吡格列酮再认识.ppt

十年风波受牵连，历尽磨难迎曙光-再谈吡格列酮用药地位1TZDs的 用 药 地 位2006年罗格列酮全球总销售额超30亿美元全新降糖理念：选择性激活过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR-)，增加胰岛素作用的敏感性，降糖效果明显，成为当时最时髦或最时尚的降糖药物。19992007年：TZDs初露锋芒 构筑辉煌初露锋芒1999年罗格列酮、吡格列酮先后经FDA批准在美国上市。高歌猛进2007年吡格列酮全球总销售额超30亿美元22007年风波乍起：TZDs药物的心血管风波32007年5月21日：文迪雅事件Steven E.Nissen在美国广播公司播出的电视节目中，在美国广播公司播出的电视节目中，Nissen博士预计，博士预计，文迪雅导致的死亡事件可能使文迪雅导致的死亡事件可能使“9.11”恐怖事件相形见绌。恐怖事件相形见绌。pNissen；N Engl J Medp27 843例例2型糖尿病患者的型糖尿病患者的42项双盲、随机分组、项双盲、随机分组、对照临床试验进行的系统性回顾分析对照临床试验进行的系统性回顾分析p发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相比，服用罗格列酮组比，服用罗格列酮组心肌梗死心肌梗死(MI)比值比为比值比为1.43(95%可信区可信区间为间为1.031.98,P=0.03)心血管性死亡比值比为心血管性死亡比值比为1.64(95可信区可信区间为间为0.982.74,P=0.06)“大言大言”惑众？惑众？4NissenSE,etal.NEnglJMed.2007,356:2457-2471.2007年7月30日：FDA专家咨询委员会投票203确认罗格列酮可能会增加心脏病患病几率221允许罗格列酮继续销售！FDA认为罗格列酮是否真的增加患者长期服药后的心脏病风险还有待于长期临床试验 提供更多的数据，但有必要提醒有心脏疾病的患者谨慎使用该药物。52009年RECORD研究罗格列酮不增加心血管总发病率或死亡率风险 Kaplan-Meier plots of time to the primary endpoint(心血管死亡、心血管住院心血管死亡、心血管住院)HomePD,PocockSJ,Beck-NielsenH,etal.Lancet.2009,373:2125-2135.Kaplan-Meier plots for components of the primary endpoint(心血管死亡、心梗、卒中心血管死亡、心梗、卒中)62010年6月同一作者的重复荟萃分析Steven E.NissenMI的风险增加程度比以前更小，且无的风险增加程度比以前更小，且无CV死亡率增加的风险死亡率增加的风险pNissen2010.6.28，Arch Intern Medp35 531 例例2型糖尿病患者的型糖尿病患者的56项随机分组、对照项随机分组、对照临床试验进行的系统性回顾分析临床试验进行的系统性回顾分析p发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相比，服用罗格列酮组比，服用罗格列酮组心肌梗死心肌梗死(MI)比值比为比值比为1.28(95%可信区可信区间为间为1.021.63,P=0.04)心血管性死亡比值比为心血管性死亡比值比为1.03(95%可信区可信区间为间为0.781.36,P=0.86)7NissenSE,etal.ArchInternMed.2010,170:1191-1201.欧洲药品管理局欧洲药品管理局(EMA)同日声明：同日声明：“欧洲药品管理局今天决定，建议暂停文迪雅的销售。”“这些药物（包括两种含有罗格列酮的药物）将在今后数月内退出欧洲市场”。“现在正在服用这些药物的患者应与医生讨论替代治疗方案。”2010年9月波澜再起：文迪雅事件进展 2010年年9月月23日美国日美国FDA宣布：宣布：将严格限制抗糖尿病药文迪雅(罗格列酮)的使用，仅用于那些其他药品不能控制病情的2型糖尿病患者。2010年年11月中国月中国SFDA声明：声明：要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理。8 FDA要求重审RECORD 研究完整分析发表于 2013 年 8 月美国心脏杂志 主要终点（第一次因心血管或不明原因、心梗或中风而出现死亡的时间）重新审查的风险比是0.95最初试验的风险比是0.93 无明显差别！92013年11月FDA为TZD正名：TZD并无心血管风险 FDA11FDA11月月2525日发布安全公告，称经过审查后认定，与二甲双胍和磺脲类药物相比，含日发布安全公告，称经过审查后认定，与二甲双胍和磺脲类药物相比，含罗格列酮药物（如罗格列酮药物（如GSKGSK的降糖药文迪雅、的降糖药文迪雅、AvandametAvandamet、AvandarylAvandaryl及相关仿制药），不及相关仿制药），不会增加心脏病发作风险，因此将取消对这类药物在处方和配药方面的限制会增加心脏病发作风险，因此将取消对这类药物在处方和配药方面的限制FDA于2013年 11月25日发布：解除降糖药文迪雅限制10PROactive研究：吡格列酮显著降低大血管事件风险Erdmann,etal.VascHealthandRiskMgt,2007,3(4):355-370.p=0.0085p=0.045p=0.034*减少2型糖尿病高危患者全因死亡、非致死性心梗和中风发生率15-24%-51%2016年：卒中后胰岛素抵抗干预试验（IRIS）研究IRIS的结果于2016年2月17日呈现在2016年国际卒中大会（ISC2016）上，并在线发表于NEJM杂志。双盲、安慰剂对照、随机临床试验；3876例 6个月内新发缺血性卒中或TIA，且伴有胰岛素抵抗的患者，参与者被随机分配至吡格列酮组（45mg/d）或安慰剂组。平均观察4.8年。主要终点为出现致命/非致命性卒中或心肌梗死。次要终点包括全因死亡率，新发糖尿病以及认知下降。17WNKernan,etal.NEnglJMed,2016,374(14):1321-1331.P=0.007P4040-79膀胱癌终点所有膀胱癌（包括原位癌）不包括原位癌KPNC 研究背景：全名KaiserPermanenteNorthCalifornia，由美国宾夕法尼亚大学和美国北加州凯泽永久医疗集团（KPNC）糖尿病研究部联合进行，评价使用吡格列酮与膀胱癌发生风险的相关性(2002-2012)NeumammAetal.Diabetologia2012;55:1953-62.LewisJDetal.DiabetesCare2011;34:916-22.KPNC十年内分析结果http:/ 在193 099例成人糖尿病患者中，随访期间，有34 181例患者在接受吡格列酮治疗，1261(0.65%)例患者诊断为膀胱癌。使用吡格列酮和不使用吡格列酮的糖尿病患者的膀胱癌发病率分别为89.8/万人年和75.910/万人年，除去潜在的混淆因素外，两者的危险比为1.06，无明显差别。2015年7月公布吡格列酮KPNC研究结果（10年分析）吡格列酮 vs.其他降糖药物，未明显增加膀胱癌风险LewisJD,etal.JAMA.2015,314(3):265-277.36之前一直认为TZDs尤其是吡格列酮与膀胱癌的发生有关，欣喜的是，越来越新证据减少了这种担忧EASD/ADA：2015年2型糖尿病管理指南372016年12月FDA放宽对吡格列酮的使用限制2016 2016 年年FDA 12月发文要求武田更新月发文要求武田更新吡格列酮类吡格列酮类药品标签，添加最新的研究结果药品标签，添加最新的研究结果从提示使用从提示使用/长期使用吡格列酮增加膀胱癌风险长期使用吡格列酮增加膀胱癌风险到简短说明可能增加膀胱癌风险到简短说明可能增加膀胱癌风险382017年AACE/ACE 2型糖尿病综合管理指南吡格列酮的膀胱癌风险已经在很大程度上被否定！39GarberAJ,etal.EndocrPract.2017Jan17.Nature：格列酮类药物帮助对抗血癌格列酮类药物帮助对抗血癌注：STAT5B、BCLx、BCL2、PIMI、CIS为慢性粒细胞白血病相关基因伊马替尼伊马替尼伊马替尼伊马替尼+吡格列酮吡格列酮吡格列酮吡格列酮伊马替尼伊马替尼40ProstS,etal.Nature,2015,525(7569):380-383.PNAS(美国科学院院报):吡格列酮治疗乳腺癌吡格列酮治疗乳腺癌注：使用mitoSOX指示剂测定线粒体活性氧的含量未联用吡格列酮组未联用吡格列酮组联用吡格列酮组联用吡格列酮组41Darash-YahanaM,etal.PNAS,2016,113(39):10890-10895.二甲双胍最新抗癌机制二甲双胍对抗癌症的作用依赖于单个遗传通路的两个元件：1）核孔复合物（NPC）2）ACAD10酶二甲双胍能抑制线粒体活性，从而减少细胞能量，限制分子（具体为RagA-RagCGTPase异质二聚体）通过核孔运输。这一过程抑制了一个重要细胞生长分子mTORC1，导致ACAD10激活，抑制生长，降低癌细胞生存能力。2016年12月15日，发表在Cell杂志上42LWu，Cell.2016,167(7):1705-1718.一个神药必须经历时间和临床的考验2016年FDA放宽对吡格列酮的使用限制；IRIS研究：吡格列酮具有心血管收益1999年吡格列酮经FDA批准在美国上市2013年FDA为TZD正名：TZD并无心血管风险2014年美国联邦法院判决艾可拓隐瞒致癌风险，罚60亿美元；武田糖尿病药物案件胜诉。2015年吡格列酮KPNC研究结果：未明显增加膀胱癌风险2009年RECORD研究：不增加心血管总发病率或死亡风险2006年吡格列酮全球总销售额达20亿美元2007年文迪雅事件心血管风波2011年法国CNAMTS吡格列酮研究：膀胱癌风险501950 1960 1970 1980 1990 2000 2010医生支持率医生支持率临床首次临床首次使用使用1957糖尿病预防计划糖尿病预防计划（DPP）2002格华止在美国批准上市格华止在美国批准上市1995乳酸酸中毒乳酸酸中毒美国停用美国停用苯乙双胍苯乙双胍1978美国美国“大学联合大学联合糖尿病研究计划糖尿病研究计划”（UGDP）关于苯乙双胍关于苯乙双胍的研究结果的研究结果 19682006EASD/ADA共识：共识：格华止贯穿治疗全程用药格华止贯穿治疗全程用药1998 2005IDF指南指南 2007ADA指南指南UKPDS：格华止治疗后格华止治疗后死亡率致残率死亡率致残率二甲双胍的历史51与二甲双胍是最优组合：长期获益2016年年2月英国医学期刊（月英国医学期刊（BMJ）：一项长达）：一项长达 10 年年（2007 年年 至至 2015）的开放型队列研究，研究人员将的开放型队列研究，研究人员将 469,688 名名T2DM 患者纳入研究：患者纳入研究：52Hippisley-CoxJ,etal.BMJ.2016Jul12;354.卡双平上市前期临床研究Text天津医科大学总医院天津医科大学总医院卫生部中日友好医院卫生部中日友好医院安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院第四军医大学附属西京医院第四军医大学附属西京医院Tex南京医科大学附属第一医院南京医科大学附属第一医院Text浙江大学附属第一医院浙江大学附属第一医院北京中医药大学东直门医院北京中医药大学东直门医院苏州大学附属第二医院苏州大学附属第二医院 临床研究负责单位临床研究负责单位临床试验参加单位临床试验参加单位：551对照组对照组:单药联合治疗单药联合治疗2试验组试验组:复方制剂复方制剂Text试验方法试验方法试验方法试验方法试验方法试验方法随机、双盲、双模式对照试验，随机、双盲、双模式对照试验，12周观察周观察N=101N=10156试验组疗效糖化血红蛋白4.05.06.07.08.09.0治疗前治疗前 治疗后治疗后N=101P0.0017.877.045703.06.09.012.015.0 空腹血糖空腹血糖 治疗前治疗后mmol/L餐后血糖餐后血糖N=101试验组疗效血糖P0.0018.967.9413.7711.74P0.00158010.020030.0 空腹胰岛素水平空腹胰岛素水平 餐后胰岛素水平餐后胰岛素水平38.6440.050.0（lU/ml）治疗前治疗后N=101试验组疗效胰岛素水平30.239.2712.96P0.001P0.0015901.02.03.04.05.0 TG CH LDL HDL 1.92.35.253.021.36.mmol/LP0.05主要不良发应主要不良发应胃肠道反应、水肿胃肠道反应、水肿63结论：结论：吡格列酮二甲双胍片具有良好的血糖控制作用吡格列酮二甲双胍片具有良好的血糖控制作用吡格列酮二甲双胍片具有良好的安全性吡格列酮二甲双胍片具有良好的安全性卡双平上市前期临床研究64统计学冤案漫长的平反个体化选择卡双平65感 谢 聆 听！66