外源化学物毒性作用的影响因素市公开课金奖市赛课一等奖课件.pptx

第五章外源化学物毒性作用影响原因 1第1页第1页影响毒性作用原因 化学物原因；机体原因；环境条件；化学物联合作用。2第2页第2页第一节 化学物原因 3第3页第3页4第4页第4页一、化学结构 研究意义 开发高效低毒新化学物；推测新化学物毒作用机制；预测新化学物毒性效应；预测新化学物安全接触限量。5第5页第5页化合物化学结构化合物化学结构化合物理化性质化合物理化性质化合物化学活性化合物化学活性化合物生物活化合物生物活性性6第6页第6页HHHHHH麻醉作用克制造血机能CH4 苯(一)取代基影响7第7页第7页HHHHHHNH3麻醉作用麻醉作用克制造血机能克制造血机能8第8页第8页HHHHHHNO3麻醉作用麻醉作用克制造血机能克制造血机能9第9页第9页 烷烃类 取代基愈多，毒性愈大CH4CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 异庚烷，正己烷 新己烷；成环化合物毒性不小于不成环化合物：环烷烃麻醉作用 开链烃19第19页第19页(四)分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增长，其毒性亦增长。乙烷 乙烯 乙炔 20第20页第20页 外源化学物结构与积极转运载体底物类似，可借助这些特异载体系统吸取。（五）与营养物和内源性物质相同性 氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铬和锰通过铁转运机制吸取；铅在肠管经由钙转运系统积极吸取；百草枯通过积极吸取进入肺组织21第21页第21页 试图寻找出分子结构与其效应定量关系，预测新分子生物活性。毒性与化学结构关系研究QSAR定量构效关系（quantitative structure activity relationship，QSAR）22第22页第22页 化学物在体内转运与其疏水性()相关；在作用部位反应与其电性效应参数()和立体效应参数(Es)相关。Hansch方程Log 1/c=a+b+cEs+d23第23页第23页QSAR分析办法分类 第一类采用结构描述为分子整体物化性质，如偶极矩、溶解度、亲电性等；第二类取分子局部拓扑性质，即基因、碎片等为结构描述因子。得出与特定活性相关性质或性质组合。25第25页第25页 化学物理化特性对于它进入机体机会和在体内代谢转化过程都有主要影响。二、理化性质26第26页第26页 砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）铅化物固态化学物 氟化氢(HF)、氨；二氧化氮(NO2)气态化学物(一)溶解性27第27页第27页 脂/水分派系数大：简朴扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统；脂/水分派系数小：离子化基团，在生理pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸取，易随尿排出体外。血/气分派系数28第28页第28页 亲水性小分子(1%部分存在各自不同等位基因形式，它们基因产物结构和活性有所不同。二、个体间遗传学差别基因多态性44第44页第44页相酶 1谷胱苷肽转移酶(GST)2其它相酶 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)代谢酶多态性相酶 1氧化代谢酶 (细胞色素P-450)2酯酶 3.环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH)45第45页第45页 分析和拟定200各种已知环境疾病易感性基因遗传序列多样性资料 建立基因多态性数据库；明确基因多态性如何影响暴露于特定毒物或致癌物发病危险性或耐受性。环境基因组计划(Environmental genome Project，EGP)46第46页第46页 推动有主要功效意义环境应答基因多态性研究，拟定它们引起环境暴露致病危险性差别；推动基因-环境互相作用对疾病影响流行病学研究。环境基因组计划主要目的47第47页第47页环境基因组计划研究环境相关疾病 癌；肺疾病；神经退化疾病；发育疾病；出生缺点，生殖功效；自体免疫疾病。48第48页第48页环境基因组计划研究10类环境反应基因 DNA修复基因；外源化学物代谢基因；代谢基因；信号转导基因；受体基因 介质基因；参与氧化过程基因；介导营养原因基因；细胞周期控制基因；细胞药物敏感基因49第49页第49页图5-1 环境反应基因 50第50页第50页 机体全部大分子在其损伤后都会出现对应修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新部分给予填补，使原有结构和功效得以恢复。这些过程是因为不同功效酶参加。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功效出现显著个体差异。修复功效个体差别51第51页第51页 蛋白质对于各种外源化学物包含毒物识别、结合有高度特异性与敏感性，结果会影响到外源化学物生物活性。高等生物体内还有一类主要蛋白质就是受体蛋白，它是毒作用靶分子，不同毒物作用于不同受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布数量在不同个体、不同生理状态下均可有差异。受体与毒作用敏感性52第52页第52页 机体健康情况、免疫状态、年纪、性别、营养情况、生活方式等原因对于毒作用敏感性能够产生不同程度影响。三、机体其它原因对毒性作用易感性影响53第53页第53页 遗传缺点或遗传病毒作用敏感性高（一）健康情况 疾病损害和某种化学物作用相同时，接触化学物往往会加剧或加速毒作用出现。免疫状态过低或过高都可产生不良后果。不利环境条件或在动物中引起应激刺激可影响药物代谢和分布。54第54页第54页 新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变一些化学物吸取；肠运动性也可受年龄影响而改改变学物吸取位置；婴儿肠管菌丛缺乏可影响化学物吸取前转化；(二)年龄1生物转运差别55第55页第55页 婴儿血浆pH减少也将会影响一些化学物与蛋白质结合、分布和排泄 新生儿血-脑脊液屏障不健全，通透性高，易产生神经毒性。婴儿和老人血浆蛋白质和血浆清蛋白水平都较低，也许减少与化学物结合，增长游离化学物浓度。婴儿和老人肾小球滤过作用和肾小管分泌都较低，削弱化学物清除，延长接触时间，造成蓄积毒性增长。56第56页第56页婴儿药物代谢酶不完善，同工酶构成比与成年动物也许有非常大差别。2.药物代谢酶系统 新生小鼠中，需代谢失活环己烯巴比妥睡眠时间为成年小鼠70倍，使成年小鼠睡眠时间小于1h剂量对乳鼠有致命毒性；四氯化碳在新生大鼠中无肝毒。57第57页第57页 氯霉素90与葡萄糖醛酸结合，新生儿期葡萄糖醛酸结合缺乏造成未改变氯霉素连续高血浆水平，可造成人类婴儿严重发绀和死亡；胆红素与葡萄糖醛酸结合不足可提升自由胆红素水平，加上血-脑脊液屏障不健全，可引起新生儿黄疽并造成脑损害。58第58页第58页 老年动物对一些化学物药物代谢能力较年轻成年动物低。普萘洛尔和利多卡因清除在老年人也许减少。也许造成毒性并与成年动物有差别。59第59页第59页年龄年龄年龄年龄毒作用毒作用毒作用毒作用代谢后毒代谢后毒性削弱性削弱代谢后毒代谢后毒性增强性增强酶活性酶活性幼年幼年成年成年老年老年60第60页第60页 CS2通过克制多巴胺-羟化酶，使多巴胺转化成肾上腺素能力下降而作用于神经系统锥体外系。老年人神经递质合成能力下降，肾上腺受体亦趋于减少，对神经毒物CS2敏感性明显增长。3神经系统61第61页第61页 环己烯巴比妥生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中长得多，诱导睡眠时间也比雄大鼠长(三)性别1普通雄性代谢化学物比雌性更快速62第62页第62页 2,4-二硝基甲苯对雄性大鼠致肝癌性更强，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸结合物更多由胆汁排泄，随后在肠管被解离、还原后再吸取，此还原产物有致肝癌性。2排泄性别差别63第63页第63页 氯仿对小鼠肾毒性，性别差别在青春期时出现，雄性比雌性更敏感，阉割雄性动物能消除性别差别，随后予以雄激素可恢复性别差别。在体外，来自雄性肾脏微粒体比来自雌性小鼠对氯仿代谢快10倍。3性别差别受激素和遗传原因影响64第64页第64页 动物营养状态公认对药物代谢、分布和毒性有主要影响。(四)营养条件65第65页第65页 动物喂以含蛋白量为5%饲料与含20%蛋白饲料动物相比较，微粒体蛋白质水平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学物血浆水平增长，酶活性明显丧失：四氯化碳肝毒性下降，黄曲霉毒素致癌性减少。1蛋白质缺乏66第66页第66页 可减少微粒体酶水平和活性，使乙基吗啡，环己巴比妥和苯胺代谢减少。脂类是细胞色素P-450所必需。2脂肪酸缺乏67第67页第67页 易减少化合物代谢。饥饿或饮食改变也许减少必要辅助因子，如相结合反应必需硫酸盐耗损。动物整夜禁食也许因正常水平谷胱甘肽50%被消耗，影响对乙酰氨基酚和溴苯解毒，增长其肝毒性。3矿物和维生素缺乏68第68页第68页 限量饮食是指予以动物应有饲料量60%，但补充足够维生素和矿物质。能够延长动物寿命，对于肿瘤自然发生和化学诱癌有克制作用。限量饮食可增长大鼠肝、肾GST活性，减少致癌物加合物形成。69第69页第69页 动物笼养形式、每笼装动物数、垫料和其它原因也能影响一些化学物毒性。（五）动物笼养形式70第70页第70页 大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛含有袭击性。异丙基肾上腺素对单独笼养3周以上大鼠急性毒性明显高于群养大鼠。养于“密闭”笼（四壁和底为薄铁板）内群鼠对吗啡等物质急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中大鼠为低。71第71页第71页第三节 环境原因72第72页第72页 环境温度改变可引发不同程度生理、生化系统和内环境稳定系统改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物吸取、代谢、毒性。一、气象条件（一）温度73第73页第73页 高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少。使经皮和经呼吸道吸取化学物吸取增长；经胃肠道吸取减少，随汗液排出增长，经尿液排出减少。74第74页第74页 58种化合物在不同环境温度(8、26和36)下对于大鼠LD50影响 55种化合物在36高温环境下毒性最大，26环境下毒性最小；引起代谢增高毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低；引起体温下降毒物如氯丙嗪在8时毒性最高。75第75页第75页 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增长机体体温调整负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层水合作用增长，进一步增长经皮吸取化学物吸取速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。（二）气湿76第76页第76页 普通改变不大。气压增长往往影响大气污染物浓度，气压减少能够因减少氧分压而增长CO毒性。(三)气压77第77页第77页 生物体许多功效活动常有周期性波动。如24h（昼夜节律）或更长周期（季节节律）波动。二、季节或昼夜节律78第78页第78页种属种属种属种属试试试试 剂剂剂剂给药时间给药时间给药时间给药时间毒作用表现毒作用表现毒作用表现毒作用表现小鼠小鼠小鼠小鼠苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥2:00 Pm2:00 Pm睡眠时间最长睡眠时间最长睡眠时间最长睡眠时间最长2:00 Am2:00 Am睡眠时间最短睡眠时间最短睡眠时间最短睡眠时间最短人人人人水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸8:00 Am8:00 Am排出速度慢，体内停留时排出速度慢，体内停留时排出速度慢，体内停留时排出速度慢，体内停留时间长间长间长间长8:00 Pm8:00 Pm排出速度快，体内停留时排出速度快，体内停留时排出速度快，体内停留时排出速度快，体内停留时间短间短间短间短大鼠大鼠大鼠大鼠苯巴比妥钠苯巴比妥钠苯巴比妥钠苯巴比妥钠春春春春 季季季季睡眠时间最长睡眠时间最长睡眠时间最长睡眠时间最长秋秋秋秋 季季季季睡眠时间最短睡眠时间最短睡眠时间最短睡眠时间最短化学物毒性因给药时间或季节不同而异79第79页第79页 昼夜节律受体内某种调整原因所控制；受外环境原因如进食、睡眠、光照、温度等调整；原因 与肝谷胱甘肽浓度节律相关，而谷胱甘肽浓度昼夜节律又与喂饲活动相关；季节差异与动物冬眠反应或不同地理区域气候相关。80第80页第80页第四节化学物联合作用81第81页第81页 两种或两种以上外源化学物同时或先后进入机体，产生毒性效应被称为联合作用。非交互作用；交互作用82第82页第82页 若每一化学物以一样方式，相同机制，作用于相同靶，仅仅毒效不同。它们对机体产生毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应算术总和。（一）非交互作用1相加作用(addition joint action)83第83页第83页毒物毒物A效应效应C靶器官靶器官84第84页第84页毒物毒物B靶器官靶器官效应效应C85第85页第85页毒物毒物A毒物毒物B效应效应C靶器官靶器官效应效应C86第86页第86页 各化学物不相互影响彼此毒性效应，作用模式和作用部位可能不同，各化学物表现出各自毒性效应。效应相加是由混合物中每个化合物反应总和决定相加效应。2独立作用(independent action)87第87页第87页毒物毒物A效应效应A靶器官靶器官88第88页第88页毒物毒物B靶器官靶器官 效应效应B89第89页第89页毒物毒物A毒物毒物B效应效应A效应效应B90第90页第90页反应相加和剂量相加差别 反应相加，当各化学物剂量低于无作用水平，即各化学物造成反应为零时，总联合作用为零；剂量相加，各化学物低于无有害作用水平可发生联合毒作用，低剂量混合暴露，剂量相加也许造成严重毒性。91第91页第91页 两种或两种以上化学物造成比预期相加作用更强（协同，增强）或更弱（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体交互作用（interaction）（二）交互作用92第92页第92页 交互作用能够是互相之间化学反应或对吸取和排泄过程互相影响，最主要是酶诱导和（或）克制作用，化学物通过影响生物转化酶量影响其它化学物毒性。假如两种化学物竞争同一个受体，可发生毒效学交互作用。93第93页第93页 化学物对机体所产生总毒性效应不小于各个化学物单独对机体毒性效应总和，毒性增强，称为协同作用。1协同作用 (synergistic effect)94第94页第94页毒物毒物A效应效应B毒物毒物B效应效应A效应效应C95第95页第95页 一个化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一个化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。2.加强作用(potentiation joint action)96第96页第96页 化学物对机体所产生联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应总和，即为拮抗作用。其机制能够是功效拮抗、化学拮抗或灭活、处置拮抗、受体拮抗。3.拮抗作用(antagonistic join taction)97第97页第97页 气温在30以上时，酚和甲醛联合毒性作用增强；紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯抵抗力减少；而最适剂量紫外线照射，可提升机体对六氯苯耐受性；噪声能增长耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗损害作用。98第98页第98页毒物毒物A效应效应B毒物毒物B效应效应A效应效应C99第99页第99页谢 谢！100第100页第100页