《药理学》课件第31章--甲状腺激素及抗甲状腺激素药.ppt

第三十一章第三十一章第三十一章第三十一章甲状腺激素和抗甲状腺激素药甲状腺激素和抗甲状腺激素药甲状腺激素和抗甲状腺激素药甲状腺激素和抗甲状腺激素药概概 述述 甲状腺主要由甲状腺泡构成，是人体甲状腺主要由甲状腺泡构成，是人体内最大的内分泌腺内最大的内分泌腺 甲状腺分泌合成的激素甲状腺分泌合成的激素-甲状腺素（甲状腺素（T4T4）-三碘甲状腺原氨酸（三碘甲状腺原氨酸（T3T3）甲状腺疾病发病率高甲状腺疾病发病率高 -甲状腺大小和形状改变；-甲状腺分泌激素发生改变甲状腺分泌激素发生改变。甲状腺结节 单纯性甲状腺肿药药物物及及分分类类硫脲类硫脲类碘及碘化合物碘及碘化合物放射性碘放射性碘受体阻断药受体阻断药 甲状腺激素、促甲状腺激素甲状腺激素、促甲状腺激素 抗甲状腺药抗甲状腺药第一节第一节第一节第一节 甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素是维持机体正常代谢促进生长发 育所必须的激素包括甲状腺素（T4）和 三碘甲状腺原氨酸（T3）甲甲状状腺腺激激素素合合成成、贮贮存存、释释放放和和调调节节1.1.1.1.碘的摄取碘的摄取碘的摄取碘的摄取人每天从食物和水食物和水中大约摄取100200ug碘，约1/3进入甲状腺，甲状腺含碘总量800ug，占全身碘量90%。2.2.2.2.碘的活化与酪氨酸碘化碘的活化与酪氨酸碘化碘的活化与酪氨酸碘化碘的活化与酪氨酸碘化I-碘活化碘活化过氧化物酶过氧化物酶I I2 2，I I+酪氨酸酪氨酸碘化碘化TGMITDIT 活性碘主要与甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基结合，残基上的H可被I原子取代或碘化，即碘化过程如果抑制酪氨酸碘化，T3、T4合成受阻。所以临床上可治疗甲亢：硫脲类，碘及碘化物。一硫脲类硫脲类一硫脲类硫脲类3.3.3.3.耦联耦联耦联耦联MIT+DITT3过氧化物酶过氧化物酶DIT+DITT4过氧化物酶过氧化物酶T3形成主要在蛋白质的近羧基末端T4形成主要在蛋白质的近氨基末端生成的T3、T4仍在甲状腺球蛋白TG分子以胶质的形式储存腺泡腔内(细胞外)储量较大，可供机体利用50120天，所以使用抗甲状腺药物时，需要较长时间才能奏效。4.4.4.4.释放释放释放释放T3、T4(TG)蛋白水解酶蛋白水解酶T3、T4（血）（血）一大剂量碘剂大剂量碘剂正常人每日分泌T3/T4约为1/10；但在缺碘或甲 亢时T4为 7090g，T3为1530g36%T4脱碘生成T3甲亢时T4合成及外周组织中T4转化成T3均增加，T3增加更为显著，有时只有T3升高而T4正常。TG分子量大，不易进 入循环5.5.5.5.调节调节调节调节促甲状腺促甲状腺激素（激素（TSHTSH）促甲状腺激素释促甲状腺激素释放激素（放激素（TRHTRH）下丘脑下丘脑垂体前叶垂体前叶一一甲状腺甲状腺T3、T4自身调节：甲状腺本身具有适应碘的供应变化，调节自身对碘的摄取以及合成与释放T3、T4的能力（即随着碘的改变而改变）体体内内过过程程口服易吸收，生物利用度和血浆蛋白结合口服易吸收，生物利用度和血浆蛋白结合口服易吸收，生物利用度和血浆蛋白结合口服易吸收，生物利用度和血浆蛋白结合率均较高。率均较高。率均较高。率均较高。T T T T4 4 4 4易受肠内容物影响、严重粘液水肿须肠外易受肠内容物影响、严重粘液水肿须肠外易受肠内容物影响、严重粘液水肿须肠外易受肠内容物影响、严重粘液水肿须肠外给药，作用弱且慢、给药，作用弱且慢、给药，作用弱且慢、给药，作用弱且慢、t t t t1/2 1/2 1/2 1/2 8d8d8d8d。T T T T3 3 3 3游离量为游离量为游离量为游离量为T T T T4 4 4 4的的的的10101010倍，作用快、强、短，倍，作用快、强、短，倍，作用快、强、短，倍，作用快、强、短，t t t t1/2 1/2 1/2 1/2 2d2d2d2d肝、肾线粒体内脱碘后与葡萄糖醛酸或硫酸肝、肾线粒体内脱碘后与葡萄糖醛酸或硫酸肝、肾线粒体内脱碘后与葡萄糖醛酸或硫酸肝、肾线粒体内脱碘后与葡萄糖醛酸或硫酸结合随尿排出，可通过胎盘和乳汁。结合随尿排出，可通过胎盘和乳汁。结合随尿排出，可通过胎盘和乳汁。结合随尿排出，可通过胎盘和乳汁。1.1.1.1.维持正常生长发育维持正常生长发育维持正常生长发育维持正常生长发育生生理理、药药理理作作用用促进蛋白质合成及骨骼、促进蛋白质合成及骨骼、促进蛋白质合成及骨骼、促进蛋白质合成及骨骼、CNSCNSCNSCNS、胎肺生长胎肺生长胎肺生长胎肺生长发育。调节几种生长因子的合成和分泌发育。调节几种生长因子的合成和分泌发育。调节几种生长因子的合成和分泌发育。调节几种生长因子的合成和分泌不足 呼吸窘迫综合征呼吸窘迫综合征新生儿新生儿呆小病（克汀病）呆小病（克汀病）幼幼 儿儿粘液性水肿粘液性水肿成成 人人2.2.2.2.促进代谢和产热促进代谢和产热促进代谢和产热促进代谢和产热 物质氧化，物质氧化，物质氧化，物质氧化，耗氧，耗氧，耗氧，耗氧，基础代谢率，使基础代谢率，使基础代谢率，使基础代谢率，使产热产热产热产热 而又不能很好的利用而又不能很好的利用而又不能很好的利用而又不能很好的利用甲亢：三大物质分解甲亢：三大物质分解代谢代谢病人怕热多汗病人怕热多汗消瘦、易饥和乏力，消瘦、易饥和乏力，骨质疏松、贫血。骨质疏松、贫血。甲低：病人怕冷、皮肤干燥无汗甲低：病人怕冷、皮肤干燥无汗冠脉硬化发生率冠脉硬化发生率，钠水潴留，钠水潴留,细细胞间液胞间液并聚集大量的清蛋白和并聚集大量的清蛋白和粘蛋白形成粘液性水肿粘蛋白形成粘液性水肿3.3.3.3.维持中枢和交感神经的兴奋性维持中枢和交感神经的兴奋性维持中枢和交感神经的兴奋性维持中枢和交感神经的兴奋性4.4.维持心血管效应：提高心血管对儿茶酚胺的敏感性，维持心血管效应：提高心血管对儿茶酚胺的敏感性，维持心血管效应：提高心血管对儿茶酚胺的敏感性，维持心血管效应：提高心血管对儿茶酚胺的敏感性，有类似肾上腺素的作用。有类似肾上腺素的作用。有类似肾上腺素的作用。有类似肾上腺素的作用。急躁、震颤，神急躁、震颤，神经过敏经过敏,心排出量心排出量，BP说话行动迟缓记说话行动迟缓记忆力忆力心排出量心排出量，临临床床应应用用1 1甲状腺功能减退甲状腺功能减退粘液性水肿昏迷治疗粘液性水肿昏迷治疗立即静注立即静注T T3 3并加用足量氢并加用足量氢化可的松，苏醒后改为口化可的松，苏醒后改为口服，若无注射剂可给与服，若无注射剂可给与T T3 3片剂灌胃。片剂灌胃。呆小病 预防为主呆小病粘液性水肿：一般服用甲状腺素片，从小剂量开始，一般服用甲状腺素片，从小剂量开始，逐渐增加到足量。逐渐增加到足量。粘液性水肿2 2 2 2单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿伴结节单纯性甲状腺肿治疗单纯性甲状腺肿治疗单纯性甲状腺肿治疗单纯性甲状腺肿治疗缺碘者缺碘者缺碘者缺碘者补碘补碘补碘补碘 原因不明原因不明原因不明原因不明甲状腺素甲状腺素甲状腺素甲状腺素n 甲甲亢亢症症状状，重重者者见见腹腹泻泻、呕呕吐吐、发发热热、脉脉 搏搏快快且且不不规规则则，乃乃至至心心绞绞痛痛、心心力力衰衰竭竭、肌肉震颤或痉挛。肌肉震颤或痉挛。n 防防治治：小小剂剂量量开开始始至至足足量量，监监测测基基础础代代谢谢率率。过过量量应应立立即即停停药药，以以受受体体阻阻断断药药对对抗抗，停药一周后可再从小剂量开始用药。停药一周后可再从小剂量开始用药。不不良良反反应应主要用于治疗甲亢，分为硫脲类，碘化物，主要用于治疗甲亢，分为硫脲类，碘化物，放射性碘以及放射性碘以及-受体阻断药。受体阻断药。第二节第二节第二节第二节 抗甲状腺激素药抗甲状腺激素药抗甲状腺激素药抗甲状腺激素药硫硫脲脲类类甲硫氧嘧啶（甲硫氧嘧啶（甲硫氧嘧啶（甲硫氧嘧啶（MTUMTU）丙硫氧嘧啶（丙硫氧嘧啶（丙硫氧嘧啶（丙硫氧嘧啶（PTUPTU）硫氧嘧啶类硫氧嘧啶类咪唑类咪唑类甲巯咪唑（他巴唑）甲巯咪唑（他巴唑）甲巯咪唑（他巴唑）甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）卡比马唑（甲亢平）卡比马唑（甲亢平）卡比马唑（甲亢平）硫脲类硫脲类硫脲类硫脲类临床最常用的抗甲状腺素临床最常用的抗甲状腺素临床最常用的抗甲状腺素临床最常用的抗甲状腺素【药理作用与机制药理作用与机制药理作用与机制药理作用与机制】抑制甲状腺激素合成：影响酪氨酸碘化及 耦联，对已合成激素无效，改善症状需 23周、恢复基础代谢率需12月。抑制外周组织T4转化为活性更强的T3，故在重症甲亢、甲亢危象时可作为首选【临床应用临床应用临床应用临床应用】主要用于甲亢的治疗主要用于甲亢的治疗甲亢的内科治疗：轻症和不宜手术或放射性碘治疗者。甲状腺手术前准备：减少甲状腺术后合并症及甲状腺危象，但可使促甲状腺激素促甲状腺激素TSH分泌增多，使腺体增生，组织脆而充血。甲状腺危象的治疗：大剂量碘剂+大剂量丙硫氧嘧啶【不良反应不良反应不良反应不良反应】粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症：最严重的不良反应。应立即停药，定期检查血象。过敏反应：常见消化道反应：厌食，呕吐，腹痛甲状腺肿以及甲状腺功能减退孕妇慎用或不用，哺乳妇女禁用。二二、碘碘及及碘碘化化物物碘在自然界分布广泛，海水、海产品的含碘量高碘在自然界分布广泛，海水、海产品的含碘量高 医用：复方碘溶液，又称卢戈氏液（lugols solution)含碘5%，碘化钾或碘化钠10%。小剂量：小剂量碘可预防和治疗单纯性甲状小剂量碘可预防和治疗单纯性甲状腺肿腺肿。在食盐中按1：100001：100000的比例加入碘化钾或钠大剂量：大剂量碘抑制甲状腺激素的释放，还能拮抗TSH促进激素释放作用，但反复应用可失效。此外,大剂量碘抑制提纯的甲状腺过氧化物酶,影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸耦联,减少甲状腺激素的合成.【药理作用药理作用药理作用药理作用】久用久用:血中血中I I-抑制碘泵抑制碘泵细胞内细胞内II碘泵碘泵重新恢复功能重新恢复功能T T3 3T T4 4 合成合成诱发甲亢，诱发甲亢，所以所以碘化物不能单独用于甲亢的内科治疗碘化物不能单独用于甲亢的内科治疗。【临床应用临床应用临床应用临床应用】防治碘缺乏：防治碘缺乏：19961996年起实行全民补碘年起实行全民补碘甲亢术前准备：一般在术前甲亢术前准备：一般在术前2 2周加碘，可使周加碘，可使腺体缩小变韧、血管增生减轻、利于手术进腺体缩小变韧、血管增生减轻、利于手术进行及减少出血。行及减少出血。甲状腺危象：大剂量碘剂和硫脲类药物配甲状腺危象：大剂量碘剂和硫脲类药物配合使用，可迅速控制甲状腺危象症状，危象合使用，可迅速控制甲状腺危象症状，危象消除后停药，不超过消除后停药，不超过2 2周。周。【不良反应不良反应不良反应不良反应】一般反应：上呼吸道刺激等 过敏反应 诱发甲状腺功能紊乱，如甲亢、甲状腺功能减退和甲状腺肿。碘可通过胎盘乳汁排出，引起新生儿甲状腺肿。孕妇及乳母慎用小结小结小结小结 硫脲类药物和大剂量碘的比较硫脲类药物和大剂量碘的比较硫脲类药物和大剂量碘的比较硫脲类药物和大剂量碘的比较药药理理作作用用硫脲类药物硫脲类药物大剂量碘大剂量碘抑制甲状腺激素的合成抑制甲状腺激素的合成抑制外周组织的抑制外周组织的T4T4转化为转化为T3T3免疫抑制作用免疫抑制作用抑制甲状腺激素释放抑制甲状腺激素释放可使可使TSHTSH分泌增多，腺体增生，分泌增多，腺体增生，组织脆而充血组织脆而充血拮抗拮抗TSHTSH作用，使腺体变作用，使腺体变小，质地变硬小，质地变硬甲亢的内科治疗甲亢的内科治疗手术前准备（预防术后并发手术前准备（预防术后并发症及甲状腺危象）症及甲状腺危象）治疗甲状腺危象（丙硫氧嘧啶）治疗甲状腺危象（丙硫氧嘧啶）不单独用于甲亢内科治疗不单独用于甲亢内科治疗不单独用于甲亢内科治疗不单独用于甲亢内科治疗手术前准备（预防术中出血）手术前准备（预防术中出血）治疗甲状腺危象治疗甲状腺危象起效慢，对已合成甲状腺素无效起效慢，对已合成甲状腺素无效作用强而快，但易复发作用强而快，但易复发特特点点临临床床应应用用 131I，T1/2 8天 56天消除99%以上 射射线线（9999%，2mm2mm）几乎完全作用于甲状腺实质细胞而对周围组织损伤较小或无损伤 射线（射线（1%1%），可作甲状腺摄碘功能测定），可作甲状腺摄碘功能测定。用量过大致甲减用量过大致甲减儿童、孕及哺乳儿童、孕及哺乳儿童、孕及哺乳儿童、孕及哺乳妇、肾功能不佳妇、肾功能不佳妇、肾功能不佳妇、肾功能不佳者不宜用者不宜用者不宜用者不宜用1 1月见效。用于不适宜月见效。用于不适宜月见效。用于不适宜月见效。用于不适宜手术、术后复发及硫手术、术后复发及硫手术、术后复发及硫手术、术后复发及硫 脲类无效或过敏者。脲类无效或过敏者。脲类无效或过敏者。脲类无效或过敏者。三三、放放射射性性碘碘【药理作用】拮抗中枢受体，减轻焦虑，从而改善甲亢所致的症状 抑制外周组织T4T3【临床应用】辅助治疗甲亢及甲状腺危象，常与硫脲类合用作术前准备【不良反应】对心血管系统和气管平滑肌等的反应四四、受受体体阻阻断断药药硫脲类硫脲类丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂小小 结结大剂量碘大剂量碘大剂量碘大剂量碘