药物警戒与药品风险管理.ppt

药物警戒药物警戒 与药品风险管理与药品风险管理药物使用的安全性与风险防范药物使用的安全性与风险防范（第（第2版版）潘灝白潘灝白 2014.9l潘灝白潘灝白 主任药师主任药师l获获 2011中国医院药学奖中国医院药学奖 资深药师成就奖资深药师成就奖l 省部级科技进步二等奖省部级科技进步二等奖 4项项l曾任：曾任：SFDA药品评价中心专家组药品评价中心专家组 专家专家 国家中医药管理局医政司专家组国家中医药管理局医政司专家组 专家专家 中国药学会医院药学专业委员会首届、二屆委员中国药学会医院药学专业委员会首届、二屆委员 中国医院药学杂志中国医院药学杂志 编委编委 专家审稿员专家审稿员 河南省卫生厅河南省卫生厅AIDS专家救治组药学组专家救治组药学组 组长组长 医院管理年临床药学组医院管理年临床药学组 组长组长 河南药学会医院药学专业委员会河南药学会医院药学专业委员会 主委主委现任：现任：省医院药学专业委员会省医院药学专业委员会 名誉主委名誉主委 HFDA药品审评专家组药品审评专家组 专家专家 形势（形势（1）：）：l国内外的数据显示，国内外的数据显示，药物安全性药物安全性问题日益严重问题日益严重l 2013，我国发生了较大的伤医事件共，我国发生了较大的伤医事件共36起，造成起，造成6名医名医务人员死亡。根据国家卫生计生委的统计，去年医患纠纷务人员死亡。根据国家卫生计生委的统计，去年医患纠纷事件达到事件达到7万多起万多起（中国医师协会会长张雁灵）。l2001年年来，来，CFDA屡屡发布药品使用安全信息。药品屡屡发布药品使用安全信息。药品不良反应通报己达不良反应通报己达62期。期。据美国医学统计报告，据美国医学统计报告，美国每年有960万人因为服用化学药品而必须住院，每年有2.8万人因服用一种心脏病药而死于心脏病，每年有3300人因为吃了治关节炎的药物而死亡（而过去人们不清楚关节炎与死亡呈什么关系），每年有16.3万人因药物的副作用而导致大脑记忆力衰退，有3.8万人得了老年痴呆症。（2014-5-19，健康报：8）形势（形势（2）l中国科协中国科协2013年年曾对全国曾对全国27个省（区、市）城乡居民的安个省（区、市）城乡居民的安全用药情况进行过调查全用药情况进行过调查：l87%的受访者曾有自我药疗的经历，69%的人看不懂药品说明书，36%的人在自我药疗时出现过失误，其中26%的人表示因此耽误了治疗。农民群体不安全用药的问题更为农民群体不安全用药的问题更为突出，安全意识明显低于城市人群。突出，安全意识明显低于城市人群。34%的受访农民不知道药品有处方药和非处方药之分，70%的农民表示不能坚持按疗程服用药品，65%的农民用药容易受周围人影响。l中国药学会中国药学会的统计数字显示的统计数字显示：l在老年人老年人中，56.5%的人不按疗程服药，46.1%的人多药合用，45%的人未定期检查药品保质期，36.6%的人不了解药物不良反应，13.6%的人服药前不看说明书，13.5%的人不了解药物治疗作用。l16年来，我国每年收到年来，我国每年收到ADR报告报告 1998年：500例 2006：369例 2009：63万例 2011年：85万例 2012年：120万例 2013年：1317万例l而专家测算应有而专家测算应有250万例年。万例年。形势（形势（3）：）：形势分析（形势分析（1）形势分析（形势分析（2）形势分析（形势分析（3）l化学药严重不良反应病例报告中最常见的类别是化学药严重不良反应病例报告中最常见的类别是抗感染药抗感染药，占，占44.9l在所有抗感染药的严重病例报告中，病例报告数在所有抗感染药的严重病例报告中，病例报告数量超过量超过1000例次的分别是例次的分别是头孢菌素类、青霉素类、头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类喹诺酮类，这，这3类药品的病例报告数量占抗感染药类药品的病例报告数量占抗感染药总数的总数的61.0 头孢类头孢类（348）前3名：头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、头孢噻肟注射剂 青霉素类青霉素类（140）前3名：青霉素G、阿洛西林注射剂和阿莫西林口服制剂 喹诺酮类喹诺酮类（122）前3名：左氧、加替沙星和莫西沙星注射剂形势分析（形势分析（4）l静脉注射给药途径风险较高静脉注射给药途径风险较高 2011年药品不良反应（事件）报告的给药途径以静脉注射为主，占55.8%；其次为口服给药，占39.3。l警惕中老年患者用药安全警惕中老年患者用药安全 与总体病例报告的年龄分布相比，14岁以下的儿童患者的比例基本一致，45 64岁患者比例升高，65岁以上老人的比例明显升高，提示应加强针对中老年患者的用药监护。例如，痛风的治疗药物别嘌醇片，65岁以上老年患者占严重病例报告总人群的45.1%。”形势分析（形势分析（5）l中药注射剂依然是中药制剂的主要风险中药注射剂依然是中药制剂的主要风险l2013年全国共收到中药注射剂报告12.1万例次严重报告占比为5.6%；二者较2012年分别增长17.0%和22.3%。严重不良反应事件报告数排名前5位的品种为清开灵注射剂、参麦注射剂、丹参注射剂、双黃连注射剂和香丹注射剂。l报告显示：报告显示：合并用药合并用药是中药注射剂安全风险加是中药注射剂安全风险加大的重要诱因。大的重要诱因。医疗机构要充分重视！医疗机构要充分重视！形势分析形势分析（6）我国我国近两年药品不良反应死亡近两年药品不良反应死亡1100例例（2009年500例，2010年600例），严重不良反应的，严重不良反应的4060由抗菌药物造成。由抗菌药物造成。不少三甲医院每年因不少三甲医院每年因药品安全事故药品安全事故，赔偿金额达，赔偿金额达上百万元。不但给病家造成无法挽回的损失，也上百万元。不但给病家造成无法挽回的损失，也给医院和医疗人员以重大打击。给医院和医疗人员以重大打击。上述事实证明，药源性疾病己经对人类健康构成上述事实证明，药源性疾病己经对人类健康构成威胁，成为一个全球性公共卫生问题！威胁，成为一个全球性公共卫生问题！案例：案例：l64岁的老周因咽喉疼痛，去了南京一家大医院呼吸门诊看岁的老周因咽喉疼痛，去了南京一家大医院呼吸门诊看病，医生诊断是上呼吸道感染，开了两种药物让他输液。病，医生诊断是上呼吸道感染，开了两种药物让他输液。可没料到，输液到一半，他变得神志不清，后经抢救，虽可没料到，输液到一半，他变得神志不清，后经抢救，虽然命保住了，却成了植物人。近日，法院判定医院需承担然命保住了，却成了植物人。近日，法院判定医院需承担99%的责任，赔偿老周各项损失共计的责任，赔偿老周各项损失共计200多万元。多万元。（2014年3月19日现代快报）l法院之所以如此判决，是因为省医学会的鉴定意见认为，法院之所以如此判决，是因为省医学会的鉴定意见认为，医生在对老周的诊疗过程中，违反了抗生素使用规定。医生在对老周的诊疗过程中，违反了抗生素使用规定。l医生为老周使用的抗生素叫医生为老周使用的抗生素叫加替沙星加替沙星，这种药可导致过敏性休克等严，这种药可导致过敏性休克等严重不良反应，曾被国家食品药品监督管理总局通报提醒。医生的过错重不良反应，曾被国家食品药品监督管理总局通报提醒。医生的过错不在于使用了加替沙星，而在于不在于使用了加替沙星，而在于超范围使用超范围使用了抗生素。在医院，医生了抗生素。在医院，医生没有把握好没有把握好适应证适应证就使用抗生素，或者不合理、不必要地就使用抗生素，或者不合理、不必要地联合用药联合用药是是常见的问题。常见的问题。几个药品危害的基本概念几个药品危害的基本概念l药品不良反应（药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）：）：上上市药品在市药品在常规用法、用量常规用法、用量情况出现的，与用药目的无关情况出现的，与用药目的无关并给病人带来痛苦或危害的反应。主要有：副作用、毒并给病人带来痛苦或危害的反应。主要有：副作用、毒性反应、后遗效应、变态反应、继发反应、停药反应、性反应、后遗效应、变态反应、继发反应、停药反应、特异质反应、依赖性等。特异质反应、依赖性等。即药品即药品“天生天生”的。与产品质的。与产品质量、医生行为无关。量、医生行为无关。l药品不良反应事件（药品不良反应事件（Adverse drug Events，ADE）：）：药物治疗过程中出现的不良临床事件。系药物治疗过程中出现的不良临床事件。系指指“后天后天”人人为造成，如质量不合格的伪劣、变质，使用不当或错误为造成，如质量不合格的伪劣、变质，使用不当或错误等。等。l药物警戒（药物警戒（pharmacovigilance）：）：监视、守卫，时刻监视、守卫，时刻准备应付可能来自药物的危害。准备应付可能来自药物的危害。2002年，年，WHO将药物将药物警戒概括为：警戒概括为：有关不良作用或任何其他可能与药物相关有关不良作用或任何其他可能与药物相关问题的发现、评估、理解与防范的科学与活动。问题的发现、评估、理解与防范的科学与活动。ADR与医疗责任与医疗责任 首先确定首先确定因果因果关系关系 说明书说明书己有的医生应掌握己有的医生应掌握ADR，必要时应告之病，必要时应告之病人人 说明书未记载的，但有说明书未记载的，但有文献文献报道，应引起注意报道，应引起注意 政府公告政府公告的的ADR，有肯定的因果关系，系不可预，有肯定的因果关系，系不可预测测 禁忌症禁忌症不可逾越不可逾越“注意事项注意事项”下应权衡利弊，必要时应告知病人下应权衡利弊，必要时应告知病人 是否有是否有医疗差错医疗差错？药品是什么？药品是什么？药品：药品：l药品对于药品对于现代人现代人而言，而言，就象空气和水一样，必不可少。就象空气和水一样，必不可少。l 中国古代医书记载：中国古代医书记载：“药未有药未有不偏不偏者也，以偏救偏，者也，以偏救偏，故名曰药故名曰药”。故。故“无药不偏、无药不毒无药不偏、无药不毒”。l周礼天宫冢宰周礼天宫冢宰曰：曰：“医师掌医之政令，聚毒医师掌医之政令，聚毒药以供医事。药以供医事。”l药物剂量药物剂量“不及则功效难求，太过则性味反失不及则功效难求，太过则性味反失”l药物药物双刃剑双刃剑（Double-edged sword）l药物是药物是“安危相易，祸福相生安危相易，祸福相生”的物质。药品、毒品、的物质。药品、毒品、麻醉品、兴奋剂麻醉品、兴奋剂l药品对机体的作用具有药品对机体的作用具有两重性两重性，一方面一方面用药后可以改用药后可以改善机体生理生化或病理过程，有利于患者的康复和疾善机体生理生化或病理过程，有利于患者的康复和疾病的防治，这是病的防治，这是治疗作用治疗作用（Therapeutic action）；）；另一方面另一方面，用药也可能引起机体的生理生化紊乱或功，用药也可能引起机体的生理生化紊乱或功能改变而有害于机体，给病人带来痛苦和危害，甚至能改变而有害于机体，给病人带来痛苦和危害，甚至遗害社会，后者统称为药品的遗害社会，后者统称为药品的不良事件不良事件（ADE）。）。l药品药品具有具有质量的质量的严格性严格性、使用的使用的被动性被动性、与生俱来的与生俱来的毒副作用毒副作用。药品是什么？药品是什么？药品产生不良事件的现状药品产生不良事件的现状 20世纪世纪90年代开始，年代开始，全球化、用户至上、自由贸易、跨国全球化、用户至上、自由贸易、跨国界交流以及互联网的应用等一系列变化，界交流以及互联网的应用等一系列变化，导致药品获取便导致药品获取便捷，引出了一系列新的与药物相关的安全隐患：捷，引出了一系列新的与药物相关的安全隐患：药品非药品非法销售与通过互联网的药物滥用；法销售与通过互联网的药物滥用；病人自我用药增加；病人自我用药增加；不合理和很可能不安全的药物捐赠；不合理和很可能不安全的药物捐赠；伪药与低标准伪药与低标准药品的大量制造与销售；药品的大量制造与销售；超过传统文化界限的传统药的超过传统文化界限的传统药的大量应用；大量应用；传统药、草药与其他药品合用的情况越来越传统药、草药与其他药品合用的情况越来越多，导致药物不良相互作用增加。多，导致药物不良相互作用增加。WHO统计，统计，各国住院患者药品不良反应的发生率为各国住院患者药品不良反应的发生率为1020，其中，其中5的患者因为严重的药品不良反应而死亡。的患者因为严重的药品不良反应而死亡。并且指出并且指出“全球有全球有17的人不是死于自然衰老或疾病，而的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药。此外，在患者中约是死于不合理用药。此外，在患者中约13的人死于不合的人死于不合理用药。理用药。”我国我国ADR、ADE发生的主因发生的主因l体制与机制体制与机制问题：以药养医；过度治疗、商业介问题：以药养医；过度治疗、商业介入入l缺乏治疗缺乏治疗的临床路径、专家共识、指南、规范的临床路径、专家共识、指南、规范l不能遵守不能遵守说明书说明书适应症、剂量、用法、相互作用、适应症、剂量、用法、相互作用、禁忌症、注意事项等规定禁忌症、注意事项等规定l超说明书超说明书使用药品的现象普遍存在使用药品的现象普遍存在（如上海阿伐斯汀事件等）l法制规念法制规念差！只专注疗效，不重视安全！差！只专注疗效，不重视安全！l迷信迷信新药、贵药新药、贵药！盲目轻信盲目轻信广告、所谓广告、所谓“专家专家”的的建议。建议。l健康健康观念观念滞后、医疗滞后、医疗观念观念转变缓慢！转变缓慢！l错误地认为医学是科学，科学是绝对正确的。实错误地认为医学是科学，科学是绝对正确的。实际上际上医学带有明显的局限性，是在不断纠错中前医学带有明显的局限性，是在不断纠错中前行。行。l在长期的药物治疗中没有发现大的问题，逐渐在长期的药物治疗中没有发现大的问题，逐渐放放松警惕松警惕，一旦发生严重不良反应又措手不及。，一旦发生严重不良反应又措手不及。l调查统计证明，一个调查统计证明，一个专科医师熟悉的本专科药物专科医师熟悉的本专科药物大致在大致在50个上下个上下，对专业以外的药物往往缺乏全，对专业以外的药物往往缺乏全面的、系统的了解。面的、系统的了解。l误诊，误诊，造成方向性错误！据此开出的药物必然造成方向性错误！据此开出的药物必然“牛头不对马嘴牛头不对马嘴”。小结：小结：正确地认识医学的局限性正确地认识医学的局限性l美国哲学家美国哲学家罗蒂罗蒂说：说：“关于什么是真的共识，不关于什么是真的共识，不过是一种社会和历史的状态，而并非是科学和客过是一种社会和历史的状态，而并非是科学和客观的准确性。观的准确性。”l昆虫记昆虫记作者作者法布尔法布尔：“不管我们的照明灯烛不管我们的照明灯烛把光线投射多远，照明圈外依然死死围挡着黑暗。把光线投射多远，照明圈外依然死死围挡着黑暗。我们的四周都是未知事物的黑洞我们的四周都是未知事物的黑洞我们都是求我们都是求索之人，求知欲牵着我们的神魂，就让我们从索之人，求知欲牵着我们的神魂，就让我们从一个点到另一个点移动我们的提灯吧。随着一小一个点到另一个点移动我们的提灯吧。随着一小片一小片的面目被认识清楚，人们最终也许能将片一小片的面目被认识清楚，人们最终也许能将整个画面的某个局部拼制出来。整个画面的某个局部拼制出来。”药物史药物史告诉我们，告诉我们，人类对药品安全性的认识永远是滞人类对药品安全性的认识永远是滞后的。后的。即使是质量合格的药品，尽管做了许多实验和即使是质量合格的药品，尽管做了许多实验和临床研究，但仍不知道何时、何地、何人因某一药品临床研究，但仍不知道何时、何地、何人因某一药品会发生严重、甚至死亡的不良反应，会发生严重、甚至死亡的不良反应，“冰山一角冰山一角”。只只有在实践中，大量人群的使用过程中逐渐显露出不良有在实践中，大量人群的使用过程中逐渐显露出不良反应的反应的“芦山真面目芦山真面目”。人们对人们对ADR的关注己经有的关注己经有50多年的历史。近几年，人多年的历史。近几年，人们逐渐意识到，们逐渐意识到，药物引发的问题药物引发的问题不仅不仅限于不良反应。限于不良反应。还有还有药物质量问题、用药（剂量）错误、药效不足、药物质量问题、用药（剂量）错误、药效不足、缺乏知识导致适应证错误、急性或慢性药物中毒、滥缺乏知识导致适应证错误、急性或慢性药物中毒、滥用药物、药物与其它化合物或食物之间的不良相互作用药物、药物与其它化合物或食物之间的不良相互作用等均可能引发不良后果。用等均可能引发不良后果。药品的风险管理药品的风险管理 仅仅给药环节用药可能犯错的类型与涵义给药环节用药可能犯错的类型与涵义国外不良反应事件的最大恶果国外不良反应事件的最大恶果 海豹儿（反应停）事件（海豹儿（反应停）事件（1961年年）雕像的德语雕像的德语铭文铭文这样写道这样写道纪念那些在沙纪念那些在沙利度胺灾难性事件中的幸存者和受害人。利度胺灾难性事件中的幸存者和受害人。2012年年8月月3 1日，在德国的施托尔贝格日，在德国的施托尔贝格(Stolberg)举行了一座名为举行了一座名为“生病的孩子生病的孩子”的雕像落成仪式的雕像落成仪式苯甲醇苯甲醇臀肌挛缩臀肌挛缩l2004年湖北恩施州鹤年湖北恩施州鹤峰县某乡峰县某乡495人（人（2-29岁）岁）l表现：跛行、八字腿、表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘蛙行腿、难翘“二郎二郎腿腿”、下蹲受限、皮、下蹲受限、皮肤凹陷肤凹陷l手术费每人手术费每人3000元元/人，人，一个乡一个乡148.5万元万元我国药品不良反应的危害性我国药品不良反应的危害性近年来我国发生的药品不良事件近年来我国发生的药品不良事件 9090年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180180余万余万人。人。其中药物致耳聋者占其中药物致耳聋者占60%60%，约，约100100万人，并每年以万人，并每年以2 24 4万递增。万递增。原因主要是原因主要是抗生素致聋抗生素致聋，氨基糖甙类，氨基糖甙类(包括庆大霉素，卡那包括庆大霉素，卡那霉素等霉素等)占占80%80%。“千手观音千手观音”2121位演员中位演员中1818人因药人因药致聋致聋药物性耳聋药物性耳聋我国近期发生的药品不良事件我国近期发生的药品不良事件l含麻醉药和精神药品含麻醉药和精神药品的处方药可以在网上、的处方药可以在网上、零售药店任意购买，零售药店任意购买，长期服用。长期服用。如：含可待因的止咳如：含可待因的止咳糖浆；咪达唑仑、三糖浆；咪达唑仑、三唑仑等镇静、催眠药。唑仑等镇静、催眠药。l幼儿园变成了幼儿园变成了“药儿药儿院院”。集体服用集体服用“病毒病毒唑唑”、驱虫药等。、驱虫药等。l假药在网上肆意贩卖假药在网上肆意贩卖（如台前县的治疗支（如台前县的治疗支气管炎的假药）气管炎的假药）l“进口药进口药”成背包客的成背包客的新业务！新业务！lWHO于于2006年提出了年提出了药物警戒药物警戒（pharmacovigilance）的概念，认为）的概念，认为药物警戒药物警戒是维是维护用药安全的有力武器。良好的护用药安全的有力武器。良好的药物警戒药物警戒在最短的时在最短的时间内找出可能危害病人的因素，使用药风险最小化，间内找出可能危害病人的因素，使用药风险最小化，使得以后的药物应用更加合理、循证，风险更小。使得以后的药物应用更加合理、循证，风险更小。l药物警戒药物警戒是对是对药物的整个生命周期药物的整个生命周期，包括研发、生产、，包括研发、生产、质量、流通以及上市前、后和临床应用全过程的风险质量、流通以及上市前、后和临床应用全过程的风险管理，对所有潜在的药品不良反应苗头进行监控和消管理，对所有潜在的药品不良反应苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施。加强除，不能消除的应采取相应的警告措施。加强药物警药物警戒戒势在必行。势在必行。药物警戒药物警戒对对药品质量评估药品质量评估包括，药品质量是否达标，包括，药品质量是否达标，是否不同时间生产的每一批的药品质量都一致等。对是否不同时间生产的每一批的药品质量都一致等。对我国来说，还包括药品质量标准的提高、药用辅料标我国来说，还包括药品质量标准的提高、药用辅料标准的建立，药品包装材料的提升等。准的建立，药品包装材料的提升等。药品的风险管理药品的风险管理 药物警戒药物警戒对对药物销售和使用的监测和评估药物销售和使用的监测和评估包括：药物流通领域全过包括：药物流通领域全过程的监测；药物是否处方给了合适的人使用；剂量是否合理；是程的监测；药物是否处方给了合适的人使用；剂量是否合理；是否在合理的情况下使用（给药途径）等，药品标识是否正确清晰否在合理的情况下使用（给药途径）等，药品标识是否正确清晰等。等。药物警戒药物警戒要求加强要求加强用药后的监督和监测：医师和临床药师用药后的监督和监测：医师和临床药师的职责是的职责是观察患者用药后的反应，并与药物生产厂家和药品监管机构（如观察患者用药后的反应，并与药物生产厂家和药品监管机构（如CFDA）联系，及时报告药物的有效性和安全性。无论任何不良事）联系，及时报告药物的有效性和安全性。无论任何不良事件都应及时报告，再由专门研究人员负责找出不良事件的发生原件都应及时报告，再由专门研究人员负责找出不良事件的发生原因。容易引起不良反应的药物，医师更要密切监测患者反应。因。容易引起不良反应的药物，医师更要密切监测患者反应。美国把美国把注射药品定为高风险药品注射药品定为高风险药品，因为它们引起的不良反应往往，因为它们引起的不良反应往往比较严重。比较严重。对临床对临床、期试验中曾经出现过不良反应的期试验中曾经出现过不良反应的药物，在临床应用中更应注意监测，如有毒性的抗癌药物等。药物，在临床应用中更应注意监测，如有毒性的抗癌药物等。联合使用联合使用两种以上药物时，注意药物之间的相互作用。两种以上药物时，注意药物之间的相互作用。老人、老人、儿童或妊娠、哺乳妇女，肝肾功能不良者、免疫功能异常者，均儿童或妊娠、哺乳妇女，肝肾功能不良者、免疫功能异常者，均应严格剂量并密切观察。应严格剂量并密切观察。药品的风险管理药品的风险管理l了解可用于药物警戒的信息，见下图：了解可用于药物警戒的信息，见下图：药品的风险管理药品的风险管理 我国应对严重药品不良反应的五项措施：我国应对严重药品不良反应的五项措施：要求或责令企业修改药品说明书；要求或责令企业修改药品说明书；暂停销售使用；暂停销售使用；改进生产工艺；改进生产工艺；非处方药转为处方药管理；非处方药转为处方药管理；责令撤市。责令撤市。药品的风险管理药品的风险管理 国家药品不良反应监测中心于国家药品不良反应监测中心于2008年年7月出台月出台药品药品重点监测管理规范（试行）重点监测管理规范（试行），强调药品生产企业强调药品生产企业是药品重点监测中的主体和实施单位。是药品重点监测中的主体和实施单位。规范规范规规定，当一种药品出现定，当一种药品出现以下以下6种情况之一时种情况之一时，国家药品，国家药品不良反应监测中心将对其启动重点监测。这不良反应监测中心将对其启动重点监测。这6种情况种情况是：是：现新的、严重的不良反应信号；现新的、严重的不良反应信号；己知不良反应的发生数量、频率、人群等突然改变；己知不良反应的发生数量、频率、人群等突然改变；出现突发、群体不良事件；出现突发、群体不良事件；国外因药品安全性原因发布警告或采取行政措施；国外因药品安全性原因发布警告或采取行政措施；药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报中的品种；中的品种；国家药品不良反应监测中心认为需要开展重点监测国家药品不良反应监测中心认为需要开展重点监测的其他情况。的其他情况。药品的风险管理药品的风险管理l规范规范规定，在确定重点监测品种后，国家规定，在确定重点监测品种后，国家药品不良反应监测中心将药品不良反应监测中心将向企业发出药品重点向企业发出药品重点监测启动通知书监测启动通知书。药品生产企业接到启动通知。药品生产企业接到启动通知书后，应立即制订科学、有效、可行的重点监书后，应立即制订科学、有效、可行的重点监测方案，并应在方案承诺的时限内完成重点监测方案，并应在方案承诺的时限内完成重点监测。为确保上市药品的安全有效，测。为确保上市药品的安全有效，药品生产企药品生产企业应主动跟踪药品上市后的安全性信息，业应主动跟踪药品上市后的安全性信息，按照按照药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法的要求的要求开展监测工作开展监测工作。（健康报，（健康报，2008，716：1版版）药品的风险管理药品的风险管理 国外药品风险管理简介国外药品风险管理简介l2004年年9月美国默克公司决定自愿召回其用于治疗关节炎和急性疼月美国默克公司决定自愿召回其用于治疗关节炎和急性疼痛的药物痛的药物罗非昔布罗非昔布（Vioxx，万络），临床试验显示，在服用该药，万络），临床试验显示，在服用该药18个月后，患者心脏病发作和卒中的风险比服用萘普生的患者明个月后，患者心脏病发作和卒中的风险比服用萘普生的患者明显增加。而在此之前，全球约有显增加。而在此之前，全球约有8000万患者服用此药。见下图万患者服用此药。见下图 药品的风险管理药品的风险管理u万络事件万络事件6个月后，个月后，2005年年3月月FDA发布了关于药品风险发布了关于药品风险管理管理3个最终指南，它们分别为：个最终指南，它们分别为：上市前风险评估；上市前风险评估；风险最小化执行方案的制定与应用；风险最小化执行方案的制定与应用；药物警戒规范与药药物警戒规范与药物流行病学评估。物流行病学评估。u药品风险药品风险包括药物己知和未知的不良反应，不良用药以及包括药物己知和未知的不良反应，不良用药以及药品变质。而风险管理被定义为一个反复对被监管药品进药品变质。而风险管理被定义为一个反复对被监管药品进行评估以行评估以达到风险效益比最佳的过程达到风险效益比最佳的过程。u美国美国FDA风险管理过程含四个步骤风险管理过程含四个步骤：1.评价评价药品的风险效益比；药品的风险效益比；2.发现和实施一定的发现和实施一定的措施措施以以保证保证药品的疗效，并药品的疗效，并降低降低药品的药品的风险；风险；3.评价执行评价执行手段手段的有效性并重新评价药品的风险效益比；的有效性并重新评价药品的风险效益比；4.对风险管理的对风险管理的手段进行调整手段进行调整以进一步改善风险效益比。以进一步改善风险效益比。药品的风险管理药品的风险管理加强上市后的评价和监督管理。例：加强上市后的评价和监督管理。例：l最近，最近，因为被指控隐瞒旗下糖尿病药物因为被指控隐瞒旗下糖尿病药物盐酸吡格列酮盐酸吡格列酮（噻（噻唑烷二酮类）唑烷二酮类）相关致癌风险，美国联邦法院陪审团日前对相关致癌风险，美国联邦法院陪审团日前对武田制药处以武田制药处以60亿美元的惩罚性赔偿。而此案的共同被告亿美元的惩罚性赔偿。而此案的共同被告武田制药的合作推广方美国礼来制药则被判罚武田制药的合作推广方美国礼来制药则被判罚30亿美亿美元惩罚性损害赔偿。元惩罚性损害赔偿。（我国SFDA在2011年ADR通报42期中告之：吡格列酮发生膀胱癌的风险）l美国美国FDA对对罗格列酮罗格列酮的处理。的处理。作为REMS（风险评估和缓解策略）的一部分，申办者将确保向有可能处方罗格列酮药物的医疗保健专业人员提供基于当前关于罗格列酮心血管风险知识的培训。生产商也将向医疗保健提供者和专业协会发送信函，以就这些新信息对处方人员进行教育。药品的风险管理药品的风险管理 下面重点介绍风险最小化执行方案的内容：下面重点介绍风险最小化执行方案的内容：l风险最小化执行方案风险最小化执行方案（Risk Minimization Action Plan，RiskMAP）定义：定义：RiskMAP是是在保证药品疗效的前提下，以降低药品己知风险在保证药品疗效的前提下，以降低药品己知风险为目标，运用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。为目标，运用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。一个风一个风险最小化执行方案应运用一种或多种手段进行干预以达到一个或险最小化执行方案应运用一种或多种手段进行干预以达到一个或多个与安全相关的健康指标或特定目标。多个与安全相关的健康指标或特定目标。在表述时，对目标应以绝对的语气进行陈述。如在表述时，对目标应以绝对的语气进行陈述。如“患者在服用患者在服用X药的同时不应给予药的同时不应给予Y药的处方药的处方”和和“妊娠期间不应服用妊娠期间不应服用Z药药”。nRiskMAP的主要内容：的主要内容：1.一规范风险最小化执行方案的术语和概念框架，建立专门的系统一规范风险最小化执行方案的术语和概念框架，建立专门的系统和执行规范来确保产品的效益大于风险；和执行规范来确保产品的效益大于风险；2.在确定是否应开始、修订、终止风险最小化干预的时候，加强患在确定是否应开始、修订、终止风险最小化干预的时候，加强患者、医疗服务专业人士和公众的参与；者、医疗服务专业人士和公众的参与；3.评价评价RiskMAP的实施情况，以确保用于该方案的可行性。的实施情况，以确保用于该方案的可行性。药品的风险管理药品的风险管理l RiskMAP的主要措施：的主要措施：l 目标教育及外展计划目标教育及外展计划（Targeted Education and Outreach）通过）通过对关键人群（医务人员和患者）进行关于对关键人群（医务人员和患者）进行关于药品风险的特殊教育药品风险的特殊教育来增加这来增加这些人群对药品风险的了解，以达到减少或预防产品的危害。些人群对药品风险的了解，以达到减少或预防产品的危害。1.给医疗人员的信件；给医疗人员的信件；2.针对医务人员开展的培训项目和继续教育；针对医务人员开展的培训项目和继续教育；3.公告和警告，改变药品标签如用药指南和说明书，利用针对顾客的广告公告和警告，改变药品标签如用药指南和说明书，利用针对顾客的广告等促销技巧来促进患者合理用药和对药品风险的了解；等促销技巧来促进患者合理用药和对药品风险的了解；4.建立患者疾病与用药管理系统，对病人购药采取控制。建立患者疾病与用药管理系统，对病人购药采取控制。l 备忘系统备忘系统（Reminder System）含指导医务人员和患者在处方、分）含指导医务人员和患者在处方、分发、接受和使用药品方面发、接受和使用药品方面能够起到促进、提醒、双重核对等作用，从而能够起到促进、提醒、双重核对等作用，从而促进药品合理使用，降低风险的各种环节。促进药品合理使用，降低风险的各种环节。如：如：1.患者教育中需要患者签署书面文件，来确保患者阅读了药品说明书，并患者教育中需要患者签署书面文件，来确保患者阅读了药品说明书，并会按说明书用药；会按说明书用药；2.在医务人员培训中利用考试或书面文件来记录医生对药品正确使用的理在医务人员培训中利用考试或书面文件来记录医生对药品正确使用的理解和掌握；解和掌握；3.利用特殊的数据搜集系统来登记医生、药店和患者；利用特殊的数据搜集系统来登记医生、药店和患者；4.对药品的处方数目或单一处方剂量进行控制；对药品的处方数目或单一处方剂量进行控制；5.使用特殊的包装来促进产品的安全使用；使用特殊的包装来促进产品的安全使用；6.利用特殊的系统成记录来确保安全防范措施得以实施。利用特殊的系统成记录来确保安全防范措施得以实施。l 与使用情况动态链接的系统与使用情况动态链接的系统（Performance LinKed Access Systems）该法常常将药品的获得与试验检查结）该法常常将药品的获得与试验检查结果或其他资料相链接。这类措施耗费精力，可能会干扰对果或其他资料相链接。这类措施耗费精力，可能会干扰对患者的医疗服务。只有在某些医疗产品对特殊人群成特殊患者的医疗服务。只有在某些医疗产品对特殊人群成特殊疾病有显著或独特的好处，但这些产品有严重的副作用可疾病有显著或独特的好处，但这些产品有严重的副作用可导致非逆转性的残疾或死亡，并且常规的风险最小化手段导致非逆转性的残疾或死亡，并且常规的风险最小化手段己知或可能不足减少产品的风险时，才考虑使用这些手段。己知或可能不足减少产品的风险时，才考虑使用这些手段。采取这类措施的例子包括：采取这类措施的例子包括：1.生产商的强制备忘系统；生产商的强制备忘系统；2.只有资格认证的药店和医务人员才有处方的权利；只有资格认证的药店和医务人员才有处方的权利；3.只有资格认证的药店和医务人员才能参与医疗产品的分发；只有资格认证的药店和医务人员才能参与医疗产品的分发；4.该类医疗产品只能用于有书面材料（比如试验检查结果）证明其该类医疗产品只能用于有书面材料（比如试验检查结果）证明其符合安全使用条件的患者。符合安全使用条件的患者。药品的风险管理药品的风险管理欧盟在欧盟在2005年年5月出版了关于药品风险管理的两个核心文件。欧盟风险月出版了关于药品风险管理的两个核心文件。欧盟风险管理策略的目标为管理策略的目标为最大化医药产品的效益最大化医药产品的效益和和最小化医药产品风险最小化医药产品风险，从而更，从而更好保护欧盟的公共卫生安全。其管理方法着重解决四方面的问题：好保护欧盟的公共卫生安全。其管理方法着重解决四方面的问题：风险风险检测；检测；风险评价；风险评价；风险最小化；风险最小化；风险交流。风险交流。避免常见错误（不合理）处方出现避免常见错误（不合理）处方出现重视高危药品的管理重视高危药品的管理案例案例 滥用抗菌药物致严重滥用抗菌药物致严重ADEl 20081028，患者（，患者（A）因感冒在北京某社区医院就诊，处方：）因感冒在北京某社区医院就诊，处方：双黄连口服液、感康和退热贴。次日，双黄连口服液、感康和退热贴。次日，A因感冒无缓解，到某三甲医因感冒无缓解，到某三甲医院（院（B）开了）开了3天天ivgtt：甲磺酸帕珠沙星甲磺酸帕珠沙星NaCl注射液注射液，06gqd，曾做青霉素皮试，阳性。曾做青霉素皮试，阳性。A第第1次输液后出现明显眼部不适。次输液后出现明显眼部不适。30日日2次次输液前向医生反映眼部疼痛、怕光、无法睁开。医生未做任何检查即输液前向医生反映眼部疼痛、怕光、无法睁开。医生未做任何检查即告知是发烧的正常反应，继续输液。当晚告知是发烧的正常反应，继续输液。当晚A昏迷，皮肤表面出现红点、昏迷，皮肤表面出现红点、红斑、水泡。红斑、水泡。31日清晨返日清晨返B院又被诊断为麻疹。因院又被诊断为麻疹。因B院无发烧门诊同院无发烧门诊同日转日转C院。院。C院诊断为麻疹，继续给药，当晚院诊断为麻疹，继续给药，当晚A再次高烧，次日凌晨转再次高烧，次日凌晨转D院，被确诊为院，被确诊为Stevens-Johnson综合征。综合征。A先是表现为多形性红斑，先是表现为多形性红斑，累及皮肤和口、鼻、眼、呼吸道等多处器官黏膜，然后是重复感染、累及皮肤和口、鼻、眼、呼吸道等多处器官黏膜，然后是重复感染、眼睛视力严重受损，并发展到一侧视力丧失。眼睛视力严重受损，并发展到一侧视力丧失。A因双侧眼视力出现急因双侧眼视力出现急剧下降，遂转至剧下降，遂转至E院，经院，经3个月治疗，最终経司法鉴定，她右眼盲目已个月治疗，最终経司法鉴定，她右眼盲目已达达4级，左眼为低视力级，左眼为低视力1级，级，综合认定构成八级伤残综合认定构成八级伤残。评述评述1：l1，2004年卫生部年卫生部指导原则指导原则规定，诊断为细菌性感染者，方有指规定，诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物。医生应根据患者症状、体征及血、尿常规检查结果，征应用抗菌药物。医生应根据患者症状、体征及血、尿常规检查结果，初步诊断为细菌感染及经病原检查确诊为细菌感染者方可有指征应用初步诊断为细菌感染及经病原检查确诊为细菌感染者方可有指征应用抗菌药物。抗菌药物。l2，帕珠沙星说明书适应证是，该药适用于敏感细菌引起的感染，即，帕珠沙星说明书适应证是，该药适用于敏感细菌引起的感染，即慢性呼吸道继发感染等脏器的细菌感染，而医方以慢性呼吸道继发感染等脏器的细菌感染，而医方以“发热原因待查发热原因待查”，给予帕珠沙星之适应证范围，属不规范、不合理的无指征用药。，给予帕珠沙星之适应证范围，属不规范、不合理的无指征用药。l3，说明书记载，说明书记载“对帕珠沙星及喹诺酮类药物有过敏史的患者禁用对帕珠沙星及喹诺酮类药物有过敏史的患者禁用”。A患者青霉素皮试阳牲，说明患者为过敏性体质，基于医疗人员应尽患者青霉素皮试阳牲，