心功能受损患者CIT的治疗对策2015课件.ppt

内容提要内容提要肿瘤放化疗相关心肌损伤1潜在心肌损伤伴CIT的处理23重组人促血小板生成素（rhTPO）优势医学医学疗效与效与风险并存并存多学科综合治疗是现代肿瘤治疗的趋势化疗、靶向药物及放疗等提高了疗效但治疗相关的心脏毒性常常难以避免心脏毒性的发生与多种因素相关Klempner MS et al.NEJM 2010 363(2):766恶性性肿瘤患者在化瘤患者在化疗期期间心心电图的改的改变中国心脏起搏与心电生理杂志,2010,24(5):429-431.含蒽含蒽环类化化疗方案更容易出方案更容易出现心肌心肌损伤中国心脏起搏与心电生理杂志,2010,24(5):429-431.蒽环类药物心脏毒性分类蒽环类药物心脏毒性分类蒽环类药物心脏毒性防治指南(201 3年版)慢性蒽环类药物心脏毒性急性迟发性在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等Drugs 2005;65:1005-1024.蒽蒽环类药物心物心脏毒性的特征毒性的特征 蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现Circulation 1997;96:2641-2648.J Am Soc Echocardiogr 2007;20:1351-1358.蒽蒽环类化化疗药使超使超过50%患者患者发生心生心脏毒性毒性蒽环类药物心脏毒性防治指南（草案）（2012版）Lipshultz SE,et al.N Engl J Med.1991;324(12):808-815.Smith et al.BMC Cancer 2010,10:337.Perez EA,et al.J Clin Oncol.2004 Sep 15;22(18):3700-4.Lipshultz SE,et al.N Engl J Med.2004 Jul 8;351(2):145-53.内容内容肿瘤放化疗相关心肌损伤潜在心肌损伤伴CIT的处理重组人促血小板生成素（重组人促血小板生成素（rhTPO）优势）优势在提高治疗效果的同时，达到毒性最小化在提高治疗效果的同时，达到毒性最小化疗效毒性(DFS,OS)(QoL,non-Hem&Hematologic toxicity)获益损害=提高治疗疗效降低相关毒性评估治疗指数肿瘤治瘤治疗原原则输注血小板血小板生长因子重组人白细胞介素11重组人促血小板生成素 CIT目前常用处理手段l严重CIT的最快最有效的治疗之一，减少微小出血发病率，降低大出血死亡率l增加血源性疾病感染风险：艾滋、丙肝l反复输注易致同种免疫无效输注及输注后免疫反应lCIT预防性输注阈值：2001年ASCO：PLT10 x109/L2000年卫生部内科输血指南：PLT50 x109/L2007年美国ASH血小板输注指南：PLT10109/LSchiffer CA,et al.J Clin Oncol.2001;19:1519-38中华人民共和国卫生部.中国临床医生.2001,29(3):29-30王芳.内科急危重症杂志.2008.14(2):109-112 输注血小板血小板多次输注对输注效果的影响血小板多次输注对输注效果的影响Qingdao Med J,2007,Vol 39 No.5输注次数输注无效发生率%输注次数越多输注次数越多,发生输注无效的可能性就越大发生输注无效的可能性就越大.治疗潜在心肌损伤/心肌损伤CIT的选择CIT rhTPO？不要为了解决一个不良反应而引起另一个更严重不良反应不要为了解决一个不良反应而引起另一个更严重不良反应IL-11？重组人白细胞介素重组人白细胞介素1111（IL-11 IL-11）有效升高血小板，减轻CIT，减少输血副作用较大，老年及心肾功能差的应慎用心动过速血管扩张心悸晕厥心房扑动/颤动NEUMEGA说明书白介素白介素1111说明书警示心脏副作用说明书警示心脏副作用FDA提示心脏病史的患者慎用rhIL-11IL-11与心律不齐和肺水肿等心血管事件相关，已有心脏停搏的报道，房颤患者使用应谨慎，只有考虑患者的潜在风险和预期获益后才可使用ONSONS指南重点提示指南重点提示心脏病史的患者慎用心脏病史的患者慎用rhIL-11rhIL-11ONS：Oncology Nursing Society，美国肿瘤护理学会Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice(3rd Edition)对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房颤或冠状动脉疾病史的患者使用rhIL-11应慎重；具有上述症状风险的患者，如老年或使用大剂量蒽环类药物预处理的患者应小心监测。肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识 （20142014版）版）rhIL-11用药注意事项：老年患者，尤其有心脏病史者慎用。rhIL-11会增加中老年患者心房颤动的发生率，且呈年龄依赖性，40岁以上的患者有可能发生心房扑动，65岁以上患者心房颤动发生率有所提高。在给于蒽环类药物后的前几年里，有超过50%的患者发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，而且随着治疗时间的延长，损伤愈明显。因此，对于蒽环类药物引起的骨髓抑制，应慎用rhIL-11内容内容肿瘤放化疗相关心肌损伤潜在心肌损伤伴CIT的处理重组人促血小板生成素（重组人促血小板生成素（rhTPO）优势）优势rhTPOrhTPO rhTPO 是哺乳动物表达的正确、完整修饰的重组人血小板生成素，与天然TPO极为相似rhTPO 是TPO-R（c-mpl）的配体。c-mpl表达于巨核细胞、血小板和原始干细胞表面rhTPO 刺激C-MPL后5-14天，正常骨髓中血小板数量增加在衰竭的骨髓中，这一过程需要2-3周23Company Logo 重组人血小板生成素治疗实体瘤患者化疗重组人血小板生成素治疗实体瘤患者化疗后血小板减少的多中心临床试验后血小板减少的多中心临床试验赵永强赵永强 白春梅等白春梅等中国医学科学院中国医学科学院 中国协和医科大学中国协和医科大学 北京协和医院血液科北京协和医院血液科中国医学科学院学报中国医学科学院学报，20042004年年8 8月第月第2626卷第卷第4 4期，期，P437-441P437-441242024/11/5 周二周二Company Logo 血小板计数血小板计数109/LP=0.000（64.445.4）109/L（52.430.9）109/LrhTPO明显降低化疗后血小板下降程度252024/11/5 周二周二Company Logo 血小板计数血小板计数109/LP=0.000（263.9142.5）109/L（148.967.7）109/LrhTPO明显提高化疗后血小板恢复的最高值显提高化疗后血小板恢复的最高值262024/11/5 周二周二Company Logo 时间（天）时间（天）P=0.0002.53.9天天3.75.7天天rhTPO明显缩短化疗后出血的危险天数显缩短化疗后出血的危险天数血小板血小板50109/L 的持续天数的持续天数272024/11/5 周二周二Company LogoPLT恢复至恢复至 100 x109/L的天数的天数PLT恢复至恢复至 75x109/L的天数的天数 P=0.000P=0.00010.38.715.910.514.08.921.19.5rhTPO明显缩短化疗后血小板恢复天数 时间（天）时间（天）282024/11/5 周二周二Company LogorhTPOrhTPO有效减少血小板输注有效减少血小板输注治疗周期治疗周期用药周期用药周期对照周期对照周期P P值值血小板输注人次血小板输注人次2828人次人次5151人次人次P P0.050.05292024/11/5 周二周二Company Logo研究结论：研究结论：加速血小板恢复，降低出血风险加速血小板恢复，保证后续化疗按时足量进行 减少血小板输注，避免血小板输注潜在风险302024/11/5 周二周二Company LogoTPOTPO与受体结合调控血小板的生成与受体结合调控血小板的生成Kuter,D.J.Blood 2007;109:4607-4606TPOTPO的作用图解的作用图解322024/11/5 周二周二Company Logo巨核细胞凋亡是巨核细胞凋亡是CITCIT发生的关键发生的关键原因原因 细胞毒性药物对骨髓造血干祖细胞、巨核系祖细胞、幼稚巨核细胞、产血小板巨核细胞产生抑制作用过程过程 引起巨核系祖细胞、幼稚巨核细胞、产血小板巨核细胞成熟分化受阻、畸变甚至过度凋亡结果结果 由于巨核细胞的畸变、过度凋亡并减少，导致体内血小板减少Zeuner A.Cancer Res.2007,67(10):4767-4773Mizuho Osada et al.Experimental Hematology 27(1999):131138TPO可以减少凋亡率提高存活率Experimental Hematology 27(1999)131138随着时间推移，不使用TPO，巨核细胞存活率显著下降，凋亡率显著上升。使用TPO，巨核细胞的存活率显著上升，凋亡率变化不大李自健，杨俊兰，焦顺昌等。李自健，杨俊兰，焦顺昌等。TPOTPO对对M07eM07e细胞的作用探究细胞的作用探究J.J.军医进修学院学报军医进修学院学报 20102010；3232（5 5）TPO能提高巨核细胞对化疗药物的耐受性TPO促进巨核细胞进入生长周期STEM CELLS 1996;14:330-336此研究使用的是此研究使用的是M07e巨核细胞巨核细胞TPO使二倍体细胞明显向G1期细胞转移增多，证明TPO抵抗巨核细胞凋亡同时，还促进巨核细胞进入细胞生长周期。2024/11/5 周二周二37TPOTPO对巨核细胞的作用对巨核细胞的作用有效提高血小板数量有效提高血小板数量有效提高血小板数量有效提高血小板数量TPO有效保护巨核细胞有效保护巨核细胞抵抗巨核抵抗巨核细胞凋亡细胞凋亡减低化疗药减低化疗药物对巨核细物对巨核细胞的损伤胞的损伤使巨核使巨核细胞存活率细胞存活率上升上升使巨核使巨核细胞凋亡率细胞凋亡率下降下降肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识 （20142014版）版）rhTPO用药注意事项用药注意事项:使用过程中应定期检查血常规，血小板达到所需使用过程中应定期检查血常规，血小板达到所需指标时，应及时停药指标时，应及时停药用药前、用药中及用药后的随访中，应监测包括用药前、用药中及用药后的随访中，应监测包括血小板和外周血涂片在内的血常规。血小板和外周血涂片在内的血常规。TPOTPO对大鼠大鼠CK-MBCK-MB及及cTNIcTNI的影响（的影响（n n8 8，），）组别CK-MB(ng/ml)cTNI（ng/ml）CONTROL11.571.706.422.08ADM19.583.49*12.501.62*ADMTPO（L）14.651.91*9.661.31*ADMTPO（H）14.211.70*10.071.20*与对照组比较，*P0.05,*P0.01；与ADM组比较，P0.01,动物实验：动物实验：32只大鼠随机分成4组，分别为对照组、阿霉素（ADM）组、ADM+特比澳低剂量组(10ug/kg)、ADM+特比澳高剂量组(30ug/kg)。对照组给予生理盐水，其余各组给予ADM 20 mg/kg腹腔内注射，干预组则加用不同剂量的特比澳（10g/kg或30g/kg，隔天1次，共3次）。治疗5天，评价对心肌细胞的影响。rhTPO降低阿霉素的急性心脏毒性陈芾珩,刘元生,苏永忠等.血小板生成素对大鼠多柔比星使用后心肌的保护作用J.肿瘤研究与临床,2009,21(2):76-79动物实验：动物实验：30 只 Wistar 大鼠随机分成 3 组，每组10 只，所有药物均采用腹腔内注射，DOX 组接受 DOX1mg/kg，每周 5 次x3周；DOX+TPO 组在上述用药的基础上给予TPO 5ug/kg，每天 1 次x21 d;对照组采用 NS 10 mL/kg，8周后处死，评价对心肌细胞的影响。陈芾珩,李回军,苏永忠等.血小板生成素对大鼠多柔比星亚急性/慢性心脏损伤的影响J.中国当代医药,2012,19(23):5-7rhTPO降低阿霉素的亚急性/慢性心脏毒性rhTPO可减少阿霉素所致心肌细胞凋亡小鼠动物模型，随机分为4组，对照组腹腔注射生理盐水，多柔比星组仅注射多柔比星（20 mg/kg），多柔比星+特比澳组在注射多柔比星（20 mg/kg）的基础上加3次特比澳（12.5g/kg），特比澳组仅注射特比澳（12.5g/kg）3次。Li K,et alCirculation.2006 May 9;113(18):2211-20.*#*P0.001，与对照组比较#P=0.019，与多柔比星组比较动物实验：动物实验：香港中文大学香港中文大学20112011年所做的动物模型研究，年所做的动物模型研究，结果显示结果显示TPOTPO能够减轻多柔比星所致的心脏能够减轻多柔比星所致的心脏损伤，改善心功能损伤，改善心功能动物实验：动物实验：提出这种保护机制可能与增加AKT和ERK磷酸化来激活下游信号传导有关动物实验：动物实验：rhTPOrhTPO显著降低重度血小板减少发生率显著降低重度血小板减少发生率 缩短血小板减少持续时间缩短血小板减少持续时间62例非小细胞肺癌患者化疗后血小板减少至度以下（75109/L），分别使用特比澳（15 000 U/d 皮下注射，n=28）或IL-11（3 mg/d 皮下注射，n=34）治疗，至血小板绝对值升高50109/L或血小板值100109/L。P=0.006P=0.02P=0.012P=0.003喻杰,戴晓芳,刘莉等.rhTPO和IL-11治疗NSCLC化疗后血小板减少症的临床观察J.中华肿瘤防治杂志,2009,16(5):374-376临床研究：临床研究：rhTPOrhTPO治疗治疗CITCIT未见心脏毒性未见心脏毒性62例非小细胞肺癌患者化疗后血小板减少至度以下（75109/L），分别使用特比澳（15 000 U/d 皮下注射，n=28）或IL-11（3 mg/d 皮下注射，n=34）治疗，至血小板绝对值升高50109/L或血小板值100109/L。喻杰,等.中华肿瘤防治杂志,2009,16(5):374-376.其他研究有其他研究有类似似结果果研究者发表时间心脏不良反应发生百分比文献出处rhTPOIL-11刘飞,等.20100%(0/20）5%（1/20）中国血液流变学杂志.2010;1:117-119戴晓芳20080%(0/35）18.9%(7/37)中华肿瘤杂志.2008;30(8):623-625王志军20 100%(0/45)7.1%(3/42)现代肿瘤医学,2010,18(5):998-1000鲁惠敏20110%(0/35)5.9%(2/34)中国临床药理学杂志,2011,27(2):86-88 小小 结心肌损伤在肿瘤化疗患者中较常见化疗中需要密切监测治疗中的心脏毒性TPO全程调控血小板生成，作用显著基础及临床研究显示rhTPO没有心脏毒性心脏潜在风险患者处理CIT需用rhTPO