第九章-手性药物的制备技术.ppt

第九章 手性药物的制备技术 第一节 手性药物简介 手性药物指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。分子中具有手征性中心的药物，其立体构型往往是专一的。手性药物的生物活性类型分为以下几种类：1.异构体具有相近的活性，如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这种情况比较少见。2.一种对映体有活性，另一种对映体活性弱或无活性 3.两种对映体具有不同的药理活性 第二节手性药物的制备 手性药物的来源大致可归纳为：天然提取、外消旋体的拆分、手性库技术合成（非不对称合成）、不对称合成及生物酶合成。一、天然提取用作主要手性原料有下面几大类：碳水化合物类、氨基酸类、化合物、生物碱、有机酸类天然药物：生物碱类、糖类、维生素类 二、外消旋体的拆分二、外消旋体的拆分外消旋体是等量异构体的混合物。外消旋体是等量异构体的混合物。1.1.外消旋体的性质外消旋体的性质外消旋混合物、外消旋化合物、外消旋固体外消旋混合物、外消旋化合物、外消旋固体溶液溶液区分方法：加入纯的对映体，区分方法：加入纯的对映体，1 1）熔点上升，则为外消旋混合物；）熔点上升，则为外消旋混合物；2 2）熔点下降，则为外消旋混合物；）熔点下降，则为外消旋混合物；3 3）熔点没有变化，则为外消旋固体溶液。）熔点没有变化，则为外消旋固体溶液。2.2.外消旋体的拆分外消旋体的拆分外消旋体的拆分方法有直接结晶法、生成非外消旋体的拆分方法有直接结晶法、生成非对映异构体法、色谱拆分法、生物酶拆分法等。对映异构体法、色谱拆分法、生物酶拆分法等。（1 1）直接结晶法）直接结晶法又称诱导结晶拆分法，它仅适用于外消旋又称诱导结晶拆分法，它仅适用于外消旋混合物的拆分。混合物的拆分。优点是不需要拆分剂，操作简单，生产周优点是不需要拆分剂，操作简单，生产周期短，母液可以套用多次，因此收率较高。缺期短，母液可以套用多次，因此收率较高。缺点拆分条件控制要求严格，拆分所得光学异构点拆分条件控制要求严格，拆分所得光学异构体的纯度不够高。体的纯度不够高。（2 2）生成非对映异构体法生成非对映异构体法本法对外消旋混合物、外消旋化合物及外消本法对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。它是利用消旋体的化学旋固体溶液均可适用。它是利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左们分离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体旋体(-)(-)或右旋体或右旋体(+)(+)。（3）色谱拆分法 色谱法是手性药物拆分中最主要的方法之一，尤其是在制备级的规模上，其重要性尤为突出。用非对称化合物作为色谱的吸附剂，有可能使一个外消旋体被拆分为单一的旋光体。（4）生物酶拆分法 它是利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。（5）动力学拆分法 动力学拆分是将不对称合成手段作用在外消旋体底物上所产生的一种结果。三、不对称合成 不对称合成通过反应，其中底物分子整体中的非手性部分经过反应试剂等量地生成立体异构体产物的手性单元。不对称合成可划分为以下几大类：手性源法、手性辅助剂法、手性试剂法、不对称催化合成法、双不对称诱导法等。三、不对称合成 不对称合成通过反应，其中底物分子整体中的非手性部分经过反应试剂等量地生成立体异构体产物的手性单元。不对称合成可划分为以下几大类：手性源法、手性辅助剂法、手性试剂法、不对称催化合成法、双不对称诱导法等。四、生物酶合成 利用酶法制备手性药物是一种非常有前途的方法。与化学方法相比，酶促反应方法所需步骤少，副产物少，溶剂用量少，环境污染小，具有明显的优势。五、手性库方法 手性库技术合成手性药物是以光学活性化合物为原料，反应过程中保留原料的手性中心，使反应在手性中心以外的其他部分发生。第三节紫杉醇的合成 紫杉醇是一种植物来源的的抗肿瘤物质，是一种典型的手性药物。半合成是很有实用价值的制备紫杉醇的方法。一、紫杉醇的提取 从红豆杉树皮、树叶或嫩枝以及细胞培养中来提取紫杉醇。二、紫杉醇的半合成法 1.肉桂酸成酯法合成紫杉醇 2.Denis的半合成紫杉醇的路线3.侧链前体物法三、紫杉醇生产的发展