他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎.pptx

他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎抗炎他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第1页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦百余年前即已提出，炎症与动脉粥样硬化关系inflammation of the inner arterial coat is the starting point of the so-called atheromatous degeneration.发生在动脉内壁炎症反应是发生在动脉内壁炎症反应是动脉粥样变性初始改变动脉粥样变性初始改变德国学者魏尔啸(R.Virchow),1859Mayerl C et al.Virchows Arch 449:96103 相关链接：1846年，35岁Rudolf Virchow描述了与静脉血栓发生相关三联征：血流淤滞、血管壁损伤、高凝状态。VIRCHOW三角从此成为永久话题。三角从此成为永久话题。他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第2页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦百余年来，探讨动脉粥样硬化病理机制在继续内皮损伤反应学说内皮损伤反应学说脂质浸润学说脂质浸润学说平滑肌细胞克隆学说平滑肌细胞克隆学说血小板聚集和血栓形成学说血小板聚集和血栓形成学说癌基因学说癌基因学说其它其它叶任高等，内科学（第5版）他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第3页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦动脉粥样硬化病理学特点动脉粥样硬化病理学特点斑块类型斑块类型 斑块特征斑块特征型型(早期病变早期病变)内膜增厚，泡沫细胞内膜增厚，泡沫细胞型型(脂质条纹脂质条纹)巨噬和平滑肌细胞内脂质聚集巨噬和平滑肌细胞内脂质聚集型型(斑块前期斑块前期)上述，加上细胞外脂质早期沉积上述，加上细胞外脂质早期沉积型型(粥样斑块期粥样斑块期)内膜下脂核形成，炎性细胞浸润内膜下脂核形成，炎性细胞浸润型型Va(纤维脂质斑块纤维脂质斑块)粥样硬化伴纤维化粥样硬化伴纤维化Vb(钙化为主斑块钙化为主斑块)伴脂核或其它部位广泛钙化伴脂核或其它部位广泛钙化Vc(胶原为主斑块胶原为主斑块)纤维样粥样硬化腔内微小血栓纤维样粥样硬化腔内微小血栓VI(复合病变复合病变)斑块破裂发生在此期斑块破裂发生在此期VIa溃疡或破裂溃疡或破裂VIb壁内血肿或出血壁内血肿或出血Ic血栓形成血栓形成他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第4页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦动脉粥样硬化炎症学说代表人物动脉粥样硬化炎症学说代表人物Russell Ross(1929-1999)University of Washington,USAAtherosclerosis:An Inflammatory DiseaseN Engl J Med,1999;340:115-126.SAA:血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白ALP-PLA2:脂蛋白脂蛋白-磷脂酶磷脂酶A2CRP、白介素、白介素、肿瘤坏死因子等肿瘤坏死因子等他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第5页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦动脉粥样硬化：过氧化脂质引发血管内膜慢性炎症单核细胞单核细胞LDL-CLDL-C粘附分子粘附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化氧化LDL-CLDL-C板块破裂板块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRPCRP斑块不稳定和血栓斑块不稳定和血栓氧化应激氧化应激炎症炎症内皮功效障碍内皮功效障碍Libby P.Circulation.;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.内皮损伤内皮损伤是是AS始动步骤，始动步骤，泡沫细胞泡沫细胞形成是形成是AS标志；标志；血栓性斑块血栓性斑块是引发冠脉事件关键，是引发冠脉事件关键，炎症反应贯通全程：慢性炎症反应贯通全程：慢性-退行性退行性-炎症性炎症性-增殖性增殖性-进展性进展性临床特点临床特点:慢性进展慢性进展-全程炎症全程炎症-突然改变突然改变他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第6页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦荟萃分析：他汀更多心血管保护带来心血管获益最显著带来心血管获益最显著BMJ.;326:1419降压药降压药他汀他汀阿司匹林阿司匹林叶酸叶酸缺血性心脏病风险降低缺血性心脏病风险降低(%)46%61%32%16%其中，他汀获益最显著！其中，他汀获益最显著！88%他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第7页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦他汀时代抗AS骄人业绩从冠心病二级预防到一级预防从冠心病二级预防到一级预防从调脂到抗动脉粥样硬化转变从调脂到抗动脉粥样硬化转变从标准治疗到主动（强化）调脂从标准治疗到主动（强化）调脂从急性冠心病到稳定型冠心病从急性冠心病到稳定型冠心病从高危策略到特殊人群及老年患者扩展从高危策略到特殊人群及老年患者扩展从从IVUS冠脉斑块到颈动脉冠脉斑块到颈动脉IMT逆转逆转从从PCI术前负荷到术后长久维持治疗术前负荷到术后长久维持治疗他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第8页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦Fernie J.A.et al.European Heart Journal;Dec 荟萃分析结果表明：荟萃分析结果表明：不论一级预防，还是二级预防，他汀治疗时间和剂量，均决定获益程度重视长久使用，打破重视长久使用，打破“疗程疗程”概念概念治疗时间更长，获益更多治疗时间更长，获益更多他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第9页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦流行病学研究炎症标志物非蛋白标志物蛋白标志物研究较多研究较少白细胞ESR血浆粘度CRP血清淀粉样物质血清淀粉样物质A（SAA）Cytokines（IL-6，8，18）CAMs、ICAM-1ICAM-1E-选择素纤维蛋白原白蛋白纤维蛋白溶酶原PAI-1vWfD-DimerLp-PLA2Spla2-IIA酸性糖蛋白（orosomucoid）1-antitrypsin结合珠蛋白血浆铜蓝蛋白C3、C4Ig A、G、M、E硅酸CICLp（a）他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第10页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦既往研究显示他汀含有降低hs-CRP能力药品洛伐他汀20mg依则麦布10mg/辛伐他汀80mg普伐他汀40mg瑞舒伐他汀20mg辛伐他汀20mg研究研究AFCAPS/TexCAPS1VYVA2Ansell et al3ANDROMEDA4Ansell et al3患者患者一级预防一级预防一级一级/二级预防二级预防一级预防一级预防II型糖尿病型糖尿病一级预防一级预防连续时间1年年6周周12周周16周周12周周基线基线CRP1.6mg/L2.2mg/L5.1mg/L2.1mg/L4.5mg/LCRP降低降低程度程度1.Ridker PM,et al.N Eng J Med.;344:1959-65;2.Ballantyne CM,et al.Am Heart J.;149:464-73;3.Ansell BJ,et al.Heart Dis.;5:2-7;4.Betteridge DJ,et al.Am J Cardiol.;100:1245-8.15%27%30%40%42%他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第11页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦斑块容积改变斑块容积改变(mm3)LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP进展进展逆转逆转+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3Nissen,Ganz NEJM;352:29-38 中位数 LDL 降低 37.1%(LDL=94 mg/dl)中位数 CRP 降低 21.4%(CRP=2.3 mg/L)-4-20246810:他汀抗炎作用对动脉粥样硬化影响显著REVERSAL研究他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第12页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦0.100.00.51.01.52.02.5随访随访(年数年数)心梗复发或冠心病死亡累计发生率心梗复发或冠心病死亡累计发生率0.080.060.040.020.00CRP2mg/L和和LDL 70mg/dLCRP2mg/L和和LDL70mg/dLCRP2mg/LandLDL 70mg/dLCRP2mg/L和和LDL70mg/dL8765432100120240360480600在第在第4个月后随访个月后随访(天数天数)死亡或心肌梗死累计可能性（死亡或心肌梗死累计可能性（%）Ridker PM,et al.N Engl J Med.;352:20-8;Morrow DA,et al.Circulation.;114:281-8PROVE-IT研究研究AtoZ研究研究二级预防人群他汀治疗，LDL-C 和CRP“双达标”患者获益更多他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第13页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦考虑他汀治疗考虑他汀治疗 低低LDL-C,LDL-C,高高hs CRPhs CRP病人病人他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第14页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦Relative risk reduction and absolute event rate in placebo group in JUPITERAm J Cardiol.Jul 15;106(2):204-209Placebo event rateHs-CRP男性男性女性女性 2 4 6 8 10 2 4 6 8 10RRR他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第15页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦JUPITER双达标分析：双达标分析：LDLC70mg/dL,hsCRP 70 mg/dLLDL 70 mg/dL或或 hsCRP 2 mg/LhsCRP 2 mg/LHR 0.64(0.49-0.84)HR 0.64(0.49-0.84)LDL 70 mg/dLLDL 70 mg/dL 和和hsCRP 2 mg/L hsCRP 2 mg/L HR 0.35(0.23-0.54HR 0.35(0.23-0.54)抚慰剂抚慰剂 HR 1.0(referent)HR 1.0(referent)P5ULN抚慰剂抚慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀抚慰剂抚慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀0CK-MB（）（）CK-MB肌钙蛋白肌钙蛋白2-5ULN确诊心肌梗死确诊心肌梗死:以以CK-MB水平升高大于正常上限倍为标准水平升高大于正常上限倍为标准心梗发生率心梗发生率:阿托伐他汀组为阿托伐他汀组为5%抚慰剂组为抚慰剂组为18%(P=0.025)PCI术前短期阿托伐他汀治疗，显著降低术后心肌损伤前瞻性、随机、双盲、对照研究；前瞻性、随机、双盲、对照研究；稳定性心绞痛患者（稳定性心绞痛患者（n=153），术前），术前7天阿托伐他汀天阿托伐他汀40mg/dvs.抚慰剂抚慰剂ARMYDA研究：他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第20页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦结论：结论：接收PCI手术患者，术前7天服用阿托伐他汀，能够降低心肌损伤；这与术后ICAM-1和E-选择素水平升高幅度降低是平行一致降低内皮炎性反应可能有利于解释他汀保护作用Patti G.et al.J Am Coll Cardiol.;48(8):1560-6100806020400P=0.0001P=0.20P=0.0001VCAM-1ICAM-1E-selectin从基线到介入术后从基线到介入术后24小时升高小时升高阿托伐他汀阿托伐他汀40mg抚慰剂抚慰剂ARMYDA-1亚组分析：阿托伐他汀心肌 保护作用与PCI术后粘附分子水平下降相关他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第21页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦AMYDA系列研究：探索PCI围术期他汀能否降低术后心脏事件ARMYDA2:(CIRCULATION)术前术前4-8小时高剂量氯吡格雷小时高剂量氯吡格雷是否降是否降低介入治疗患者术后低介入治疗患者术后30天死亡、心天死亡、心梗和血管重建？梗和血管重建？ARMYDA-3:(JACC)之前未使用他汀之前未使用他汀CHD患者，患者，术前服用阿托伐他汀术前服用阿托伐他汀40mg/日共日共7天，天，是否降低是否降低心脏手术患者房颤发生率心脏手术患者房颤发生率？ARMYDA-ACS:(CIRCULATION)ACS患者术前患者术前12小时阿托伐他汀小时阿托伐他汀80mg（术前（术前2小时小时40mg）及大剂量氯吡格雷治疗，）及大剂量氯吡格雷治疗，是否是否改进术后改进术后30天时预后？天时预后？Pasceri V,et al.Circulation.;110:674-678Patti G,et al.Circulation.;111:2099-2106Patti G,et al.Circulation.;114:1455-1461Patti G,et al.J Am Coll Cardiol;49:12721278ARMYDA-RECAPTURE:(ACC)之前服用他汀之前服用他汀CHD或或ACS患者，患者，术前术前12小时阿托伐他汀小时阿托伐他汀80mg(术前术前2小时小时40mg)是否降低术后是否降低术后30天死亡、天死亡、MI、TVR？ARMYDA-1:(CIRCULATION)之前未使用他汀之前未使用他汀SAP患者，患者，术前服用阿托伐他汀术前服用阿托伐他汀40mg/日共日共7天，天，是否显著降低介是否显著降低介入治疗患者心肌损伤？入治疗患者心肌损伤？他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第22页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦不论患者以往是否服用他汀，PCI术前负荷量阿托伐他汀均能显著改进患者预后AMYDA-ACSAMYDA-ACS既往未服用他汀既往未服用他汀急诊急诊PCIPCI立普妥立普妥术前术前1212小时小时 80mg80mg+术前术前2 2小时小时 40mg40mg术后术后40mg/40mg/日日1 1个月个月AMYDA-AMYDA-RECAPTURERECAPTURE既往他汀治疗既往他汀治疗择期择期PCIPCIPatti G,et al.J Am Coll Cardiol;49:12728不论不论CHD/ACS患者患者不论既往是否服他汀不论既往是否服他汀不论急诊还是择期不论急诊还是择期PCIJ Am Coll Cardiol;54:55865术前阿托伐他汀负荷治疗术前阿托伐他汀负荷治疗术后继续强化他汀治疗术后继续强化他汀治疗均可显著改进均可显著改进患者患者30天预后天预后他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第24页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦他汀治疗与炎症、斑块稳定性 他汀治疗降低斑块体积作用较弱，但在抗炎及斑块稳定代谢过程中占主要地位他汀类可降低渗透巨噬细胞数目，降低蛋白水他汀类可降低渗透巨噬细胞数目，降低蛋白水解酶作用，增加斑块胶原含量解酶作用，增加斑块胶原含量增加斑块稳增加斑块稳定性定性他汀类经过增加斑块密度，纤维组织来调整斑他汀类经过增加斑块密度，纤维组织来调整斑块成份，最终趋势是降低斑块体积块成份，最终趋势是降低斑块体积 脂核 脂核他汀类治疗他汀类治疗他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第25页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦从生化角度探索他汀早期快速获益与多效性相关他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第26页福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦 冠心病控制症状冠心病控制症状 vs vs 改进预后改进预后药品类别改进预后缓解症状劳力性心绞痛劳力性心绞痛静息心绞痛静息心绞痛阿司匹林ACEI/ARB他汀类他汀类 受体阻滞剂尼可地尔尼可地尔硝酸酯钙拮抗剂From JCS guideline for secondary prevention after MI 他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎第27页