1例颅内皮氏罗尔斯顿菌合并血流瓦氏葡萄球菌感染患儿的抗感染治疗.pdf

论著doi:10.134(-108X.2023.08.01138儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023Vol.29,No.81例颅内皮氏罗尔斯顿菌合并血流瓦氏葡萄球菌感染患儿的抗感染治疗张宏，赵菲菲，叶飞妤，李莎，李明（1.贵州省人民医院，贵阳550002；2.贵阳市第一人民医院，贵阳550000;3.贵州医科大学附属医院，贵阳550001)【摘要 目的：探讨1例颅内泛耐药皮氏罗尔斯顿菌合并血流瓦氏葡萄球菌感染患儿的抗感染治疗。方法：从抗感染治疗方案的制定、调整、血药浓度监测、不良反应监护等多个方面对患者实施全流程药学监护。结果：临床医师完全采纳临床药师的抗感染方案并取得了良好疗效，脑脊液和血液均未再培养出该病原菌。结论：该抗感染方案安全、有效，临床药师提供的药学服务在临床治疗中发挥着重要作用。【关键词 皮氏罗尔斯顿菌；瓦氏葡萄球菌；颅内感染；血流感染；泛耐药中图分类号 R969.3文献标识码 A文章编号 16 7 2-10 8 X(2023)08-0038-04Anti-Infective Treatment of a Child with Intracranial Infection of Ralstonia Picketti and BloodstreamInfection of Staphylococcus WarneriZhang Hong,Zhao Feifei?,Ye Feiyu,Li Sha,Li Ming(1.Guizhou Prouincial Peoples Hospital,Guyang550002,China;2.The First Peoples Hospital of Guiyang,Guiyang 550000,China;3.The Affliated Hospital of Guizhou Medical University,Guiyang550001,China)Abstract J Objective:To probe into the anti-infective treatment of a child with intracranial infection of Ralstonia picketti andbloodstream infection of Staphylococcus warneri.Methods:The whole process of pharmaceutical care was carried out from formulationand adjustment of anti-infective regimen,monitoring of blood concentration and monitoring of adverse drug reactions.Results:Theclinicians fully adopted the anti-infective regimen by the clinical pharmacists and achieved good results,with no further cultures ofpathogen in the cerebrospinal fluid and blood.Conclusion:The anti-infective regimen is safe and effective,and the pharmaceutical careprovided by clinical pharmacists plays an important role in clinical care.Keywords Ralstonia pickettii;Staphylococcus warneri;intracranial infection;bloodstream infection;extensive drug resistant病原菌侵袭中枢神经系统可造成神经功能严重损害,甚至导致患者死亡 。神经外科患者病情重、侵人性操作多、手术创伤大、昏迷及卧床时间长，医院感染率和耐药率均较高2 。医院感染不仅影响临床预后及转归，还增加患者和社会的经济负担。接受开颅手术的患者由于侵人性操作破坏机体正常的防御和屏障机制，手术部位感染和血源性感染分别达到了13.2%和2.8%3，尤其颅内感染病情危急、恶化快、致残率和病死率高，是神经外科手术预后不良甚至死亡的严重并发症之一。另外，血流感染也较危急，可引起休克、播散性血管内凝血、多脏器功能衰竭甚至死亡。我院发生1例颅内渗血患儿开颅术后皮氏罗尔斯顿菌颅内感染合并瓦氏葡萄球菌血流感染。患儿病情危重，神经外科医师对该病原体了解甚少，抗感染治疗经验有限，急需临床药师协助制定与调整抗感染治疗方案。1病例资料及前期治疗患儿，女，7 岁，3个月前无明显诱因出现行走不稳。20多天前出现头痛不适，伴恶心、呕吐，行走不稳同前，当地医院头颅核磁共振（MRI）示第四脑室占位并梗阻性脑积水，于2 0 19年11月13日就诊于贵州医科大学附属医院神经外科。人院查血常规、降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、体温无异常，人院诊断为（1）小脑占位：室管膜瘤？髓母细胞瘤？（2）梗阻性脑积水。患儿人院神经外科后于11月2 2 日全麻下行“小脑肿瘤切除术+脑室外引流术”，术后当天呈深昏迷，持续发烧，脑脊液白细胞、蛋白增高，葡萄糖减低，于重症监护室（ICU)给予抗感染、预防癫痫、维持水电解质平衡及营养支持治疗。12 月1日，患儿脑脊液细菌培养出G杆菌，予头孢哌酮钠/舒巴坦钠抗感染。12 月7 日，患儿脑脊液培养：非发酵菌属（鉴定为洋葱伯克霍尔德菌），白细胞2 0.9510/L，予美罗培南0.8 g，q 8 h，i v g t t+万古霉素0.33g，q 6 h,i v g t t 抗感染治疗。12 月16 日患儿病情稳定，脑脊液细菌培养无菌生长，抗感染取得良好效果，从ICU转回神经外科继续治疗。后因脑室系统仍有梗阻，于12月2 0 日行左侧侧脑室钻孔引流术后病情好转。作者简介：张宏（198 8.0 9-），男，硕士，主管药师，主要从事抗感染临床药学工作，E-mail：8 7 15517 2 8 q q.c o m。通信作者：李明（197 5.11-），男，硕士，主任药师，主要从事抗感染临床药学工作，E-mail：x l m3 y e a h.n e t。儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.8392皮氏罗尔斯顿菌颅内感染合并瓦氏葡萄球菌血流感染2020年1月6 日患儿病情加重，开始发热，体温38.8，血培养G球菌，并肺部感染，考虑长期卧床及气管切开引起。予美罗培南0.8 g，q 8 h,i v g t t+万古霉素0.4g，q 12 h,i v g t t 抗感染治疗。患儿已卧床1月有余，长期使用抗菌药物，在ICU时已使用美罗培南，长期卧床患者院内发生肺部感染，多为肠杆菌科的阴性菌引起，且耐药可能性大,故选择美罗培南。而血培养初见G*球菌，警惕菌血症，需尽快控制血流感染，结合患儿前期用药史，选择万古霉素快速杀灭细菌。院内长期卧床患者易发生肺部感染，因此患者需定期复查肺部CT。1月9日接微生物危急值报告，脑脊液培养示皮氏罗尔斯顿菌，血培养示瓦氏葡萄球菌，体温39.2，脑脊液常规及生化示白细胞、红细胞、蛋白水平偏高，立即予以保护性隔离，严格实施接触隔离措施，加强医院环境卫生管理4-5。急查PCT0.04ng/mL,白细胞5.2 910/L,中性粒细胞百分比46.1%，淋巴细胞百分比36.3%。药敏结果回示，瓦氏葡萄球菌对-内酰胺类、氨基糖苷类耐药，其余敏感，但皮氏罗尔斯顿菌仅对复方磺胺甲唑敏感，其余均耐药。脑脊液皮氏罗尔斯顿菌药敏结果见表1。分别于1月10 日、1月11日复查2 次脑脊液培养及鉴定+药敏，均与1月9日结果一致,排除标本污染可能。表1脑脊液皮氏罗尔斯顿菌药敏结果序号抗生素MICK-B(mm)报告结果1头孢哌酮/舒巴坦6耐药2氨西林/舒巴坦16/83阿米卡星32耐药4氨芊西林1615氨曲南16耐药6头孢曲松32耐药7头孢他啶16耐药8头孢他啶/克拉维酸钾29头孢噻32耐药10头孢噻/克拉维酸钾411头孢西丁1612头孢唑林1613环丙沙星2耐药14头孢吡16耐药15头孢味辛1616厄他培南417呋喃妥因6418庆大霉素8耐药19亚胺培南8耐药20左氧氟沙星4耐药21美罗培南8耐药22哌拉西林/他唑巴坦64耐药23复方磺胺甲曬唑2/38敏感24替加环素NR25妥布霉素8耐药注：MIC为最低抑菌浓度，K-B为纸片扩散法3临床药师会诊3.1抗感染方案的选择皮氏罗尔斯顿菌是非发酵菌属，文献报道中皮氏罗尔斯顿菌不同菌株对不同抗生素的敏感性差异较大,其对黏菌素、替卡西林、氨西林、头孢替坦、氨曲南、呋喃妥因耐药率达10 0%，对环丙沙星、复方磺胺甲唑、四环素、左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡、头孢曲松、氨苄西林/舒巴坦高度敏感，耐药率15.0%3,对美罗培南、阿米卡星等耐药率均8 5%6 复方磺胺甲唑可抑制叶酸代谢过程中的四氢叶酸合成酶和四氢叶酸还原酶，二者有协同作用,抗菌谱广，耐药株少，二者均广泛分布于体液并易透过血脑屏障，药敏结果显示复方磺胺甲唑是该患儿脑脊液培养皮氏罗尔斯顿菌唯一敏感的抗菌药物，为该患儿首选。颅内感染患者脑脊液细胞学渗出期的治疗万古霉素使用比例接近10 0%7 。万古霉素无交叉耐药性，对葡萄球菌具有杀灭活性8 ，脑膜炎时能渗透进人脑脊液。相关指南推荐万古霉素联合抗假单胞菌的-内酰胺类抗生素作为医疗相关性脑室炎和脑膜炎的首选用药 。患儿血流瓦氏葡萄球菌感染，术后脑脊液浑浊，颅内少量积血，选用万古霉素对抗瓦氏葡萄球菌引起的血流感染的同时,也可预防渗人颅内的已感染的血液引发新的颅内感染头孢曲松对-内酰胺酶稳定，抗菌谱广、半衰期长、组织和体液穿透力强，除了在中枢神经系统感染中有杀菌的作用外,还对脑外伤有神经保护和治疗作用10 。虽体外药敏提示耐药，但其脑脊液浓度可维持高于MIC24h以上。且细菌性脑膜炎时脑脊液中浓度是无菌脑膜炎的4倍。另外文献报道了皮氏罗尔斯顿菌对头孢曲松敏感率8 5%5。按90-6 0 原则，体外敏感90%95%的抗菌药物有效，而体外耐药仍有6 0%的抗菌药物有效。-内酰胺类和万古霉素联用有协同作用1-12 ,对G杆菌颅内感染，推荐使用头孢曲松。患儿年龄小，仅口服复方磺胺甲唑恐无法控制颅内感染，氟喹诺酮类具有神经系统毒性且患儿监护人拒绝使用，而碳青霉烯类不仅药敏结果显示耐药，还会降低合用的丙戊酸钠的血药浓度，在无其他药物可用情况下，联合头孢曲松不失为一个选择。三药联用，抗菌谱覆盖了脑脊液皮氏罗尔斯顿菌和血液瓦氏葡萄球菌的感染。临床药师会诊后最终确定抗感染方案：万古霉素0.4g,q12h,ivgtt+头孢曲松2 g,qd,ivgtt联合复方磺胺甲唑0.4g,q12h,po抗感染治疗。3.2抗感染方案调整治疗1周后疗效欠佳，患儿体温39.0。万古霉素血药谷浓度 3.0 g/mL,低于有效治疗浓度 10 15 g/mL13。患儿肝肾功能正常，颅内感染儿童用量6 0 mg/kg，最大2g/dl13。患儿体质量2 2 kg，调整万古霉素剂量为0.5g，儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.8.40q8h,ivgtt。由于万古霉素的亲水性,其血脑屏障通透性差4。对于静脉注射抗生素疗效较差者,脑室和鞘内注射抗生素在治疗中枢神经系统感染中具有肯定的价值9。脑室内或鞘内注射万古霉素不会导致严重或不可逆的毒性反应，而青霉素和头孢菌素具有神经毒性，可诱发癫痫，不宜使用15。万古霉素鞘内注射儿童剂量5 10 mg/d13,因此每日从万古霉素输液中留取4mL，于Ommaya囊空针穿刺抽吸脑脊液时引流管脑室内注人16-7 。头孢曲松为时间依赖型抗菌药物，疗效取决于药物浓度超过MIC的时间长短，给药剂量一定时，缩短给药间隔时间，治疗达标概率增大18 。尽管头孢曲松半衰期较长，但为了提高脑脊液药物浓度高于MIC的时间百分比，给药方案更改为1g，q 12 h,i v g t t 更为适宜。复方磺胺甲嗯唑用法用量不变。3.3药学监护万古霉素治疗窗窄，初始治疗方案疗效不佳，临床药师及时监测了患儿血药浓度，调整治疗方案。治疗过程中，密切监测患儿体温、脑脊液常规、脑脊液生化、血常规指标，以及脑脊液和血液培养的结果，确定抗感染疗效。该联合治疗方案中，复方磺胺甲唑可能引起肝毒性，头孢曲松会增加万古霉素的肾毒性，用药时需加强肝、肾功能监测。调整了万古霉素用量后，更要密切监护万古霉素血药浓度，以防可能出现的万古霉素药物蓄积。万古霉素脑室给药时严格执行环境卫生，严防导管相关感染。3.4临床归转1月2 6 日，患儿体温 38.0，白细胞5.7 7 10/L，中性粒细胞百分比54.1%，淋巴细胞百分比33.6%，脑脊液常规、生化及血常规、炎性指标均明显好转,且血培养无菌，瓦氏葡萄球菌感染已控制。1月31日至2 月9日间，复查3次脑脊液均未培养出皮氏罗尔斯顿菌，体温降至38 以下，抗感染有效。经神经外科继续治疗后，患儿体温在37 附近波动，脉搏、呼吸、血压正常，拔出引流管，于4月3日出院。皮氏罗尔斯顿菌抗感染治疗过程概况见表2。表2 皮氏罗尔斯顿菌抗感染治疗过程概况时间体温/脑脊液培养血培养其他指征抗感染方案1月6 日38.8G球菌肺部感染美罗培南+万古霉素1月9 日39.2皮氏罗尔斯顿菌瓦氏葡萄球菌PCT 0.04 ng/mL复方磺胺甲嗯唑+万古霉素+头孢曲松1月10 日39.2皮氏罗尔斯顿菌瓦氏葡萄球菌1月11日39.0皮氏罗尔斯顿菌瓦氏葡萄球菌1月17 日38.8皮氏罗尔斯顿菌瓦氏葡萄球菌万古霉素血药浓度3.0 g/mLl调整万古霉素和头孢曲松剂量+万古霉素鞘内注射1月2 6 日38.2无菌血常规无明显异常1月31日37.8无菌4讨论4.1皮氏罗尔斯顿菌耐药性分析由于临床上皮氏罗尔斯顿菌引起的感染罕见，临床症状无特异性,确诊依赖于微生物学的准确鉴定。治疗开始未对病原菌作出准确诊断，以致反复长期使用抗菌药物疗效不佳。待微生物检测显示病原菌为皮氏罗尔斯顿菌时，该菌株已对除复方磺胺甲唑外的抗菌药物耐药。皮氏罗尔斯顿菌对抗菌药物的耐药性，文献报道较少。其机制可能为染色体上存在OXA-22、O XA-6 0 介导了部分菌株对-内酰胺类的耐药性；基因组12 J、12 D中存在氨基糖苷类乙酰转移酶,介导了氨基糖苷类药物的耐药性；VIM-2可接合性耐药质粒，介导了对碳青霉烯类的耐药。群体感应系统、生物膜形成、产生细菌素和侵袭素基因、外排泵基因及编码多重耐药性的基因也参与其中6 。皮氏罗尔斯顿菌在DNA-DNA和DNA-rRNA基础上，与假单胞菌同源17 ,能通过类似铜绿假单胞菌增加细胞外产物导致细胞黏附聚合物质和生物膜形成，也是其耐药的一个原因。另外氨基糖苷类抗菌药物耐药与对亚砷酸盐的耐受性高度相关34.2皮氏罗尔斯顿菌感染的可能来源皮氏罗尔斯顿菌是好氧、氧化酶阳性、棒状、有鞭毛、粗杆型的非发酵菌，最初在水和土壤中发现，现已从血液、尿液和脑脊液中分离出，是医院少见的条件致病菌19。其不仅在自然界中分布广泛，还大量存在于医院环境中。该菌虽然毒力不高，但可引起患者严重感染甚至死亡2 0 。目前已有皮氏罗尔斯顿菌引起菌血症、心内膜炎、骨髓炎等报道2 1，也有植人式静脉输液港感染2 2】,加湿器引起室内空气污染事件2 3 的报道。皮氏罗尔斯顿菌感染多由血液制品、蒸馏水、呼吸道治疗液以及静脉导管等的污染所致2 1。其作为输液和医疗器械上的定植菌，常通过被污染的液体、供水系统等传播，容易感染具有基础疾病、使用广谱抗菌药物及接受机械通气治疗的患者2 42 5。皮氏罗尔斯顿菌感染多为机械通气和植人导管引起，多见于ICU。该例患儿胸部CT检查无明显异常，痰培养也未检出该菌，推测可能为“脑室钻孔引流术”中清洗手术器械的供水系统、皮肤消毒液或植人脑内的引流管引起。加之患儿年龄小，手术创伤大，免疫力低下，并于ICU及神经外科长期使用抗菌药物，筛选出耐药菌株繁殖而继发感染儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.841该例皮氏罗尔斯顿菌颅内感染合并瓦氏葡萄球菌血流感染患儿的抗感染治疗方案对临床用药具有一定的参考意义。皮氏罗尔斯顿菌作为一种少见的医院感染条件致病菌，分离率极低，但其所致感染较为严重，且近年来关于其感染甚至暴发流行的报道越来越多2 6 2015年中国台湾就曾发生受污染的盐水引起皮氏罗尔斯顿菌血症暴发的报道2 7 。相关研究也表明皮氏罗尔斯顿菌感染往往与医院的供水和隔离透析水处理系统相关，因此对水质进行微生物监测十分必要，同时警示临床医师注意泛耐药细菌对医疗器械的污染2 8 。该例皮氏罗尔斯顿菌耐药如此严重，考虑为起初致病菌鉴定不明确，治疗不及时导致。因此临床上应加强脑脊液感染病原菌鉴定的快速性和准确性，提高颅内感染评估准确性，监测治疗药物血药浓度，防止治疗不足导致病原菌耐药的情况出现。临床药师利用自身的专业优势，参与临床抗感染方案的制定、血药浓度监测、治疗方案调整、疗效和不良反应监护，既开拓视野，又促进与临床医师的交流合作，使患者得到更安全更有效的治疗。参考文献：1王正仕，文超远，李航中枢神经系统感染患儿脑脊液病原菌耐药性与免疫指标的研究J中华医院感染学杂志，2020,30(3):358-362.【2 胡逢静，蔡玲，杨亚红，等神经外科医院感染现状及其风险评估研究进展J中华医院感染学杂志，2 0 19，2 9（8)：12 6 7-12 7 1.【3中华医学会神经外科学分会，中国医师协会重症医学医师分会，中国病理生理学会危重病医学专业委员会神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（2 0 12）J中华医学杂志，2013,93(5):322-329.4 FERROP,VAZ-MOREIRA I,MANAIA C M.Associationbetween gentamicin resistance and stress tolerance in waterisolates of Ralstonia picketti and R.mannitolilytica J.FoliaMicrobiologica,2019,64(1):63-72.5闫涛，楼正青，王丽春，等皮氏罗尔斯顿菌医院感染的临床分析J.中华医院感染学杂志，2 0 14，2 4（17）：418 2-418 4.6圣朝军.皮氏罗尔斯顿菌鉴定药物敏感性及多位点序列分型分析D中国人民解放军医学院，2 0 15.【7】程登贵，陈欢，蒋其俊，等神经外科术后颅内感染病原菌及细胞学研究J中华医院感染学杂志，2 0 2 0，30(5）：7 0 9-7 12.【8】万古霉素临床应用中国专家共识（2 0 11版）J中国新药与临床杂志，2 0 11,30(8)：56 1-57 3.9杜伟，庞长河，陈义兵，等.2 0 17 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