺瘤组织下降50%和20%，而在Dukes D期结肠癌及其转移结节中则无生长抑素受体表示，说明肿瘤分期与生长抑素受体表示有一定联络。Iftikhar等用SMS201-995治疗人原发性直肠癌8例，结果显示有抑制作用。奥曲肽在不一样类型、不一样分期结、直肠癌治疗上都有作用，但其详细作用机制可能不一样，当前正在深入研究之中。奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第31页经验另外，我院从3月开始临床应用奥曲肽治疗实体瘤21例，其中肝癌6例，胰腺癌9例，类癌2例，消化道肿瘤肝转移3例，前列腺癌1例。因病例数较少未得出确切结论。但观察下来似乎可抑制肿瘤进展速度，延长病人生存时间，提升生活质量，增加体重，改进普通情况，增加病人化疗耐受性。奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第32页经验尤其一例未手术切除胰腺癌病人用奥曲肽合并化疗已存活24个月，当前，肿瘤控制很好（住院号381638）。另一例病人，吴国生，壶腹部肿瘤术后，0408入院时（住院号381227）肿块10cm大小，CEA 118.5ug/L,CA50 103KU/L,CA199 1000KU/L.,入院后仅予HIFU 及奥曲肽皮下注射，0523查肿块4.4x3.3x3.8cm大小,CEA 73ug/L,CA50 15.1KU/L,CA199 57.5KU/L，肿瘤控制很好。奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第33页展 望消化系肿瘤，尤其是肝癌在我国较为多见，生存期短，病死率高，预后不良。临床就诊者多属中晚期，手术切除率低，常规化疗及放疗效果不佳，且副作用大，基因治疗、生物治疗等作用亦不显著。奥曲肽，副作用小，血浆半衰期长，使用方便，对肝胆系肿瘤含有显著抑制作用。伴随研究不停深入，奥曲肽肝胆系肿瘤治疗方面开辟新路径，产生辽阔应用前景。奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第34页难点及创新点患者不轻易接收生长抑素对消化道肿瘤疗效。生长抑素类似奥曲肽能显著降低消化道肿瘤患者血清中VEGF、IGF-1水平、抑制消化道恶性肿瘤生长，是患者取得临床受益反应。奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第35页谢 谢奥曲肽在消化道肿瘤中的应用第36页