%5E%2811%29C-β-CFT：多巴胺转运蛋白显像剂的合成及其在帕金森病诊断中的应用.pdf

帕金森病（PD）是一种以黑质多巴胺能神经元变性和纹状体多巴胺缺乏为特点的中枢神经系统退行性疾病，给老年患者及其家庭带来沉重的负担 1-3。尽管目前临床诊断PD主要依赖患者的临床症状和多巴类药物疗效观察，但这些方法缺乏客观指标，且在PD早期难以进行准确诊断 4。因此，寻找适用于PD早期诊断的生物学标志物是临床工作的关键。近年来，分子影像技术在PD早期诊断和病程评价方面的作用日益显现 5。研究发现与其他病理生理改变相比，PD早期基底节多巴胺转运蛋白（DAT）的变化更敏感和直接。因此，DAT正电子核素显像成为近年来PD早期诊断的重要方法 6-8。目前，PD诊断使用的DAT正电子显像剂主要为18F和11C标记的可卡因衍生物，如18F-FP-CIT、18F-CFT、11C-CFT等 9，尽管18F-FP-CIT、18F-CFT的核素性质更优越（适合的核素半衰期和能量），但其显像效果较差 10。11C-CFT具有与DAT高特异性结合、临床治疗药物干扰较少等优点，且具备标记方法成熟、合成产率高、合成简便等特点，使其成为临Synthesis of dopamine transporter imaging agent11C-CFT and its application in thediagnosis of Parkinsons diseaseWANG Hui1,LIU Ziyu1,2,BAI Xia2,BAO Baoliang2,HE Yulin21School of Pharmacy,Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China;2Department of Nuclear Medicine,the Affiliated Hospitalof Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China摘要：目的 探讨脑多巴胺转运蛋白显像剂11C-甲基-N-2-甲基酯-3-(4-F-苯基)托烷（11C-CFT）的PET/CT显像在早期帕金森病诊断中的临床应用价值。方法 将第一步反应生成的11C-CH3I在线转换成Triflate-11CH3后与前体2-甲基酯-3-(4-F-苯基)去甲基托烷进行室温反应，反应结束后加水转移反应液到C18柱上进行纯化，产品11C-CFT用乙醇从C18柱上洗脱后加水混匀得到终产品。5例轻度帕金森病患者静脉注射11C-CFT后约60 min后对其进行脑部PET/CT显像。结果11C-CFT的总合成时间约16 min，放化纯度98%，比活度2 GBq/mol，未校正合成产率为（25.05.0）%。轻度帕金森病患者脑PET/CT显示双侧前壳核、后壳核11C-CFT摄取明显减少，以患病侧壳核区域最为显著。结论 全自动化制备11C-CFT 的合成速度快、产率高、产品放化纯度和比活度能够满足临床需求。上述显像结果表明该显像剂可准确反映病情，有助于帕金森病的早期诊断。关键词：帕金森病；多巴胺转运蛋白；11C-CFT；正电子发射断层显像Abstract:Objective To investigate the clinical value of PET/CT imaging of cerebral dopamine transporter imaging agent11C-methyl-N-2-carbomethoxy-3-(4-flurophenyl)tropanel(11C-CFT)in the early diagnosis of Parkinsons disease.Methods The11C-CH3I generated by the first step of the reaction was converted into Triflate-11CH3online and the precursor 2-carbomethoxy-3-(4-flurophenyl)demethylatropanel was reacted at room temperature,and after the reaction was completed,the reactionsolution was transferred to the C18 column with water for purification,and the product11C-CFT was eluted from the C18column with ethanol and mixed with water to obtain the final product.Five patients with mild Parkinsons disease underwentbrain PET/CT imaging about 60 minutes after intravenous injection of11C-CFT.Results The total synthesis time of11C-CFTwas about 16 minutes,the clarification purity98%,the specific activity2 GBq/mol,and the uncorrected synthesis yield was(25.05.0)%.Brain PET/CT in patients with mild Parkinsons disease showed a significant decrease in bilateral uptake of11C-CFT in the anterior and posterior shell nuclei,most notably in the diseased side of the crustal nucleus.Conclusion Thesynthesis speed,high yield,and purity and specific activity of the fully automated preparation of11C-CFT can meet theclinical needs.The above imaging results show that the imaging agent can accurately reflect the condition and help in the earlydiagnosis of Parkinsons disease.Keywords:Parkinsons disease;dopamine transporter;11C-CFT;PET/CT1111C-C-CFT-CFT：多巴胺转运蛋白显像剂的合成及其在帕金森病诊断多巴胺转运蛋白显像剂的合成及其在帕金森病诊断中的中的应用应用王 慧1，刘子钰1，2，白 侠2，包宝亮2，何玉林21内蒙古医科大学药学院，内蒙古 呼和浩特 010050；2内蒙古医科大学附属医院核医学科，内蒙古 呼和浩特010050收稿日期：2022-09-22基金项目：国家自然科学基金（82060323）；内蒙古自治区高等学校“青年科技英才支持计划”项目（NJYT22003）；内蒙古自治区自然科学基金（2022MS08003）Supported by National Natural Science Foundation（82060323）.作者简介：王 慧，在读硕士研究生，E-mail:通信作者：何玉林，博士，副研究员，E-mail:hyl-分子影像学杂志,2023,46(4):605-608doi 10.12122/j.issn.1674-4500.2023.04.05 605床显像的首选9。尽管11C-CFT已经在PD诊断中取得了一定的成果，但仍存在一些问题：11C-CFT的合成方法和影像技术仍有待进一步优化；11C-CFT在PD早期诊断的敏感性和特异性尚需更多研究支持。本研究旨在探讨自动化合成11C-CFT在PD早期诊断中的临床应用价值，以期解决现有研究中的问题，为PD早期诊断提供更为可靠的生物学标志物。1 资料与方法1.1 主要实验材料与设备HM-20S回旋加速器（日本住友公司）；11C自动化多功能合成模块（PET-CM-3H-IT-I）（派特（北京）科技有限公司）；LC-20AT型高效液相色谱仪（色谱柱：Shim-Peck VP-ODS 2504.6 mm）（日本岛津公司）；Mini-Scan 型薄层扫描仪（美国 Bioscan）；Biograph mCTFlow 型PET/CT（德国西门子）；CRC-15R活度仪（美国Capintec）；nor-CFT、-CFT（标准品，99.99%）（江苏华益科技公司）；氢化锂铝四氢呋喃溶液（1 mol/L）（德国ABX）；丙酮、乙腈、57%氢碘酸（德国Sigma-Aldrich）；无水乙醇（国药集团化学试剂有限有公司）；Sep-PakC18柱（美国Waters）。1.2 患者一般资料选取2022年1月2022年6月在我院治疗的5例轻度PD患者和3例正常志愿者作为研究对象，其中男性5例，女性3例，年龄5279（60.608.54）岁。PD组患者的纳入标准：临床确诊的PD患者；经过神经内科的常规检查。正常志愿者组患者的纳入标准：同期在我院行健康体检者。排除标准：帕金森综合征和帕金森叠加综合征；其他神经系统疾病、精神疾病；严重心、肝、肾或内分泌系统疾病；服用镇静催眠药史。本研究所涉及的人体和动物显像实验均经内蒙古医科大学附属医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。1.3 实验方法1.3.111C-CFT的合成与质量控制 采用住友HM-20S回旋加速器，氧体积分数为1%的氮气靶经40 A 20MeV质子流轰击后通过14N(p,)11C核反应产出11C-CO2；通过手动模式传输11C-CO2到PET-CM-3H-IT-I合成器在液氮冷却井收集；移去冷却井，11C-CO2缓慢蒸发至预装有氢化铝锂/四氢呋喃溶液的反应瓶与其反应生成复合物；蒸干反应瓶内四氢呋喃，空气冷却后加入氢碘酸反应，同时蒸出反应生成的11C-CH3I；11C-CH3I和Triflate-Ag 反应生成11CH3-Triflate蒸气；11CH3-Triflate蒸气在氮气流载带下通入含有nor-CFT的丙酮溶液中常温反应1 min后反应管内加入5 mL注射用水中断反应的同时将11C-CFT载带至C18柱捕获；以10 mL生理盐水洗去杂质；然后用1 mL无水乙醇洗脱产品到中转瓶，再加入10 mL注射用水稀释，产品最后经无菌滤膜过滤后传输到产品瓶备用。质量控制按照专家共识 9 进行。1.3.2 显像方法 所有受试者静脉注射11C-CFT（给药量0.13 mCi/kg）后在安静避光环境中休息60 min，之后行脑部PET/CT图像采集。先采集CT定位图像，扫描参数为管电压120 kV，管电流350 mA，扫描层厚3.0mm，扫描时间20 s；PET图像以3D模式采集，CT数据可对PET图像进行衰减校正，所有数据经迭代法重建后得到脑部3个层面的CT、PET及PET/CT融合图像，总采集时间约20 min。1.4 图像分析在基底节区最清晰的3张脑CT横断面图像上绘制壳核前区、尾状核左右区、壳核后区和小脑感兴趣区(ROI)。根据基底节区各亚区3个水平的平均放射性计数计算ROI/CB比值，分别获得显像剂11C-CFT在左右尾状核、前壳核、后壳核的摄取值，比较正常对照组与早期PD患者基底节多巴胺转运体分布的差异。2 结果2.111C-CFT的合成与质量控制11C-CFT的总合成时间约16 min，未经衰减校正的放射化学产率为（25.05.0）%（n=10，活度从11C-CO2计算）；11C-CFT为含10%乙醇（体积分数）的无色澄明液体，pH值为6.5，放射化学纯度98%，比活度约2 GBq/mol，用时间衰变法测该显像剂的半衰期为20 min，放射性核素纯度为99%；注射液常规培养72 h未见细菌生长；内毒素检测结果显阴性，所测内毒素含量为0.320.03EU/mL，均符合药典要求。在无菌条件下于正常昆明小鼠尾静脉注射37 MBq（体积0.5 mL）11C-CFT后观察48 h，所有正常昆明小鼠活动正常，并无不良反应和死亡现象发生。2.2 图像判读对正常志愿者与PD患者进行11C-CFT的PET显像，PET显像结果显示PD患者双侧纹状体不对称性显像剂摄取减低，而正常对照者双侧纹状体未见显像剂摄取减低、影像清晰（图1）。3 讨论脑结构和功能的影像学检查在PD及相关运动障碍临床诊断中具有重要价值。PET设备的普及使得神经分子影像学检查方法已成为PD及相关运动障碍诊断和鉴别诊断的重要常规手段。尽管常规脑MRI和CT检查在PD的诊断中并无特异性，功能性MRI检查也不宜作为临床诊断PD的依据 11-12，但11C-CFT作为一种分子影像学杂志,2023,46(4):605-608http:/www.j- 606可卡因衍生物，具有很高的亲和力，可反映脑内黑质纹状体通路多巴胺能神经元的功能，被认为是目前PD诊断的特异性显像剂 13。本研究在合成和试剂准备方面进行了改进，提高了11C-CFT的合成产率。在5例轻度PD患者中应用11C-CFT进行了脑PET/CT显像，并证实了其在PD早期诊断中的临床应用价值。与既往研究相比 14-15，本研究的合成方法和试剂准备更加简便高效，有利于推广11C-CFT在PD诊断中的应用。然而，本研究样本量较小，且仅限于轻度PD患者。未来研究可扩大样本量，包括不同病程和病型的PD患者，以更全面地评估11C-CFT在PD诊断中的临床应用价值。此外，可以进一步探讨11C-CFT与其他神经影像学检查方法（如常规MRI、CT检查和功能性MRI检查）的联合应用，以提高PD的早期诊断和鉴别诊断准确性 16-17。综上所述，本研究在11C-CFT的合成方法和试剂准备方面取得了改进，提高了合成产率，为推广其在PD诊断中的应用奠定了基础。尽管本研究的样本量有限，但结果表明11C-CFT在轻度PD早期诊断中具有临床应用价值。未来研究可扩大样本量，包括不同病程和病型的患者，并进一步探讨11C-CFT与其他神经影像学检查方法的联合应用，以提高PD的早期诊断和鉴别诊断准确性。参考文献：1 宁 静,杨 晖,李 灿,等.11C-CFT PET/CT显像与帕金森病综合评定量表评分相关性分析 J .中华保健医学杂志,2020,22(1):49-52.2 Ruppert MC,Greuel A,Tahmasian M,et al.Network degenerationin Parkinsons disease:multimodal imaging of nigro-striato-corticaldysfunction J .Brain,2020,143(3):944-59.3 Tarakad A,Jankovic J.Diagnosis and management of parkinsonsdisease J .Semin Neurol,2017,37(2):118-26.4 Lin W,Zuo CT,Wu JJ,et al.Striatal asymmetry index and itscorrelation with the Hoehn&Yahr stage in Parkinsons disease J .Int J Neurosci,2022,132(2):165-70.5 Pagano G,Niccolini F,Politis M.Imaging in parkinson s disease J .Clin Med,2016,16(4):371-5.6 Mackie 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