制剂、包材和辅料关联审评培训0710.ppt

药药用原用原辅辅料料备备案管理案管理规规定（征求意定（征求意见见稿）稿）为进一步加强药用原辅材料的管理，CFDA2010年9月16日发布药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）。2011年11月30日发布关于再次征求关于再次征求药用原辅材料备案管药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）理规定（征求意见稿）意见的通知。意见的通知。但至今为止并无正式稿件发出，预计2015年讲出台实际性举措，不再单独对包材和辅料进行注册审批，而是在药品不再单独对包材和辅料进行注册审批，而是在药品制剂申报的同时进行关联审评，即欧美国家的制剂申报的同时进行关联审评，即欧美国家的DMFDMF制度制度。进行关联审评和药用原辅材料登记备案即DMF管理制度，是基于将制剂看成由原料、辅料和包材组成的统一整体考虑，意味着加强了制剂生产企业对辅料的检验以及对供应加强了制剂生产企业对辅料的检验以及对供应商审计的责任商审计的责任，提高了审评效率。1第一章第一章总则总则第二条在中华人民共和国境内用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的原辅材料料和容器的原辅材料进行备案，适用于本规定。第三条药用原辅材料备案，是指用于药品制剂注册用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原辅材料的生产厂商的原辅材料的生产厂商，通过药品监督管理部门建立的药用原辅材料备案信息平台，按照要求提交原辅材料相关信息按照要求提交原辅材料相关信息的过程。第四条原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照药品药品注册管理办法注册管理办法、直接接触药品的包装材料和容器管理办法直接接触药品的包装材料和容器管理办法实行实行注册管理，同时实行备案管理。注册管理，同时实行备案管理。注射用辅料和新型辅料注射用辅料和新型辅料也按此管理。也按此管理。第五条国家食品药品监督管理局负责建立统一的药用原辅材料备案信息平台，信息平台实行国家局和省级局分级管理。国家食品药品监督管理局药品审评中心负责药用原辅材料备案信息平台的维护。2第二章基本要求第二章基本要求第六条境内生产的药用原辅材料的备案信息应当由合法的生产企业提交。境外生产的药用原辅材料的备案信息应当由境外合法厂商驻中国境内办事机构或者由其委托的中国境内代理机构提交。第七条药用原辅材料厂商应当如实提交备案信息，对所提交信息的真实性负责。备案信息可作为药品制剂企业审计和药品监督管理部门监督检查的依据。第八条药用原辅材料厂商应当接受使用该原辅材料的药品制剂药用原辅材料厂商应当接受使用该原辅材料的药品制剂厂商的审计和药品监督管理部门的监督检查厂商的审计和药品监督管理部门的监督检查。第九条药品制剂厂商应当与制剂所使用的原辅材料厂商签订合同，明确各自的责任，并对所使用的药用原辅材料负有审计责任。第十条药品监督管理部门对通过药用原辅材料平台提交的备案信息，不单独进行审核不单独进行审核。第十一条药品监督管理部门的工作人员应当对申请人提交的药用原辅材料备案信息负有保密的义务。3第五章第五章备备案信息的管理案信息的管理第二十四条药用原辅材料备案信息由公开信息和非公开信息公开信息和非公开信息和备案号组成和备案号组成。公开信息可供公众查询。第二十五条生产药品制剂所使用的原辅材料应当与原辅材料备案信息始终保持一致。第二十六条药品制剂企业在审计药用原辅材料中发现实际情况和备案内容不符，应当主动停止使用该原辅材料进行制剂注册申请和生产使用。第二十七条药品监督管理部门在监督检查中发现药用原辅材料药品监督管理部门在监督检查中发现药用原辅材料备案信息弄虚作假的，将撤销该备案信息和备案号，五年内不再接受备案信息弄虚作假的，将撤销该备案信息和备案号，五年内不再接受该企业原辅材料的备案。该企业原辅材料的备案。第二十八条药品制剂注册申请和药品制剂生产不得使用已撤销备案的原辅材料。第二十九条药用原辅材料备案信息无任何制剂链接使用的，其药用原辅材料备案信息无任何制剂链接使用的，其备案信息予以注销。备案信息予以注销。6DMF:DrugMasterFile,译为译为“药品主文件药品主文件”。它是由供应商提交给FDA（美国食品药品监督管理局的一份保密文件，包括药品生产、加工、包装和储存过程中的使用的设备，工艺和材料的详细信息。当制剂生产商使用的原料成分不是自己生产的，就需要其供应商提供有关原料成分的所要求的各种信息供FDA评审使用。但原料成分供应生产商一般不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方。为了解决这一问题，FDA建立了DMF程序，允许在原料成分的供应商不愿意将自己产品的有关信息透露给允许在原料成分的供应商不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方时，制剂生产商注册需要的有关信息，可由原料成分的供应非官方的第三方时，制剂生产商注册需要的有关信息，可由原料成分的供应商自己以商自己以DMFDMF文件的形式直接提交给文件的形式直接提交给FDAFDA，以支持药品申请的审评，以支持药品申请的审评。DMF简介介7在在FDA发布的发布的DMF指南指南中，中，DMF分为以下五个类型：分为以下五个类型：I I型，生产地点、厂房设施、操作步骤和人员；（型，生产地点、厂房设施、操作步骤和人员；（20002000年年7 7月月1212日已取消）日已取消）IIII型，原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品；型，原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品；IIIIII型，包装物料；型，包装物料；IVIV型，赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料；型，赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料；V V型，型，FDAFDA接受的其它信息接受的其它信息（原料药生产企业向（原料药生产企业向FDAFDA申报的申报的DMFDMF文件属于文件属于IIII型。）型。）分分类8其它：其它：欧欧盟：盟：仅有一种仅有一种DMF，即，即EDMF加拿大：加拿大：有四种类型的有四种类型的DMF第一类：药品物质第一类：药品物质第二类：包装材料第二类：包装材料 第三类：赋形剂第三类：赋形剂 第四类：剂型第四类：剂型 分分类9在在美国美国，整个，整个DMF文件均被视为机密保存文件均被视为机密保存.该产品的部分该产品的部分DMF摘要资料摘要资料也许会提供给客户，此部分的也许会提供给客户，此部分的DMF资料称为资料称为“技术资料档技术资料档”.在在欧盟欧盟的的EDMF及及加拿大加拿大的的DMF分为分为公开公开及及保密管制保密管制两个部分两个部分.公开部分（或非机密及申请者部分）（公开部分（或非机密及申请者部分）（ApplicantsPart）包含产品之包含产品之非机密资料：如产品规格，测试方法，性质，稳定性等，当非机密资料：如产品规格，测试方法，性质，稳定性等，当DMF之产品之产品被使用时，所有的使用者均会收到该产品被使用时，所有的使用者均会收到该产品DMF发档的公开部份资料，让发档的公开部份资料，让使用者对此产品能有相当的知识与了解使用者对此产品能有相当的知识与了解.不公开部份（管制或机密部份）（不公开部份（管制或机密部份）（RestrictedPart）包括所有的机密资包括所有的机密资料，如合成路径的详细资料，本部份仅提供给官方权责单位料，如合成路径的详细资料，本部份仅提供给官方权责单位.各各类DMF的差的差别10DMF注注册册流程流程11A=ActiveI=InactiveN=NotanassignednumberP=DMFPendingFilingReviewDMFInactive的原因的原因（1）ClosedbyFDA法规要求，法规要求，DMF持有者每年要递交年度报告更新其注册的持有者每年要递交年度报告更新其注册的DMF。如果。如果DMF文件文件在三年内没有进行任何修订或递交年度报告，在三年内没有进行任何修订或递交年度报告，FDA将启动关闭程序。将启动关闭程序。（2）Closedbytheholder如果持有者有意要关闭如果持有者有意要关闭DMF文件，应向文件，应向DMFStaff递交一份申请说明关闭的原因，递交一份申请说明关闭的原因，同时申请中应包含同时申请中应包含一份声明表明持有者已履行其应尽的责任。一份声明表明持有者已履行其应尽的责任。（3）overdueforupdateFDA发出发出ONL（OverdueNotificationLetter,过期通知）后过期通知）后90天，在天，在DMFHolder回复激活文件之前，回复激活文件之前，DMF文件也处于文件也处于inactive的状态。的状态。DMF的的状状态12DMF文件文件内内容容DMF文件的书写均采用文件的书写均采用CTD（CommonTechnicalDocument）格式。格式。背景：背景：2001年年8月，月，ICH（Internationalconferenceonharmonizationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse）“人用药品注册技术要求国际协调会人用药品注册技术要求国际协调会”发行文件发行文件M4QCommonTechnicalDocument（通用技术文件）（通用技术文件），其目的是为组织递交给药政管理部，其目的是为组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式。该格式已被美国、日本、欧洲联门的申请文件提供了一个通用技术文件格式。该格式已被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。13DMF文件文件内内容容14DMF文件文件内内容容CTD的主要内容的主要内容模块模块1：行政描述信息（不属于：行政描述信息（不属于CTD）模块模块2：通用技术文件总结（专家报告）：通用技术文件总结（专家报告）模块模块3：质量：质量模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告模块模块5：临床研究报告：临床研究报告15DMF文件文件内内容容1.REGIONALADMINISTRATIVEINFORMATION（区域行政信息）（区域行政信息）主要包括：主要包括：DMF持有者，总部，制造地委托检测单位（如有），持有者，总部，制造地委托检测单位（如有），代理情况代理情况2.COMMONTECHNICALDOCUMENTSUMMARIES通用技术文件总结通用技术文件总结（专家报告）（专家报告）应该由有资格的人员，对应该由有资格的人员，对DMF文件所涉及到的药品的主要概况，包文件所涉及到的药品的主要概况，包括工艺、物料、包装、稳定性、杂质等内容的概述。括工艺、物料、包装、稳定性、杂质等内容的概述。欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰写。欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰写。16DMF文件文件内内容容3.QUALITY17DMF文件文件内内容容3.2.S.1GeneralInformation基本信息基本信息3.2.S.1.1Nomenclature命名命名主要包括：主要包括：CAS号，化学名等号，化学名等18DMF文件文件内内容容3.2.S.1GeneralInformation基本信息基本信息3.2.S.1.2Structure结构（主要包括：分子式，分子量等）结构（主要包括：分子式，分子量等）3.2.S.1.3Generalproperties基本理化性质基本理化性质主要包括：外观，溶解性，主要包括：外观溶解性，pH，熔点，沸点，比旋度，异构体，结晶性等，熔点，沸点，比旋度，异构体，结晶性等19DMF文件文件内内容容3.2.S.2Manufacture生产生产3.2.S.2.1ManufacturerInformation生产商信息生产商信息主要包括：名称，地址，地理位置等主要包括：名称，地址，地理位置等20DMF文件文件内内容容3.2.S.2.2DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls生产工艺和工艺控制描述生产工艺和工艺控制描述主要包括：主要包括：工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混批批量，工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混批批量，收率，规格，级别收率，规格，级别反应方程式反应方程式工艺流程图工艺流程图工艺中使用的溶剂工艺中使用的溶剂详细工艺描述详细工艺描述21DMF文件文件内内容容3.2.S.2.3ControlofMaterials物料控制物料控制主要包括：主要包括：原料名称原料名称原料级别原料级别原料供应商原料供应商原料规格标准原料规格标准原料检测方法原料检测方法关键原料清单关键原料清单关键原料供应商报告单关键原料供应商报告单原料复测期清单原料复测期清单3.2.S.2.4ControlsofCriticalStepsandIntermediates 关键工序，中间体控制关键工序，中间体控制主要包括：主要包括：中间体规格标准中间体规格标准中间体检测方法中间体检测方法中间控制规格标准中间控制规格标准中间控制检测方法中间控制检测方法22DMF文件文件内内容容3.2.S.2.5ProcessValidationand/orEvaluation 工艺验证工艺验证不必附在不必附在DMF中，在中，在FDA现场审计时要准备好。现场审计时要准备好。3.2.S.2.6ManufacturingProcessDevelopment 工艺研发报告工艺研发报告要求：包括从小试，中试到大生产的所有试验记录，要求：包括从小试，中试到大生产的所有试验记录，工艺沿革历史，关键工艺工艺沿革历史，关键工艺参数的确定，质量参数的确定质量规格和方法的确立等内容。规格和方法的确立等内容。23DMF文件文件内内容容3.2.S.3Characterization结构确认的信息结构确认的信息3.2.S.3.1ElucidationofStructureandOtherCharacteristics（结构和其它性质的说明）（结构和其它性质的说明）主要包括：主要包括：目的，介绍目的，介绍产品代号，工艺规程号产品代号，工艺规程号基本结构，理化性质基本结构，理化性质样品，标准品号，来源样品，标准品号，来源结构确认数据结构确认数据（IR，UV，MS，NMR等）等）仪器，检测条件仪器，检测条件结论结论24DMF文件文件内内容容3.2.S.32Impurities杂质杂质主要包括：主要包括：杂质研究工作杂质研究工作开发杂质研究检测方法开发杂质研究检测方法与发明商的制剂对比与发明商的制剂对比与与USP或其他官方承认的标准品对比或其他官方承认的标准品对比降解研究降解研究杂质追踪杂质追踪杂质的分离，鉴别，合成杂质的分离，鉴别，合成杂质研究总结报告杂质研究总结报告产品，工艺，检测方法号产品，工艺，检测方法号目的，介绍目的，介绍参考文献参考文献检测方法检测方法工艺杂质工艺杂质降解研究结果降解研究结果稳定性试验杂质检测结果稳定性试验杂质检测结果25DMF文件文件内内容容3.2.S.4ControloftheSubstance成品控制成品控制3.2.S.4.1Specification标准标准3.2.S.4.2AnalyticalProcedures分析方法分析方法主要包括：主要包括：产品代码，级别产品代码，级别分子式，分子量，化学名等基本性质分子式，分子量，化学名等基本性质仪器，色谱条件，系统适用性，进样顺序、数量，计算，图谱仪器，色谱条件，系统适用性，进样顺序、数量，计算，图谱溶液配制溶液配制储存期，储存条件等储存期，储存条件等26DMF文件文件内内容容3.2.S.4.3ValidationofAnalyticalProcedures分析方法验证分析方法验证主要包括：主要包括：检测分析方法验证检测分析方法验证SOP分析方法验证方案分析方法验证方案分析方法验证报告分析方法验证报告27DMF文件文件内内容容3.2.S.4.4BatchAnalysis批分析批分析分析至少三个批号的成品检测结果分析至少三个批号的成品检测结果3.2.S.4.5JustificationofSpecification 成品规格标准设定说明成品规格标准设定说明主要阐述设定成品质量标准及检测方法的法规依据或可以被官方接受的其他依据。主要阐述设定成品质量标准及检测方法的法规依据或可以被官方接受的其他依据。杂质及溶剂残留等项目的标准设定应有验证报告及数据的支持。杂质及溶剂残留等项目的标准设定应有验证报告及数据的支持。28DMF文件文件内内容容3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterials 标准品或物质标准品或物质主要包括：主要包括：代码，工艺，检测方法代码，工艺，检测方法目的，介绍目的，介绍参考文献参考文献内控标准品的来源，批号，制备过程内控标准品的来源，批号，制备过程结构确认结构确认含量确认方法，结果含量确认方法，结果结论（含量，使用及储存要求）结论（含量，使用及储存要求）附件（批记录，报告单，图谱，标签）附件（批记录，报告单，图谱，标签）29DMF文件文件内内容容3.2.S.6ContainerClosureSystem包装系统包装系统主要包括：主要包括：Descriptionofpackagingmaterial包装材料描述包装材料描述Specificationofpackingmaterial包装材料规格标准包装材料规格标准Suitabilityofpackagingmaterial包装材料适应性包装材料适应性Productlabels产品标签产品标签30DMF文件文件内内容容3.2.S.7StabilityTests稳定性试验稳定性试验3.2.S.7.1StabilitySummaryandConclusions 稳定性试验概述和结论稳定性试验概述和结论3.2.S.7.2Post-ApprovalStabilityProtocolandStabilityCommitment批准后的稳定性试验方案和稳定性承诺批准后的稳定性试验方案和稳定性承诺3.2.S.7.3StabilityData稳定性数据稳定性数据31QbD（qualitybydesign）简简介介Definition “A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and process control,based on sound science and quality risk management.”“在充分的科学依据和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法。”美国美国FDAFDA为面向为面向2121世纪之医药世纪之医药cGMPscGMPs，于，于20042004年首次提出年首次提出QbDQbDICHICH于于20052005年出版的年出版的Q8,Q9,2008Q8,Q9,2008年出版的年出版的 Q10Q10中也有相关条款中也有相关条款美国美国FDA FDA 希望到希望到20132013年年1 1月，所有月，所有ANDAANDA生产企业都能采用生产企业都能采用QbDQbD323334QTPP35 临床预期用途 给药途径、剂型（释药系统）、容器密封系统 药品质量属性 外观、标识、强度、含量、均匀度、纯度/杂质、稳定性以及其它 活性成分的释放和特性对药代动力学的影响（安全性和有效性）溶解和扩散特性 药学等效和生物等效 参考上市药品的分析（批准基础概要）临床使用、药动学、药物释放、物理化学特征 产品标签/管理CQA药品关键质量属性，是指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量 即看其是否对药物的安全性和有效性产生重要影响 药品关键质量属性，是指可以受制造或生产工艺影响的药品质量属性例如，鉴别和剂型影响药物安全性和有效性，但受工艺影响较小，判定为非CQA。而粒径、包封率等既影响药物安全有效性，又受工艺条件影响较大，判定为CQA。36371.确定所有可能对药品CQA产生影响的主药和辅料2.采用risk management方法来确定高风险主药和辅料3.确定研究这些属性的水平或范围4.采用DoE来设计实验方法5.进行实验研究6.分析实验数据，确定这些属性合适的范围（设计空间design space）处方方优化的步化的步骤38 关键物料属性（Critical Material Attribute，CMA)指某种物料（主药、辅料）的物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，以保证主药、辅料以及其它工艺材料达到预期质量 关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP)是指该工艺参数的变异会对产品关键质量属性产生影响，从而需要监测或控制以确保该工艺生产出预期的质量关关键物料物料属属性和性和关关键工工艺参数参数CMACMA、CPP and CQACPP and CQA之间的关系之间的关系 39药品生产操作单元CMACMACQACQA输入物料输入物料输出产品输出产品CPPCPP如果一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时，它输出时的关键质量属性就可能变成输入时的关键物料属性工工艺优化的步化的步骤 401.确定所有可能影响生产工艺的工艺参数和物料属性2.利用风险评估的方法确定高风险参数和/或属性3.确定这些高风险参数和属性的水平和范围4.采用合适的DOE来设计实验方案5.开展实验研究6.分析实验数据，确定哪些工艺参数或物料属性是关键的7.当一个工艺参数或物料属性发生实质性变化就能导致无法满足预期的关键质量属性时，该工艺参数或物料属性就是至关重要的8.对于关键参数或属性，应限定可接受的范围（设计空间）。而对于非关键参数或属性，则可接受范围就是研究范围41设计空间设计空间(ICHQ8)定义：与保证质量相关的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多种组合及其相互作用在设计空间范围内的操作不作为变更（在日常的监管中不再进行审批）。在设计空间范围之外进行的操作都算作变更，一般需由监管部门进行审批设计空间是由申请人提出，并提交给监管部门进行评估和审批42实验设计实验设计(DesignofExperiments,DOE)是指结构化、有组织的方法来确定因素对过程的影响和过程对该因素反应之间的关系DOE的应用初始处方和工艺的设计范围初始处方和工艺的设计范围优化产品或工艺优化产品或工艺确定设计空间，包括多元关系确定设计空间，包括多元关系43实验设计的方法实验设计的方法(1)(1)选择实验设计（如全因子，d-最优化等）(2)(2)进行随机试验进行随机试验(4)(4)创建多维表面模型（用于优化或控制）(3)(3)数据分析数据分析ExperimentFactor AFactor BFactor C1+-2-+-3+4+-+ABC推行推行QbDQbD的益的益处441.好的产品设计将减少生产过程中的问题2.减少上市后的变更需要递交补充申请的数量依靠过程和风险的理解和风险缓减3.有助于在不需监管部门审查的情况下应用高新技术来促进生产4.有助于减少整体制造成本减少浪费5.有助于持续性地提高或改进产品和生产工艺6.有助于更好地了解原料药和辅料对生产的影响原料和制原料和制剂剂研研发发的的关关键键考考虑虑点点3.1 起始物料的选择需满足以下条件-应是具有较强实力的规范企业，可保证稳定供应。（一般会有2-3家备用供应商）-有批准文号，或成功申报的基础-应有GMP证书（原料）、辅料注册证（辅料）-质量基础好，可满足质量协议要求，明确杂质情况-可接受现场审计-有持续改进的可能453.2 原辅料质量标准的建立-采购标准、内控标准。一般采购的前三批必须全检-微生物限度：口服固体制剂，尽量药用级，含较宽松的微生物限度 无菌制剂，采用注射级原辅料，标准中需含严格的微生物限度和内毒素。如原辅料直接加入而无除菌操作，则需无菌级原辅料。-杂质传递：普通工艺杂志，在原料标准中控制，在制剂中不需重复控制 降解杂质、异常毒性杂质、制剂工艺带入杂质，制剂中需重复控制-原辅料相容性实验：主药辅料按一定比例混合，按影响因素试验方法进行实验463.3 包材选择依据考虑-有包材注册证-可接受现场审计-与制剂相容性良好-每年选择1-3批，自行检验或委托省包材检验所委托检验473.4 包材相容性研究3.4.1 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（2012年稿）1）确定直接接触药品的包装组件及组成、生产工艺2）提取试验（与药物溶液相似的溶剂剧烈条件提取）预测潜在的浸出物（添加剂、单体、降解物等），并建立灵敏专属的分析方法并简单验证；3）制剂与包装容器系统的相互作用研究，包括迁移试验（与加速、长期稳定性同时检测）和吸附试验（稳定性API、功能性辅料含量数据证明）；4）浸出物水平进行安全性评估（应低于PDE和SCT）；5）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。483.4.2 玻璃容器相容性问题玻璃可分为低中高硼硅酸（首选为中性I型硼硅玻璃，适用酸中碱性药液）、钠钙（处理后一般用于输液，普通型用于口服），重点考察碱性离子释放对药液pH的影响、有害金属元素的释放、不同温度（尤其冻干、终端灭菌时）不同酸碱条件（柠檬酸、酒石酸盐）下玻璃脱片（管制瓶瓶颈、瓶底处）。生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂，应选择121颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料（一般中性硼硅、经表面处理的钠钙玻璃均可满足）49THANKYOU50