染色体与染色体病.ppt

染色体与染色体病染色体与染色体病(Chromosome&Chromosomal Disease)第一第一节 正常核型正常核型大大量量实验研研究究证明明，染染色色体体是是种种的的标志志。各各种种生生物物的的染染色色体体数数目目和和形形态是是恒恒定定的的。即即同同种种生生物物的的染染色色体体数数目目和和形形态都都相相同同，不不同同种种生生物物则不不同同。因因此此，对人人类染染色色体体的的识别，是是依依据据正正常常人人类染染色色体体的的固固有有形形态特特征征和和数数目目进行行对照照分分析析，这是是确确定定和和发现染染色色体体异异常常和和染染色色体体畸畸变综合合征征的的基基本手段和本手段和诊断基断基础人人类染色体染色体一、人体染色体的形态 染色单体次级缢痕短臂（p）长臂（q）随体常染色质区端粒(异染色质区)随体柄(次级缢痕)着丝粒(初级缢痕)中期染色体结构初初级缢痕（主痕（主缢痕）痕）：着着丝粒所在部位两染色粒所在部位两染色单体体缩窄。窄。次次级缢痕痕（副副缢痕）：痕）：有有的的染染色色体体在在长、短短臂臂上上还存存在在缩窄窄区区或或浅浅染区，称染区，称为副副缢痕。痕。随体：随体：大部分近端着大部分近端着丝粒染色体短臂末端有一球形粒染色体短臂末端有一球形小体，借柄部与染色体主体称小体，借柄部与染色体主体称为随体。随体。NOR：近端着近端着丝粒染色体随体和短臂相粒染色体随体和短臂相连的柄部含有的柄部含有rDNA，可，可转录形成形成rRNA,与核仁形成有关，也称与核仁形成有关，也称核仁核仁组织者区。者区。端粒（端粒（telomere）：）：染色体端部特化部位，由端粒染色体端部特化部位，由端粒DNA和端粒蛋白构和端粒蛋白构成。成。功能功能:1.维持染色体持染色体结构构稳定；定；2.保持各条染色体彼此不相粘接；保持各条染色体彼此不相粘接；3.有助于同源染色体配有助于同源染色体配对和染色和染色单体互体互换。染色体的四种类型：二、核型分析二、核型分析核型（核型（karyotype）：一一个个体体细胞胞（somaticcell）中中的的全全部部染染色色体体称称为核核型型。确确切切的的说核核型型是是指指是是一一个个体体细胞胞内内的的全全部部染染色色体体按按其其大大小小和和形形态特特征征排排列列所所构构成的成的图像。像。对这种种图像像进行分析称行分析称为核型分析。核型分析。核型描述：核型描述：按按国国际标准准，正正常常核核型型的的描描述述包包括括两两部部分分：第第一一部部分分为染染色色体体总数数，第第二二部部分分为性性染染色色体体组成成，两者之两者之间用用“，”隔开隔开:正常男性的核型：正常男性的核型：46，XY正常女性的核型：正常女性的核型：46，XX异异常常核核型型的的描描述述除除包包括括以以上上两两部部分分外外，还包包括括畸畸变情况，也是用情况，也是用“，”与前面部分隔开。与前面部分隔开。（一）非（一）非显带核型核型丹佛丹佛(Denver)体制。体制。规定每一条染色体可通定每一条染色体可通过相相对长度、臂率和着度、臂率和着丝粒指数等三个参数予以粒指数等三个参数予以识别；常染色体按；常染色体按长度度递减的次序以减的次序以122号号编号，性染色体号，性染色体则称称为X和和Y。另外人。另外人类的的46条染色体条染色体应根据根据长度度递减减顺序和序和着着丝粒位置划分粒位置划分为7个易区分的个易区分的组，即以字母，即以字母AG表示表示7组染色体，并决定将副染色体，并决定将副缢痕和随体作痕和随体作为识别染色体的染色体的辅助指助指标。人类染色体核型特点（Denver）分组 序号 大小 着丝粒位置 随体 次缢痕 鉴别A 13 最大 1.3M，2SM 无 1q 可以 B 45 最大 SM 无 难C 612 中等 SM 无 9q 难 X 介于7-8之间 D 1315 中等 ST 有 难 E 1618 中等 16M 无 16q 可以 17、18SMF 1920 次小 M 无 难 G 2122 最小 ST 有 可以 Y 无 Yq大小（二）（二）显带核型核型1968年，年，Caspersson建立染色体建立染色体显带技技术。显带技技术（bandingtechnique）：）：用用各各种种特特殊殊的的染染色色方方法法使使染染色色体体沿沿长轴显现出出明明暗暗或或深深浅浅交交替替带纹带（band）。）。带型（型（bandingpattern）：）：将人将人类24种染色体所种染色体所显示各自特殊全部示各自特殊全部带纹，称，称为带型。型。显带染色体界标、区、带命名示意图显带染色体界标、区、带命名示意图 pq3 2 11 2 3 46 4321 51p31人类染色体的显带核型常常见带型的型的类型、特点及型、特点及临床床应用用1.Q带（Qbanding）：）：Q显 带 用用 芥芥 子子 喹 吖 因因（QM）或或盐酸酸喹吖因因（QH）等等荧光光染染料料对染染色色体体标本本进行行染染色色，然然后后在在荧光光显微微镜下下进行行观察察。但但Q带保保存存时间短短，而而且且需需要要在在荧光光显微微镜下下进行行观察察，因因而而，限限制制了了Q显带技技术的的应用。用。2.G显带（Gbanding）：）：染染色色体体标本本用用热、碱碱、蛋蛋白白酶等等预处理理后后，再再用用Giemsa染染色色，可可以以显示示出出与与Q带相相似似的的带纹。在在光光学学显微微镜下下，可可见Q带亮亮带相相应的的部部位位，被被Giemsa染染成成深深带，而而Q带暗暗带相相应的的部部位位被被Giemsa染染成成浅浅带。这种种显带技技术称称为G显带。G显带克克服服了了Q显带的的缺缺点点，G带标本本可可长期期保保存存，而而且且可可在在光光学学显微微镜下下观察察，因因而而得得到到了了广广泛泛的的应用，是目前用，是目前进行染色体分析的常行染色体分析的常规带型。型。正常男性染色体46,XY正常女性染色体46，XXG显带核型分析3.R显带（Rbanding）：所所显示示的的带纹与与G带的的深深、浅浅带带纹正正好好相相反反，故故称称为R带。G带浅浅带如如果果发生生异异常常，不不易易发现和和识别，而而R显带技技术可可以以将将G带浅浅带显示示出出易易于于识别的的深深带，所所以以R显带对分分析析染染色色体体G带浅浅带部部位位的的结构改构改变有重要作用。有重要作用。人类1号染色体Q、G、R三种显带对比图专门显示示着着丝粒粒的的显带技技术。C显带也也可可使使第第1、9、16号号和和Y染染色色体体长臂臂的的异异染染色色质区区染染色色。因因而而，C带可可用用来来分分析析染染色色体体这些部位的改些部位的改变。4.C显带（C banding）：C显带核型5.T显带（Tbanding）：）：专门显示示染染色色体体端端粒粒的的显带技技术，用用来来分分析析染色体端粒。染色体端粒。6.N显带（Nbanding）：）：专门显示核仁示核仁组织区的区的显带技技术。7.高分辨高分辨显带（high-resolutionbanding）分分裂裂中中期期一一套套单倍倍染染色色体体一一般般显示示320条条带。70年年代代后后期期，采采用用细胞胞同同步步化化方方法法和和改改进的的显带技技术，获得得细胞胞分分裂裂前前中中期期、晚晚前前期期或或早早前前期期的的分分裂裂相相，可可以以得得到到带纹更更多多的的染染色色体体，能能显示示550-850条条带，甚甚至至2000条条带以以上上。高高分分辨辨显带技技术，对染染色色体体的的分分析析达达到到了了亚带（subband）的的水水平平。使使我我们能能够确确认那些更那些更为微小的染色体微小的染色体结构改构改变了。了。染色体分辨染色体分辨显带细分的表示法分的表示法 人人类染色体国染色体国际命名符号及命名符号及术语 符号术语意 义符号术语意 义AG染色体组的名称mal男性A第一次减数分裂后期mar标记染色体A第二次减数分裂后期mat来自母亲ace无着丝粒片段min微小点从到mn众数附加说明的标志mos嵌合体断裂p染色体短臂cen着丝粒pat来自父亲chi异源嵌合体ph费城染色体断裂psu假断裂与重接pvz粉碎cs染色体丢失Ct染色单体+多余cx复杂()其内为结构畸变染色体del缺失i等臂染色体dir正位ins插入dis远侧端inv倒位 续表dmin双微体q染色体长臂dup重复qr四构体e交换?识别无把握end内复制r环状染色体=总数rcp相互易位f断片rea重排fem女性rec重组染色体fis裂开（在着丝粒处）rob罗伯逊易位fra脆性部位s随体g裂隙sce姐妹染色单体交换h副缢痕;在重排中分开染色体和染色体区der衍生染色体/描述嵌合体分开不同细胞系dis双着丝粒染色体t易位MI第一次减数分裂中期tan串联易位MII第二次减数分裂中期ter末端tri三着丝粒tr三联体var可变区第二第二节分子分子细胞胞遗传学学分子分子细胞胞遗传学（学（molecularcytogenetics）是利用分子生物学的方法与手段在微是利用分子生物学的方法与手段在微细胞胞遗传学（学（microcytogenetics）基基础上探上探讨人人类基因的基因的座位与活座位与活动规律、染色体的律、染色体的亚微微结构与微小畸构与微小畸变、遗传效效应与疾病与疾病发生等生等问题的学科。的学科。它代表它代表细胞胞遗传学的最新学的最新发展方向，展方向，这方面研方面研究成果将有可能在基因与染色体之究成果将有可能在基因与染色体之间架起一座架起一座桥梁。梁。一、荧光原位杂交一、荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH）1986年年Pankel在原位在原位杂交基交基础上，将放射性上，将放射性同位素同位素标记改用非放射性同位素即改用非放射性同位素即荧光素光素标记探探针而建立了技而建立了技术。利用。利用该技技术，可以精确地把一，可以精确地把一DNA片段定位到某条染色体的特定区片段定位到某条染色体的特定区带上。上。利用利用FISH技技术诊断断Down综合征合征图示示：利利用用21号号染染色色体体特特异异性性探探针对一一位位高高龄妊妊娠娠妇女女进行行产前前诊断断，未未培培养养的的羊羊水水细胞胞进行行荧光光原原位位杂交交,显示示所所检测的的细胞胞均均 有有3个个杂交交信信号号,经选择性性人人工工流流产后后确确诊为Down综合征患儿。合征患儿。二、引物原位标记二、引物原位标记（primerinsitulabeling，PRISH）是将特异性寡核苷酸引物与已是将特异性寡核苷酸引物与已变性的性的DNA模板退模板退火，然后在火，然后在dNTP（其中一种脱氧核苷酸已（其中一种脱氧核苷酸已标记）及）及TaqDNA聚合聚合酶存在的条件下使引物延伸并被存在的条件下使引物延伸并被标记，由于由于这一反一反应体系中引物延伸将体系中引物延伸将严格遵循碱基配格遵循碱基配对法法则，从而保，从而保证了了标记的特异性。的特异性。有可能引物原位有可能引物原位标记技技术在在检测染色体非整倍体的染色体非整倍体的产前前诊断中成断中成为FISH的替代方法。的替代方法。利用引物原位标记技术诊断18三体综合征a:18号染色体引物特异性地标记未培养的正常羊水细胞间期核可见2个荧光信号；b:18三体综合征间期核可见3个荧光信号。ab三、DNA纤维荧光原位杂交（DNAfiber-FISH）该技技术是是新新建建立立的的可可目目视的的高高分分辨辨基基因因组制制图技技术。DNAfiber-FISH的的杂交交及及检测步步骤基基本本与与中中期期染染色色体体或或早早中中期期染染色色体体的的FISH相相同同，但但与与FISH技技术相相比比，其其分分辨辨率率更更高高。因因此此，DNA fiber-FISH技技术主主要要应用用在在人人类基基因因组物物理理制制图、染染色色质结构构分分析析，以以及及染染色色体体病病、肿瘤瘤和和某某些些遗传性性疾疾病的分析研究上。病的分析研究上。四、比较基因组杂交四、比较基因组杂交（comparativegenomichybridization,CGH）该技技术是在基因是在基因组水平上水平上对染色体染色体变异部位的异部位的检测与定位相与定位相结合，合，进行准确的定量定位分析，并且不行准确的定量定位分析，并且不需要需要细胞培养，特胞培养，特别适用于适用于恶性性肿瘤瘤获得性染色体得性染色体结构异常的研究。构异常的研究。比比较基因基因组杂交交应用范畴用范畴可可在在基基因因组水水平平上上对染染色色体体变异异部部位位进行行准准确确的的定量定位分析；定量定位分析；不不需需要要细胞胞培培养养可可对肿瘤瘤基基因因组DNA的的拷拷贝数数进行定性分析与定量分析；行定性分析与定量分析；对细胞胞遗传学学难以以判判断断的的肿瘤瘤染染色色体体的的某某些些成成分分（如双微体、（如双微体、标记染色体）的来源染色体）的来源进行行鉴定；定；快快速速检出出染染色色体体三三体体性性、单体体性性和和部部分分染染色色体体大大片片段段重重复复的的拷拷贝数数变化化，有有利利于于对先先天天畸畸形形、自自然流然流产等疾病等疾病进行快速行快速诊断。断。五、染色体涂染五、染色体涂染（chromosomepainting）是是将将FISH技技术和和染染色色体体原原位位抑抑制制杂交交技技术结合合，以以染染色色体体特特异异性性DNA库为探探针，以以不不同同荧光光染染料料涂涂染染整整条条染染色色体体或或染染色色体体特特异异区区段段的的一一种种技技术。染色体涂染技术检测结果：9号染色体短臂完全重复第三第三节人体染色体畸人体染色体畸变染色体畸染色体畸变(chromosomeaberration)：是指是指体体细胞或生殖胞或生殖细胞内胞内染色体数目或染色体数目或结构构发生改生改变。染色体畸染色体畸变发生的原因生的原因自自发畸畸变（spontaneousaberration）诱发畸畸变（inducedaberration）化学因素：化学因素：药物、物、农药、工、工业毒物、食品添毒物、食品添加加剂物理因素：射物理因素：射线生物因素：生物生物因素：生物类毒素毒素、病毒等、病毒等母母亲年年龄母亲年龄：母亲年龄：20岁岁29岁岁出生出生Down综合征概率综合征概率0.1%母亲年龄：母亲年龄：30岁岁34岁岁出生出生Down综合征概率综合征概率0.2%母亲年龄：母亲年龄：35岁岁39岁岁出生出生Down综合征概率综合征概率1%母亲年龄：母亲年龄：40岁岁45岁岁出生出生Down综合征概率综合征概率3%母亲年龄母亲年龄45岁岁出生出生Down综合征概率综合征概率10%Down综合征与母亲年龄危害概率是正常育龄女性的100倍！一、表型正常个体的染色体变异多态性一、表型正常个体的染色体变异多态性染色体的多染色体的多态（chromosomepolymorphism）：）：在正常健康人群中存在着各种染色体的恒定微小在正常健康人群中存在着各种染色体的恒定微小变异，主要表异，主要表现在一在一对同源染色体之同源染色体之间出出现形形态结构、构、带纹宽窄度、着色窄度、着色强度等的明度等的明显差异，同差异，同时这些微小恒定的些微小恒定的变异又按孟德异又按孟德尔方式方式遗传，通常没有，通常没有明明显表型效表型效应和病理学意和病理学意义，这种种变异称异称染色体的染色体的多多态性性。染色体多染色体多态主要主要发生的部位生的部位染色体染色体长度度随体和副随体和副缢痕；痕；D组和和G组近端着近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体粒染色体的短臂、随体及随体柄部副柄部副缢痕区（痕区（NOR）形）形态的的变异（常异（常见）；）；1、9和和16号染色体号染色体长臂近着臂近着丝粒区副粒区副缢痕痕处形成的形成的狭窄、浅染的区域的狭窄、浅染的区域的变异；异；Y染色体长度变异是最典型、最常见的多态形态，具有随体的Y染色体；具有中央着丝粒的Y染色体；Y长度的变异，主要发生的部位是Yq远侧2/3处:大Y:Y长度大于F组或18号长度(或称长Y或巨Y）小Y:Y长度小于G组染色体长度体 二、染色体畸变类型及其产生机制染色体畸染色体畸变类型型 染色体数目异常染色体结构畸变（一）染色体数目异常（一）染色体数目异常类型及其型及其产生机制生机制染色体数目畸染色体数目畸变 整倍体改变（euploid）非整倍体改变（aneupliod）.整倍体的改整倍体的改变类型及机制型及机制整倍体的改整倍体的改变类型型三倍体（三倍体（triploid）：）：患患者者的的体体细胞胞具具有有3个个染染色色体体组，每每对染染色色体体都增加了一条，染色体都增加了一条，染色体总数数为69（3n）四倍体（四倍体（tetraploid）：）：患患者者的的体体细胞胞具具有有4个个染染色色体体组，每每对染染色色体体都增加了一条，染色体都增加了一条，染色体总数数为92（4n）三倍体患儿核型整倍体产生的机制双雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX双雌受精(diandry)69XXX69XXY23X23X第二极体(23,X)23Y23X核内复制核内复制 DNA复制完复制完毕但染色体不分离，但染色体不分离，结果果细胞核中胞核中含有四倍的染色体，人含有四倍的染色体，人类则为92根染色根染色单体。体。核内复制.非整倍体的改非整倍体的改变类型及机制型及机制非整倍体的改变类型亚二倍体（hypodiploid）:体细胞中染色体数目少了一条或数条染色体。单体型（monosomy）:某对染色体少了一条（2n-1），即细胞内染色体数目为45。单体型-45,X超二倍体（超二倍体（hyperdiploid）：）：体体细胞中染色体数目多了一条或数条。胞中染色体数目多了一条或数条。三体型（三体型（trisomy）：）：某某对染色体多了一条（染色体多了一条（2n+1），即），即细胞胞内染色体数目内染色体数目为47。三体型：47,XY,+21非整倍体改非整倍体改变的机制的机制染色体不分离（染色体不分离（non-disjunction）减数分裂减数分裂时发生染色体不分离生染色体不分离 受精卵早期卵裂的有受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离分裂不分离 染色体染色体丢失（失（chromosomelose）减数分裂I同源染色体不分离减数分裂姐妹染色单体不分离46嵌合体（mosaic）：一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。46 后期迟滞所致染色体遗失与嵌合体形成图解 4545464647454646有丝分裂不分离与嵌合体形成图解4646不分离4646遗失.染色体结构畸变产生的基础染色体结构畸变的基础首先是断裂（breakage）及断裂后的重接（reunion）。发生结构重排（rearrangement）的染色体称为衍生染色体（der）。（二）染色体结构畸变类型及其产生机制染色体型畸变(chromosome-type aberration)：断裂发生在染色体复制之前（G1或S期）。染色单体型畸变(chromatid-type aberration)：断裂发生在染色体复制之后（晚S期或G2期）。畸变时间.人类染色体畸变核型的描述染色体结构畸变的表示方法有两种简式：在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示简式：46，XX，del （1）（q21）畸变符号染色体总数性染色体组成变化染色体号断裂点祥式：在核型中对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。详式：46，XX，del（1）（pterq21：）畸变符号染色体总数性染色体组成畸变染色体号改变了的染色体带纹组成q21.发育不同阶段染色体畸变在配子形成期或受精24小时内的畸变将导致畸变纯合体。在发育2-4天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。在3胚层分化（3周左右）阶段，某一层染色体畸变将导致由该胚层发育而来的组织器官系统异常。在各组织器官染色体异常嵌合体中，仅依外周血检查不一定能够发现嵌合核型。.染色体染色体结构畸构畸变的的类型型缺失（缺失（interstitialdeletion，del）重复（重复（duplication，dup）倒位（倒位（inversion，inv）易位（易位（translocation，t）插入插入（insertion，ins）等臂染色体（等臂染色体（isochromosome，i）双着双着丝粒染色体（粒染色体（dicentricchromosome，dic）环状染色体状染色体（ringchromosome，r）（）缺失（del）12345675123467中间缺失1234567末端缺失12345671234567（）重复（dup）12345671234567123456751234671234567臂内倒位（paracentric inversion）（）倒位（inv）123456756565656565665臂间倒位（pericentric inversion）123456712345673412435673434343412345678123456781 2 3 4 5 6 7 81 7 6 5 4 3 2 81 2 3 4 5 6 7 81 7 6 5 4 3 2 81 7 6 5 4 3 2 18 7 6 5 4 3 2 8倒位环正常染色体重复，缺重复，缺倒位染色体四种配子倒位环RAB1234567(4)易位（t）相互易位（reciprocal translocation,rcp）RAB12345677B 两条非同源染色体同时断裂后，互相交换断片重接，产生两条衍生的染色体。相互易位（四射体照片）相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体易位四射体ABCD 四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB,CD)；一种为易位携带者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色体。2/5染色体互易位携染色体互易位携带者与正常人婚配其后代可能者与正常人婚配其后代可能出出现的染色体核型的染色体核型类型型 分离后配子类型 与正常人配子受精后产生合子的染色体核型类型 对位 AB CD 46，XX（XY）AD CB 46，XX（XY），2,5,der(2),der(5)，t(2；5)(q21；q31)邻位1 AB CB 46，XX（XY），5，der(5)，t(2；5)(q21；q31)AD CD 46，XX（XY），2，der(2)，t(2；5)(q21；q31)邻位2 AB AD 46，XX（XY），5，der(2)，t(2；5)(q21；q31)CB CD 46，XX（XY），2，der(5)，t2；5)(q21；q31)AB AB 46，XX（XY），2，5 CD CD 46，XX（XY），2，5 CB CB 46，XX（XY），2，5 2der(5)，t(2；5)(q21；q31)AD AD 46，XX（XY），2，5 2der(2)，t(2；5)(q21；q31)3：1 AB CB CD 47，XX（XY），der(5)，t(2；5)(q21；q31)AD 45，XX（XY），2,5，der(2)，t(2；5)(q21；q31)CB CD AD 47，XX（XY），2,der(2)，der(5)，t(2；5)(q21；q31)AB 45，XX（XY），5 CD AD AB 47XX（XY），der(2)，t(2；5)(q21；q31)CB 45，XX（XY），2,5，der(5)，t(2；5)(q21；q31)AD AB CB 47，XX（XY），5，der(2)，t(2；5)(q21；q31)CD 45，XX（XY），2 RAB123R罗伯逊易位（Robertsonian translocation，rob）两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或近着丝粒处断裂后，二者的长臂在着丝粒重接形成一条衍生染色体。RAB123RRRABABABABABBA（5）插入（ins）RAB1234567RAB1234567B567p pq q（6）等臂染色体（i）p pq q着丝点横裂ppqq（7）双着丝粒染色体(dic)（8）环状染色体（r）环状染色体第四第四节染色体病及其分染色体病及其分类染色体病（染色体病（chromosomedisease）:染染色色体体数数目目或或结构构畸畸变引引起起的的疾疾病病染染色色体体病病，也称染色体也称染色体综合征。合征。已已发现的的染染色色体体病病达达100多多种种，染染色色体体异异常常核型达一万多种。核型达一万多种。是是由由于于1-22号号常常染染色色体体数数目目或或结构构异异常常引引起起的的疾疾病病。男男女女均均发病病。共共同同的的发病病机机制制是是基基因因组失衡。失衡。常染色体病的共同特征：常染色体病的共同特征：智力低下智力低下发育育迟缓多多发畸形畸形一、常染色体病一、常染色体病 （一）Down综合征（先天愚型）临床表现：共同具有特殊呆滞面容核型：游离型：47，XX（XY），+21。易位型：46，XX（XY），14，+t（14；21）（p11;q11)。易位携带者（translocation carrier）核型：45，XX（XY），14，一21，+t（14；21）（p11；qll）嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21 47，XY，+2146，XY，14，+t（14q21q）主要临床特征严重智力低下，生长迟缓枕骨扁平，发际低眼距宽，外眼角上斜，内眦赘皮鼻根低平，舌大，腭弓高尖通贯手，小指内弯，有一指褶纹男性不育、女性偶有生育能力。AD1RNR4APPSOD1ALSPRGSIFNABRERGETS-2MX-12CBSBCE1PFKLCRYA1CD18COL6A1A2S100BA2S100B十二指肠狭窄面部心脏智力迟钝 13 12P 11.2 11.1q 11.1 11.2 21.121.2 21.3 22.1 22.2 22.3Down综合征表型在21号染色体的区域定位 实验室检查：过氧化物岐化酶（SOD1）活性可增高50，该酶基因定位21q22，即具有基因剂量效应。21-三体的分类：游离型：大部分的21-三体为游离型，发病原因95%为母亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂。极少一部分为遗传的，既母亲为21-三体。嵌合型：在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离，形成嵌合体。嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关。易位型：易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。D/G易位型21-三体有45%是由平衡易位携带者遗传而得；55%为新发生的。G/G易位型21-三体96%是新发生的。三价体的分离方式有三种交替式：同源着丝粒各走向一极，结果产生一种正常的和一种平衡易位的配子；邻式1和邻式2同源着丝粒均走向一级，亦即易位染色体与某一条正常染色体同走向一极，结果均形成二体（重复）或缺体的配子易位型减数分裂方式由于由两条短臂构成的小染色体丢失，故在联会时只有三条染色体参与，形成三价体。D/G平衡易位携带者遗传图解 21-三体的产前检查胎儿染色体检查孕妇血清标记物检查由于大多数21三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。血清标记物为:AFP(甲胎蛋白)UE3(雌三醇)HCG(绒毛膜促性腺激素)检出率为48%83%。假阳性率为5%。荧光原位杂交（FRIS）引物原位扩增(PRINS)（二）Edward综合征（18三体综合征）发病率为1/25 000，女性多余男性；病率与母亲年龄有关；45%患儿在一个月内死亡；90%患儿在六个月内死。临床表现：严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下。核型：47,XX(XY),+18 80%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位。摇椅足特殊握拳式（三）Patau综合征（13-三体综合征）发病率为1/25000；女性多余男性；发病率与母亲年龄有关；45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死。临床表现：发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。核型：47,XX(XY),+13 80%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。(四)“猫”叫综合征（5p-综合征）发病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位，大部分患者能活到儿童期，少数可到成年。临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。二、性染色体病 由性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性染色体病。性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。性染色体病的共同特征：性征发育不全或畸形、智力较低。（一）先天性睾丸（一）先天性睾丸发育不全育不全综合征合征（Klinefelter综合征）合征）发生率生率约占男性的占男性的1/8001/700在精神病患者中和收容所中达在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中，不育男性中1/10。临床症状 阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征，胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。嵌合型中正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力。核型：47，XXY 本病纯合体的产生原因1/2是因为父亲形成精子时第一次减数分裂染色体不分离所致。（二）XYY综合征 1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47,XYY，发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。临床表现：表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。47，XYY（三）先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）核型:为45,X。发病率占女婴中为1/5 000在自发流产中占18%20%。45，X纯合型发生原因主要是父亲在减数分裂时XY不分离，形成O型精子受精所致。临床表现：性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。55%的病例为纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常（如46,X,i(Xq)嵌合型表现轻者可生育。蹼颈后发际低淋巴样橡皮肿Turner综合征的核型与症状关系合征的核型与症状关系图研究表明：研究表明：身材矮小和其他体身材矮小和其他体征是由于征是由于Xp单体决体决定。定。卵巢卵巢发育不全和不育不全和不育育则与与Xq单体有关。体有关。染色质检查：X染色质和Y染色质均阴性45，X（四）多（四）多X综合征合征1959年年Jacob首先首先发现一例一例47,XXX女性，称女性，称为“超雌超雌”。发病率占女病率占女婴中中为1/1000。X染色染色质有两个。有两个。2个X染色质临床表床表现：大大多多数数正正常常，可可生生育育，少少数数卵卵巢巢功功能能低低下下、原原发或或继发闭经、乳乳房房发育育不不良良，1/3患患者者患患有有先先天天性性心心脏病病，部部分分有有精精神神障障碍碍。2/3患者智力稍低。患者智力稍低。X染染色色体体越越多多智智力力越越低低，畸畸形也越重。形也越重。多多数数为纯合合体体，少少数数为嵌嵌合合体体，均均为母母方方减减数数分分裂裂染染色色体体不不分离。分离。（五）脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）把Xq27处有脆性位点的X染色体称为脆性X染色体（fragile X，fra X）尤其所致的疾病称为脆性X染色体综合征。1969年，Lubs在X连锁的智力低下家庭中发现。男性发病率1/10001/1500，智力低下10%20%，大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍。核型：46，fra X（q27）YExpansion of the CGG triplet in the FMR-1 gene seen in the fragile X syndrome.Normal persons have from 6 to 54 copies of the CGG repeat,whereas members of susceptible families display an increase(premutation)in the number of repeats:normally transmitting males(NTMs)and their daughters are phenotypically normal but display from 50 to 200 copies of the CGG triplet;the number of repeats expands to some 200 to 1300 in those showing full symptoms of the disease.Xq27.3处存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）该基因在5端非翻译区有一不稳定的（CGG）n三核苷酸重复序列。正常人30左右拷贝，智力正常男性传递者和女性携带者50200拷贝，与其相邻CpG岛未发生甲基化无症状或症状较轻（前突变premutation）。原因：患者拷贝序列高达230拷贝，而且相邻CpG岛发生甲基化（全突变fullmutation），全突变可能抑制FMR-1的正常转录、表达，从而出现临床症状。由前突变向全突变转化只发生在母亲CGG序列向后代传递过程中。这种DNA分子中碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变称为动态突变。Lejeune 认为叶酸缺乏是Fra X综合征时智力低下的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可乐定（clonidine）、心得安者，据称可减轻多动症。治疗：三、两性畸形 （hermaphroditisim)：是指患者的性腺或内外生殖器官、副性征具有两性特征者。根据患者体内性腺组成的不同，两性畸形可分为真两性畸形和假两性畸形两类。（一）真两性畸形（一）真两性畸形:*患者体内兼有男女两种性腺者，称真两性畸形。患者体内兼有男女两种性腺者，称真两性畸形。*约40%患者性腺一患者性腺一侧为卵巢，另一卵巢，另一侧为睾丸；睾丸；约40%患患者者一一侧为卵卵巢巢或或睾睾丸丸，另另一一侧为卵卵巢巢组织和睾丸和睾丸组织混合而成的卵巢睾；混合而成的卵巢睾；*20%的患者两的患者两侧均均为卵巢睾。卵巢睾。*患患者者的的内内外外生生殖殖器器及及副副性性征征不不同同程程度度地地介介于于两两性性之之间，外外观为男男性性或或女女性性。核核型型有有多多种种类型型，不同核型的患者其不同核型的患者其临床表床表现有一定差异。有一定差异。146，XX型型发生率：生率：约占真两性畸形的占真两性畸形的50%以上。以上。患者的一患者的一侧有卵巢，有卵巢，输卵管和子卵管和子宫发育良好；育良好；另一另一侧有睾丸或卵巢，有睾丸或卵巢，输精管精管发育不；育不；外生殖器外生殖器为阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴囊中空，阴毛呈女性分布。囊中空，阴毛呈女性分布。外外观多呈女性，有的呈男性，但青春期出多呈女性，有的呈男性，但青春期出现女性副性征如乳房女性副性征如乳房发育。育。患者的性腺可有以下三种情况之一：一侧为睾丸，另一侧为卵巢；一侧为睾丸，另一侧为卵睾；两侧均为卵巢睾。一般输精管、输卵管均可发育。246，XY/46，XX嵌合型3.46，XY型型患者的性腺通常一患者的性腺通常一侧为睾丸，另一睾丸，另一侧为卵巢睾。卵巢睾。446，XX/47，XXY嵌合型两型细胞中多以46，XX占优势，故常见患者体内一侧为发育较好的卵巢，可有